使用毒蕈碱型受体M₁拮抗剂治疗心理学病况的制作方法

专利名称：使用毒蕈碱型受体M₁拮抗剂治疗心理学病况的制作方法
使用毒蕈碱型受体M1拮抗剂治疗心理学病况
本申请为国际申请PCT/US2007/071356于2008年12月15日进入中国国家阶段、 申请号为200780022417. 6、发明名称为“使用毒蕈碱型受体M1拮抗剂治疗心理学病况”的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年6月16日提交的美国临时申请60/805，066和2006年10月 12日提交的美国临时申请60/829，225的优先权，所述申请都被全文并入本文作为参考。
关于联邦资助的研究与开发对发明的权利的声明
不适用
领域领域
本发明涉及通过给予单独的或与抗抑郁药组合的选择性M1毒蕈碱型受体(M1R)拮抗剂治疗心理学病症，包括治疗抑郁症。
背景技术：
神经递质乙酰胆碱(ACh)与效应器细胞膜中的两种受体相互作用尼古丁型受体 (nAChR)，其是配体门控性离子通道；和毒蕈碱型受体(mAChR)，其是G蛋白质偶联受体。在哺乳动物中，已经确定了五个mAChR亚型，命名为M1到M5。M1毒蕈碱型受体(M1R)在中枢和外周神经系统中都有发现，特别是在大脑皮层和交感神经节中。已经通过利用M1R选择性拮抗剂在很大程度上研究了由M1R介导的毒蕈碱作用，并且新近通过开发无M1R的小鼠对由 M1R介导毒蕈碱作用进行研究。
尽管目前已知的mAChR拮抗剂中没有一个显示出对单一的毒蕈碱型受体亚型的绝对选择性，但是药物哌仑西平和替仑西平表现出对M1R的高的相对亲合力，因此经常被认为是有M1R-选择性的。哌仑西平在欧洲、日本和加拿大被用于治疗消化性溃疡病。替仑西平已经在临床试验中试验用于相同的适应症。在治疗剂量下，它们适度地减少胃酸和胃蛋白酶分泌，而不像非选择性的mAChR拮抗剂那样抑制平滑肌活性。
已经有几个系列的证据提示M1R亚型可能涉及抑郁症和焦虑症的某些方面。将哌仑西平直接注射到大鼠前脑的伏核中引起在Porsolt游泳试验 中的游泳时间延长(参见 Chau, D. T.等人,Neuroscience, 2001，vol. 104, no. 3,第 791-8 页)，这是抗抑郁活性的通用测量法。无M1R小鼠也表现出在Porsolt游泳试验中游泳时间延长，以及在社会相互作用试验中的社交增加(参见，Miyakawa, T.,等人,J. Neurosc1. , 2001, vol. 21, no. 14,第 5239-50 页)。
尽管哌仑西平和替仑西平在结构上类似于三环类抗抑郁药例如丙米嗪，但是已知它们在口服用于治疗消化性溃疡病时没有治疗精神病的作用。另外，在小鼠和大鼠的早期研究中，系统给予的哌仑西平没能产生任何关于行为的效果(参见，Rogoz, Z. , S kuza, G. , Sowinska, H. , Pol. J. Pharmacol. Pharm. , 1981, vol. 31,第 615-26 页)。缺乏这种作用可以通过如下的观察结果来解释，即在包括啮齿类和人类的多个物种中，哌仑西平不表现出显著的血脑屏障渗透(参见，Hammer, R. , Koss, F. ff. , Scand. J. Gastroenterol, Suppl, 1979, vol. 14, no. 57,第 1-6 页；Bymaster, F. P.,等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1993, vol. 267, no.1,第16-24页)。这就是上述在Porsolt游泳试验中研究哌仑西平作用采用将药物直接注射到试验用动物的脑中的原因。
需要新的和有效的药物来治疗心理学病况，包括抑郁症。本发明解决这种和其它需要。发明内容
本发明提供通过系统给予治疗有效量的一种或多种毒蕈碱型M1受体(M1R-选择性)拮抗剂来治疗包括抑郁症在内的各种心理学病症的方法。在实践本发明的方法时，可以将一种或多种M1R-选择性拮抗剂在没有其它药理学试剂的存在下给予或者与其它药理学试剂例如一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药组合给予。
因此，在第一方面中，本发明提供通过对有此需要的个体系统给予治疗有效量的一种或多种选择性M1R-选择性拮抗剂治疗一种或多种心理学病况或病症的方法,从而治疗所述一种或多种心理学病况。
在相关的方面中，本发明提供通过对有此需要的个体给予治疗有效量的一种或多种M1R-选择性拮抗剂和一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的组合来治疗一种或多种心理学病况或病症的方法，从而治疗所述一种或多种心理学病况。
在一个实施方案中，所述心理学病症是情感障碍。在一个实施方案中，所述心理学病况是抑郁症。在一个实施方案中，所述心理学病况选自抑郁症、焦虑症、社交焦虑障碍、广场恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、月经前焦虑障碍、和物质滥用和/或依赖。
在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种 M1R-选择性拮抗剂和一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的混合物。
在另一个方面中，本发明提供药包，其包括治疗有效量的一种或多种M1R-选择性拮抗剂和一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的混合物。
关于实施所述方法的实施方案、和实施药物组合物和药包的实施方案，在一个实施方案中，所述一种或多种M1R-选择性拮抗剂选自哌仑西平、替仑西平及其组合。在一个实施方案中，M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)。在一个实施方案中， 所述M1R-选择性拮抗剂是哌仑西平。
在一个实施方案中，在没有第二药理学试剂的存在下给予一种或多种M1R-选择性拮抗剂。
在一个实施方案中，将所述一种或多种M1R-选择性拮抗剂和一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药组合或结合给予。在一个实施方案中，所述抗抑郁药选 自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)。
在一个实施方案中，所述抗抑郁药是SSRI。在一个实施方案中，所述SSRI选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。在一个实施方案中，所述SSRI选自西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀和氟西汀。
在一个实施方案中，所述抗抑郁药是SNRI。在一个实施方案中，所述SNRI选自米那普仑、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛和西布曲明。在一个实施方案中，所述 SNRI是文拉法辛。
可以在没有定时给予一种或多种M1R-选择性拮抗剂的情况下实现有效的结果。包括抗抑郁药在内的共同给予的活性剂也提供有效的结果而无需定时给予。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是氟西汀(外消旋物或旋光异构体)。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是氟伏沙明。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是舍曲林或其S-对映体， Zoloft1.
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是西酞普兰(或依地普仑)。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是帕罗西汀。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是去甲文拉法辛。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是度洛西汀。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是西布曲明。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是米那普仑。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是米氮平。
在一个实施方案中，一种或多种M1R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是安非他酮。
在相关的方面中，本发明提供 制备或使用用于治疗一种或多种心理学病况的药物的方法，所述药物包含治疗有效量的一种或多种M1R-选择性拮抗剂。所述药物可以任选地还包含一种或多种与M1R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药。药物的实施方案在本文中描述。
在一些实施方案中，本发明的方法和组合物包括本文中所述的药理学试剂的组合。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物基本上由本文中所述的药理学试剂的组合组成。
定义
术语“心理学病症”或“心理学病况”可互换地使用，是指对人的思维、感觉、情绪、以及与其他人相处的能力产生破坏的思维或情绪的病症或脑的病症。心理学病症或病况可以表现为例如愤怒、忧愁、恐惧、焦虑、或其它反社会行为的不适当表达或无故表达。心理学病症的示例性类别包括但不限于情感障碍、焦虑症、认知障碍、冲动控制病症、 物质滥用/依赖病症、注意力缺乏/多动病症、摄食障碍、运动障碍和性机能障碍。可通过本发明的方法治疗的示例性心理学病况包括但不限于抑郁症、焦虑症、社交焦虑障碍、广场恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、月经前焦虑障碍、和物质滥用和/或依赖。心理学病症描述在例如 Halgin 和 Whitbourne, Abnormal PsychologyiClinical Perspectives On Psychological Disorders, 4th Edition, 2005, McGraw-Hill College ； Barlow和 Antony, Handbook of Assessment and Treatment Planning for Psychological Disorders, 2002, Guilford Press ;Claridge 和 Davis, Personality and Psychological Disorders, 2003, Oxford Univ Pr;和Clinical Handbook of Psychological Disorders:A Step-by-Step Treatment Manual, Barlow, Ed. , 2001, Guilford Press。用于判断心理学病症的诊断标准可以参见 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV, 2000, American Psychiatric Association)中。
术语“情感障碍”是指情绪的任何病症。情感障碍包括抑郁症、躁狂症、双相障碍、季节性情感障碍、焦虑症、恐慌。参见例如，Paykel, Handbook of Affective Disorders, 1992, Longman Group Ltd。
术语“抑郁症”是指与其在本领域中被接受的含义相一致的临床综合症(参见，例如，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision[DSM-1V-TR] ；American Psychiatric Association,2000 ；American Psychiatric Publishing, Inc. , Arlington, VA)。抑郁症的症状包括但不限于持续的忧愁、 悲观的感觉、绝望、无助的感觉、无价值的感觉、情绪改变、精神激动、易怒、不安、对过去喜爱的活动丧失兴趣或快乐、死亡或自杀的想法、不能集中或作决定、精神迟钝、疲劳、活力降低、失眠或睡眠过多、食欲不振或暴食、体重损失或体重增加、持续的头痛或消化障碍、慢性疼痛、和异常的激素昼夜节律。
术语“物质依赖”根据通常由本领域技术人员所理解的含义使用。例如，根据疾病的国际分类，对“物质依赖”的临床诊断要求所述个体在前一年过程中的某时必须经历或表现出以下的三种或多种(I)在开始使用、终止使用或使用水平方面控制物质摄取有困难；(2)有强烈的需求或强迫感来摄取所述物质；(3)由于精神活性物质的使用而进行性地忽视替代的快乐或兴趣，获得或摄取所述物质需要的时间延长或从所述物质的影响恢复需要的时间延长；(4)尽管有明显有害的后果的明显证据，但是仍持续使用所述物质，在大量使用之后产生压抑的情绪状态，或者出现药物相关的对认知功能的损伤；(5)有耐受的证据， 使得为了实现原来由较低剂量所产生的作用需要增加精神活性物质的剂量；(6)在中断或减少物质使用时出现生理学戒断状态，表现为所述物质的特征性戒断症状；或者为了减轻或避免戒断症状而使用同样(或密切相关)的物质。关于物质滥用的详细资料可以在例如 the National I nstitute on Drug Abuse (NIDA)的网址 nida. nih. gov 上找到。
如本文中使用的，“给予”是指对受试者口服(PO)给予、作为栓剂给予、局部接触、 静脉内Qv)给予、腹膜内(ip)给予、肌肉内(im)给予、病灶内给予、鼻内或皮下(sc)给予、或植入缓释装置例如微型渗透泵。给药通过任何途径进行，包括非肠道和跨粘膜(例如，经口、经鼻、阴道、直肠或透皮)。非肠道给药包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内给药。其它递送方式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴片等。
术语“系统给予”和“系统给药”是指将化合物或组合物对哺乳动物给药的方法， 使得所述化合物或组合物通过循环系统被递送到身体的多个位置，包括药物作用的目标位置。系统给药包括但不限于经口、鼻内、直肠和非肠道(即，不同于通过消化道的途径，例如肌肉内、静脉内、动脉内、透皮和皮下)给药，条件是，如本文中使用的，系统给药不包括通过不同于经由循环系统的方式例如鞘内注射和颅内给药而直接给药到脑部区域中。
术语“共同给药”是指两种活性剂在个体的血液中同时存在。共同给药的活性剂可以是同时或顺序递送的。
如本文中使用的，术语“治疗”是指延迟该术语所涉及的疾病或病况或这种疾病或病况的一种或多种症状的发病，阻滞或反转其进展，或缓解或预防所述疾病或病况或其一种或多种症状。
如本文中使用的，术语“选择性毒蕈碱型受体M1拮抗剂”和“MJ-选择性拮抗剂” 是指毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，其表现出和与毒蕈碱型受体亚型仏和％的相互作用相比优先的与毒蕈碱型受体M1亚型的相互作用。示例性的M1R-选择性拮抗剂包括但不限于哌仑西平和替仑西平。优先的结合不一定是完全的。例如，尽管与M1和M4受体亚型有相当的亲合力，但是将哌仑西平分类为M1R-选择性拮抗剂。
如本文中使用的，短语“基本上由…组成”是指包括在方法或组合物中的活性药物的种类或物类，以及对于所述方法或组合物的预定目的来说无活性的任何赋形剂。在一些实施方案中，短语“基本上由…组成”明确地排除了包含一种或多种与M1R-选择性拮抗剂和抗抑郁药不同的另外活性剂的情况。在一些实施方案中，可以排除的另外的活性剂包括以下的一种或多种催乳素抑制剂、催乳素刺激物、5-HT受体拮抗体、5-HT受体激动剂、NK-1 受体拮抗体和/或二肽基肽酶IV抑制剂。
术语“控制释放”、“持续释放”、“延长释放”和“定时释放”意在可互换使用，是指其中药物不是直接释放的任何含药物的制剂，即，使用“控制释放”制剂，口服给药不会引起药物立即被释放到吸收池中。所述术语与在Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21 si Ed. , Lippencott Wi 11 iams&ff i lkins (2006)中定义的“非立即释放”可互换地使用。如其中所讨论的，可以通过参考以下反应式在动力学上定义立即释放和非立即释放。
权利要求
1.用于减少抑郁症症状的方法，所述方法包括对有此需要的个体系统给予治疗有效量的替仑西平和治疗有效量的抗抑郁药，以便实现抑郁症症状的减少，所述抗抑郁药选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。
2.权利要求1的方法，其中所述替仑西平被系统给药。
3.权利要求1的方法，其中所述抗抑郁药是SSRI。
4.权利要求3的方法，其中所述SSRI选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。
5.权利要求4的方法，其中所述SSRI是氟西汀。
6.权利要求4的方法，其中所述SSRI是舍曲林。
7.权利要求1的方法，其中所述抗抑郁药是SNRI。
8.权利要求7的方法，其中所述SNRI选自米那普仑、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛和西布曲明。
9.权利要求8的方法，其中所述SNRI是文拉法辛。
10.治疗一种或多种心理学病况的方法，所述方法包括对有此需要的个体系统给予治疗有效量的一种或多种选择性毒蕈碱型M1受体(M1R选择性)拮抗剂，从而治疗所述一种或多种心理学病况。
11.权利要求10的方法，其中所述一种或多种心理学病况是情感障碍。
12.权利要求11的方法，其中所述情感障碍是抑郁症。
13.权利要求10的方法，其中所述一种或多种M1R选择性拮抗剂选自哌仑西平、替仑西平及其组合。
14.权利要求10的方法，另外包括给予一种或多种与M1R选择性拮抗剂不同的抗抑郁药。
15.治疗一种或多种心理学病况的方法，所述方法包括对有此需要的个体给予治疗有效量的一种或多种M1R选择性拮抗剂和一种或多种与M1R选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的组合，从而治疗所述一种或多种心理学病况。
16.权利要求15的方法，其中所述一种或多种心理学病况是情感障碍。
17.权利要求16的方法，其中所述情感障碍是抑郁症。
18.权利要求15的方法，其中所述一种或多种M1R选择性拮抗剂选自哌仑西平、替仑西平及其组合。
19.权利要求15的方法，其中所述一种或多种与M1R选择性拮抗剂不同的抗抑郁药选自三环类抗抑郁药及其类似物、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取促进剂、5-羟色胺激动剂及其前体药物、单胺氧化酶抑制剂及其混合物。
20.药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种M1R选择性拮抗剂与一种或多种与M1R选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的混合物。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述一种或多种M1R选择性拮抗剂是替仑西平，并且一种或多种与M1R选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是氟西汀。
22.权利要求20的药物组合物，其中所述一种或多种M1R选择性拮抗剂是替仑西平，并且一种或多种与M1R选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是舍曲林。
23.权利要求20的药物组合物，其中所述一种或多种M1R选择性拮抗剂是替仑西平，并且一种或多种与M1R选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是文拉法辛。
24.药包，包括治疗有效量的一种或多种M1R选择性拮抗剂和一种或多种与M1R选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的组合。
全文摘要
本发明涉及使用毒蕈碱型受体M1拮抗剂治疗心理学病况。本发明提供通过给予优先的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1拮抗剂治疗心理学疾病和病况的方法，任选地将所述拮抗剂与至少一种与选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1拮抗剂不同的抗抑郁药一起给予。本发明还提供用于将至少一种选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1拮抗剂与至少一种与选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1拮抗剂不同的抗抑郁药联合给药的药物组合物和药包。
文档编号A61K31/551GK103041389SQ20121033671
公开日2013年4月17日 申请日期2007年6月15日 优先权日2006年6月16日
发明者布赖恩·西德, 乔丹·梅哈尼克 申请人:泰拉科斯有限公司