专利名称：一种吲哚美辛包合物微球的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种微球的制备方法，具体地说，涉及一种吲哚美辛包合物微球的制备方法。
背景技术：
微球作为微粒的给药系统常用于控制 水溶性药物的释放。微球包裹缓释技术，是用特殊的材料将药物制成微球制剂，使难溶性的药物的缓慢释放，控制其在微球中的释放速率，延长吸收和分布及作用的时间，减少难溶性药物释放不完全的现象及血药浓度忽高忽低带了的副作用。环糊精能与难溶性药物形成包合物，从而改善药物溶解度和提药物高溶速度。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种吲哚美辛包合物微球的制备方法，本发明通过使用吲哚美辛为相关的模型药物，研究难溶性药在充分地形成包合物后在微球中的释放速率。具体技术方案为一种吲哚美辛包合物微球的制备方法，包括以下步骤I)包合物制备按I : I的摩尔比称取吲哚美辛和β -环糊精，将β -环糊精置于5°C的恒温器中配成饱和的溶液，再用无水酒精将吲哚美辛在33°C下，进行微热后使其充分溶解，再将其缓慢注入含有环糊精的饱和溶液中，操作过程中应使药物尽可能的全部包裹于微球中。注入过程温度应维持在45°C，并用玻璃棒不停进行搅拌，搅拌时间> 30min后，停止加热，之后继续进行搅拌，搅拌时间>5小时，最终得到成白色絮状物，经4°C冰箱冷藏24h后再进行抽滤，所得沉淀物经无水酒精、双蒸水洗涤后，至于60°C干燥2小时，最后进行真空干燥；2)微球的制备称取同等分的海藻酸钠、明胶及吲哚美辛，将三者分别加双蒸水将海藻酸钠和明胶充分进行溶解后将海藻酸钠、明胶混匀，再将少量的混合溶液倒入到研钵中与吲哚美辛进行充分研磨，研磨后混匀，将混合物倒入烧杯中，置于50°C的水浴锅中加热，同时滴加15%醋酸使其pH调至4. O后再停止加热，加IOOml蒸馏水稀释后置于冰箱中冷却至I (TC以下在滴加5%戊二醛再继续搅拌2小时，静置过夜后进行抽滤，双蒸水清洗至混合物中没有戊二醛，再用少量无水酒精进行再次洗涤，最后用双蒸水洗涤，真空进行干燥。本发明的有益效果本发明的技术方案中，海藻酸钠是一种很好的增稠剂，稳定天然高分子微剂和胶凝剂，明胶是胶原蛋白的水解产物，二者均是天然的高分子材料，在医学制剂使用中具有很好的相容性，无毒，稳定性好，成囊、成膜好等的多种性质。明胶主要为蛋白质，其化学结构带有NH4+和C00-，当我们把pH值调节到4. O左右时，明胶所带有的正电荷数量最多，而此时的海藻酸钠带有C00-，二者共同使用可发生复凝聚反应从而形成天然高分子的复合物。在相同的条件下制备微球，发现吲哚美辛-β -环糊精混合物微球含量和包封率最大，吲哚美辛-β -环糊精包合物微球次之，吲哚美辛微球最低。同时，吲哚美辛-β -环糊精混合物微球和吲哚美辛微球二者的释放速度及类型较为类似，均在在10小时仍未完全释放，而吲哚美辛-β-环糊精包合物微球释放最快。通过本发明可知，使用环糊精包合物可以改变吲哚美辛在微球中的释放速率。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明的方法作进一步详细地说明。试验材料药品与试剂吲哚美辛(山西太行药业股份有限公司，国药准字Η14022594) ； β -环糊精(江苏丰园生物技术有限公司)；海藻酸纳(河南兴达生物科技)；明胶(中国医药上海学试剂公司)。实验仪器TS-1800紫外分光光度计(西化仪(北京)科技有限公司)KDR-4P差动热分析仪(苏州江东精密仪器有限公司)；ΤΗΖ-2型-恒温振荡仪(金坛市梅香仪器有限公司)。方法I)包合物制备按I : I的摩尔比称取吲哚美辛和β -环糊精，将β -环糊精置于5°C的恒温器中配成饱和的溶液，再用无水酒精将吲哚美辛进行微热后使其充分溶解再将其缓慢注入含有环糊精的饱和溶液中，操作过程中应使药物尽可能的全部包裹于微球中。注入过程温度应维持在45°C左右，并用玻璃棒不停进行搅拌不低于30min后再停止加热，之后继续进行搅拌不低于5小时，最终得到成白色絮状物，经4°C冰箱冷藏24h后再进行抽滤，相关沉淀物经无水酒精、双蒸水洗涤后，至于60°C干燥2小时，最后进行真空干燥。 2)微球的制备称取同等分的海藻酸钠、明胶及吲哚美辛，将三者分别加适量双蒸水将海藻酸钠和明胶充分进行溶解后将海藻酸钠、明胶混匀，再将适量的混合溶液倒入到研钵中与吲哚美辛进行充分研磨，研磨后混匀，将混合物倒入烧杯中，置于50°C的水浴锅中加热，同时滴加15%醋酸使其pH调至4. O后再停止加热，加适量蒸馏水稀释后置于冰箱中冷却至10°C以下在滴加5%戊二醛再继续搅拌2小时，静置过夜后进行抽滤，双蒸水清洗至混合物中没有戊二醛，再用少量无水酒精进行再次洗涤，最后用双蒸水洗涤，真空进行干燥。使用相同的方法制备微球作为对照组。实施例I微球中吲哚美辛含量测定天平称取适量的微球，在研钵中进行研碎，并用适量的无水酒精进行充分浸泡，超声震荡I小时后在37°C恒温中继续振荡24小时，用50%的乙醇稀释适量上清液后，在320nm波长处测定吸收度A，代入标准曲线计算出浓度C，最终计算出吲哚美辛的含量及包封率，实验结果见表I。实施例2微球的释放测定
称取根据比例算出含量相同的吲哚美辛的吲哚美辛微球、吲哚美辛-β_环糊精混合物微球、吲哚美辛-β -环糊精包合物微球质量各是多少，将三者分别装入透析袋中，以PH值为7. 4的磷酸缓冲液(缓冲液中含5%酒精)250ml作为媒介，在37°C中恒温振荡，震速为lOOr/min，每隔30分钟取样5mL，取样后立即补充相同体积的介质，将所取物置于320nm波长处测定吸收度A，，计算累计释放量F (t) %。实验结果微球中吲哚美辛含量的测定结果表I微球中吲哚美辛含量的测定结果
权利要求
1.一种吲哚美辛包合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)包合物制备 按I : I的摩尔比称取吲哚美辛和β-环糊精，将β-环糊精置于5°c的恒温器中配成饱和的溶液，再用无水酒精将吲哚美辛在33°C下，进行微热后使其充分溶解，再将其缓慢注入含有β -环糊精的饱和溶液中，注入过程温度应维持在45 °C，并用玻璃棒不停进行搅拌，搅拌时间> 30min后，停止加热，之后继续进行搅拌，搅拌时间> 5小时，最终得到成白色絮状物，经4°C冰箱冷藏24h后再进行抽滤，所得沉淀物经无水酒精、双蒸水洗涤后，至于60°C干燥2小时，最后进行真空干燥； 2)微球的制备 称取同等分的海藻酸钠、明胶及吲哚美辛，将三者分别加双蒸水将海藻酸钠和明胶充分进行溶解后将海藻酸钠、明胶混匀，再将的混合溶液倒入到研钵中与吲哚美辛进行充分研磨，研磨后混匀，将混合物倒入烧杯中，置于50°C的水浴锅中加热，同时滴加15%醋酸使其pH调至4. O后再停止加热，加蒸馏水稀释后置于冰箱中冷却至10°C以下在滴加5%戊二醛再继续搅拌2小时，静置过夜后进行抽滤，双蒸水清洗至混合物中没有戊二醛，再用少量无水酒精进行再次洗涤，最后用双蒸水洗涤，真空进行干燥。
全文摘要
本发明公开了一种吲哚美辛包合物微球的制备方法，本发明以吲哚美辛为模型药物通过使用包合物来改善难溶性药物在微球中的释放。具体技术方案为用β-环糊精将吲哚美辛制成包合物以后，再使用海藻酸钠与明胶用复凝聚法将其制备成微球，观察微球的形态、测定其粒径以及包封率，同时，以磷酸缓冲液作为相关释放介质，研究微球在体外的释放，并与吲哚美辛微球、吲哚美辛和β-环糊精混合物微球作对照比较几者之间的差别。结果吲哚美辛-β-环糊精包合物微球的药物释放速率为0.29min-1，而其他两种类型的微球分别为0.15、0.17min-1。通过使用环糊精包合物可以改变吲哚美辛在微球中的释放速率。
文档编号A61K47/40GK102772372SQ20121028428
公开日2012年11月14日 申请日期2012年8月6日 优先权日2012年8月6日
发明者玉荣, 秦晓玲, 闫文明 申请人:内蒙古医科大学附属医院