专利名称：使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片的制作方法
技术领域：
本发明属于缓释药物制剂领域，具体地说是使用羟丙基纤维素为缓释材料制备的缓释片，其具有显著提高的稳定性。
背景技术：
盐酸曲美他嗪属抗心绞痛心血管药物，通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠一钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。盐酸曲美他嗪临床用于心绞痛发作的预防性治疗、眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗等。
临床口服盐酸曲美他嗪普通片需要一日服药三次，这给患者临床用药带来了不便。为了降低盐酸曲美他嗪血药浓度的波动而造成的不良反应，延长其作用时间，多个专利采用了不同的技术将其制备成缓释制剂。专利ZL95103558. 4公开了一种缓释的曲美他嗪及其可药用盐的药物组合物，通过选自乙基纤维素和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑剂的混合物形成的膜来控制曲美他嗪的释放。CN 1994280公开了一种曲美他嗪或其可药用盐的缓释微丸，由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层组成，主要采用挤出滚圆法制备丸芯，流化床进行包衣。CN102319225A公开了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，采用聚氧乙烯、乙基纤维素来控制药物释放。专利ZL00138060. 5公开了口服给药后能够长时间释放曲美他嗪的基质片，该基质片的缓释是通过羟丙甲纤维素来控制的。所有专利均未涉及到盐酸曲美他嗪缓释制剂中盐酸曲美他嗪的降解问题。目前市售盐酸曲美他嗪缓释片的主要技术是采用羟丙甲纤维素为缓释材料。例如施维雅(天津)制药有限公司采用羟丙甲纤维素为缓释材料将盐酸曲美他嗪制备成缓释片，产品商品名为万爽力，每片缓释片含盐酸曲美他嗪35mg。我们经过大量研究发现，该缓释片广品稳定性较差，在加速试验条件下(40度或30度)，杂质4- (2, 3,4- 二甲氧节基)-1-哌嗪醛盐酸盐均迅速升高，因此贮存期间内难以保证其有关物质符合质量标准规定。因此，本领域迫切需要研制出稳定性好的盐酸曲美他嗪缓释片，以减少杂质的产生，降低不良反应，提高用药安全性。研制出这种盐酸曲美他嗪缓释片将具有很好的临床意义和商业意义。
发明内容
本发明的目的之一正是提供使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片。本发明的另一目的在于提供使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片的制备方法。在本发明的第一方面，提供了一种使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，所述缓释片包括以下重量份的组分(a)盐酸曲美他嗪 5 40重量份；(b)羟丙基纤维素 10 85重量份；
在本发明的一个实施方式中，所述盐酸曲美他嗪缓释片中组分的重量份数如下(a)盐酸曲美他嗪 8 30重量份；(b)羟丙基纤维素 15 70重量份。在另一优选例中，所述的混合物中羟丙基纤维素为30重量份以上，按混合物的总
重量计算。在本发明的另一实施方式中，所述使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片中的羟丙基纤维素具有以下特性粘度为20厘泊 4000厘泊；平均粒径为50微米 250微米。
在另一优选例中，所述羟丙基纤维素的平均粒径为80微米 210微米。在本发明的另一实施方式中，所述缓释片的总重量为80mg 500mg/片。更佳地,所述的缓释片的规格为每片17. 5mg、35mg或70mg。在本发明的另一实施方式中，所述缓释片中的羟丙基纤维素是粘度为20 400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000 4000厘泊的高粘度羟丙基纤维素的组合；较佳地，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟丙基纤维素的重量比为I : 5至5 : 1，更佳地I : 3 至 3 : I。在本发明的另一实施方式中，所述缓释片中组份(a)与组份(b)的重量之和占缓释片总重量的20 90%。更佳地，在所述的缓释片中，组份(a)与组份(b)的重量之和占缓释片总重量的30 85%。在另一优选例中，组份(a)占缓释片总重量的5 40%，更佳地8 30%。在另一优选例中，组份(b)占缓释片总重量的10 85%，更佳地15 70%。在本发明的另一实施方式中，所述使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片还含有选自下组中的一种或多种药学上可接受的添加剂粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或芳香剂。在本发明的第二方面中，提供了一种使用羟丙基纤维素制备高稳定性的缓释片的方法，所述方法包括以下步骤(i)将5 40重量份盐酸曲美他嗪、10 85重量份羟丙基纤维素和填充剂混匀，加入粘合剂，制成软材；(ii)对所述软材进行制粒、烘干、整粒、干燥和压片，制得盐酸曲美他嗪缓释片。在另一优选例中，本发明提供了一种使用羟丙基纤维素制备高稳定性的缓释片的方法，所述方法将各原辅料置于容器中混合均匀，再进行压片。在另一优选例中，所述羟丙基纤维素是粘度为20 400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000 4000厘泊的高粘度羟丙基纤维素的混合物。在另一优选例中，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟内基纤维素的重量比为I : 5至5 : 1，更佳地为I : 3至3 : I。本发明采用羟丙基纤维素为缓释材料，工艺简单，操作方便，适于工业化生产，工艺重现性好。本发明的盐酸曲美他嗪缓释制剂，可产生与市售盐酸曲美他嗪缓释片相似的缓释效果。更为主要的是，显著降低了使用羟丙甲纤维素为缓释材料所导致的盐酸曲美他嗪降解，提高了产品稳定性，提高了临床用药的安全性。
附图是本发明实施例I 4、对比实施例所制备的盐酸曲美他嗪缓释片和市售盐酸曲美他嗪缓释片(施维雅(天津)制药有限公司生产，商品名万爽力，规格35mg)按照释放度试验方法测得的体外释放度曲线图。其中，横坐标为时间(小时)，纵坐标为累积释放的盐酸曲美他嗪百分数(% )。
具体实施例方式经过大量摸索和深入研究，我们出乎意料地发现，尽管羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素属于结构相近的纤维素衍生物，但本发明使用羟丙基纤维素为缓释材料制得的盐酸曲美他嗪缓释片的稳定性显著优于使用羟丙甲纤维素为缓释材料制备的盐酸曲美他嗪缓释片，提高了产品稳定性。同时能以设计的速度平缓释放盐酸曲美他嗪，达到与使用羟丙甲纤维素为缓释材料制备的市售盐酸曲美他嗪缓释片相似的缓释效果。 术语本发明中，术语“盐酸曲美他嗪”、“活性药物”、“活性物质”可互换使用。本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。本发明中，术语“缓释材料”是指在水溶液、缓冲液或动物体内的胃肠液中能阻止、延缓药物从制剂中释放出来的物质。具体而言，本发明中的缓释材料是指羟丙基纤维素。本发明中，术语“羟丙基纤维素的粘度”是指20摄氏度时，2克羟丙基纤维素溶解于100毫升蒸馏水中所得溶液的粘度。主要组分本发明使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片中的主要组分为(a)盐酸曲美他嗪；(b)羟丙基纤维素。其中所述的羟丙基纤维素是粘度为20-400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000-4000的高粘度轻丙基纤维素或其组合。在本发明中，所用的活性药物盐酸曲美他嗪可以是市售的常规盐酸曲美他嗪，其具体例子是广东先强药业有限公司生产的盐酸曲美他嗪。本发明缓释制剂中的盐酸曲美他嗪含量优选为5 40重量份,较优选为8 30重量份。在本发明中，所用的羟丙基纤维素可以是市售的常规羟丙基纤维素。优选地，本发明所用羟丙基纤维素的粘度为20厘泊 4000厘泊，平均粒径为50微米 250微米，优选80微米 210微米。在本发明的优选实施方式中，同时采用了多种不同粘度的羟丙基纤维素。在本发明的一个优选实施方式中，采用了粘度为20 400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000 4000厘泊的高粘度羟丙基纤维素的混合物；较佳地，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟丙基纤维素的重量比为I : 5至5 : 1，更佳地I : 3至3 : I。本发明缓释制剂中羟丙基纤维素的含量优选为10 85重量份，较优选为15 70重量份。
药学上可接受的添加剂在本发明的组合物中，还可包括其它药学上可接受的添加剂。在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有任何限制，其可以是本领域技术人员所熟知的，它们包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或芳香剂等。本发明可用的填充剂包括但不限于甘露醇、乳糖或磷酸氢钙等。本发明可用的润滑剂及助流剂包括但不限于硬脂酸镁或微粉硅胶等。本发明可用的甜味剂包括但不限于阿司巴甜等。本发明可用的芳香剂包括但不限于各种植物香精等。在本发明中，对于其它添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实施方式中，所述添加剂的含量为10 80重量份。在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领 域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、磷酸氢钙及它们的混合物。在本发明的另一个优选实施方式中，所述填充剂为磷酸氢钙和甘露醇组成的混合物。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实施方式中，所述填充剂的用量为10 80重量份，优选为15 70重量份。在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂及助流剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的润滑剂及助流剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述润滑剂及助流剂选自硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种。在本发明的另一个优选实施方式中，所述润滑剂及助流剂为硬脂酸镁。在本发明中，对于润滑剂及助流剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实施方式中，所述润滑剂及助流剂的用量为
O.5 4重量份,优选为I 3重量份。在本发明中，对于药学上可接受的甜味剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的甜味剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述甜味剂是阿司帕坦。在本发明中，对于甜味剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实施方式中，所述甜味剂的用量为O. I 3重量份,优选为O. 4 2重量份。在本发明中，对于药学上可接受的芳香剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的芳香剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述芳香剂选自各种植物香精或其混合物。在本发明中，对于芳香剂的用量也没有任何限制，只要它能给所述组合物带来一定香味即可。在本发明的优选实施方式中，所述芳香剂的用量为O. 05 I重量份。盐酸曲美他嗪缓释片本发明的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片包括以下重量份的组分(a) 5 40重量份盐酸曲美他嗪；(b) 10 85重量份羟丙基纤维素；其中所述的羟丙基纤维素是粘度为20-400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000-4000的高粘度羟丙基纤维素或其组合。本发明的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片还可包括如上所述的其它药学上可接受的添加剂。本发明的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片的总重量可为本领域常规的片剂规格，例如为80mg 500mg/片。在本发明的优选实施方式中，所述缓释片的规格为每片 17. 5mg、35mg 或 70mg。按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第三法(小杯法)装置，以150ml磷酸盐缓冲液(pH 6. 8)为介质，本发明所提供的盐酸曲美他嗪缓释片能以设计的速度平稳缓慢释药。按照高效液相法(中国药典2010年版二部附录VD)测定有关物质，盐酸曲美他嗪缓释片中4-(2，3，4-三甲氧苄基)-1-哌嗪醛盐酸盐的含量不得过I. O%，其他单一杂质不得过O. 2%，总杂质不得过1.0%。制各工艺本发明使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片优选的制备方法包括两种，第一种包括以下步骤 ⑴将5 40重量份盐酸曲美他嗪、10 85重量份羟丙基纤维素和填充剂混匀，加入粘合剂，制成软材，(ii)对所述软材进行制粒、烘干、整粒、干燥和压片，制得盐酸曲美他嗪缓释片。可采用制剂领域已知的任何方法来进行混合、制备软材以及对软材进行的制粒、烘干、整粒、干燥或压片等各步骤。第二种制备方法是将各原辅料置于容器中混合均匀，再进行压片。本发明的主要优点是I.提供了一种可平稳释放的盐酸曲美他嗪缓释制剂；2.采用羟丙基纤维素为缓释材料，显著提高盐酸曲美他嗪缓释片的稳定性。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。所用羟丙基纤维素粘度1000-4000厘泊的羟丙基纤维素从日本曹达株式会社购买的HPC-H，羟丙氧基含量53. 4-77. 5%，2%水溶液粘度为1000-4000厘泊，粒径50微米至200微米。粘度150-400厘泊的羟丙基纤维素从日本曹达株式会社购买的HPC-M，羟丙氧基含量53. 4-77. 5%，2%水溶液粘度为150-400厘泊，粒径50微米至200微米。粘度20-60厘泊的羟丙基纤维素从日本曹达株式会社购买的HPC-LM，羟丙氧基含量53. 4-77. 5%，2%水溶液粘度为20-60厘泊，粒径50微米至200微米。实施例I盐酸曲美他嗪缓释片I的制备1000 片盐酸曲美他嗪17·#
磷酸氢钙18S
羟丙基纤维素(粘度150-400厘泊)65g
硬脂酸镁1S
微粉硅胶1S
总重102.5g制备方法将盐酸曲美他嗪、羟丙基纤维素(粘度150-400厘泊)、磷酸氢钙粉碎，过80目筛，混匀。搅拌中加入水适量制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁 和微粉硅胶，置混合机中混合均匀。压片，得1000片盐酸曲美他嗪缓释片I。实施例2盐酸曲美他嗪缓释片2的制备1000 片 盐酸曲美他嗪35S
甘露醇l55g
羟丙基纤维素(粘度1000-4000厘泊)8()g
硬脂酸镁2g
总重272S制备方法将盐酸曲美他嗪、羟丙基纤维素(粘度1000-4000厘泊)、甘露醇粉碎，过80目筛，混匀。搅拌中加入水适量制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁，置混合机中混合均匀。压片，得1000片盐酸曲美他嗪缓释片2。实施例3盐酸曲美他嗪缓释片3的制备1000 片
盐酸曲美他嗪35g
甘露醇145
羟丙基纤维素(粘度1000-4000厘泊)55g
羟丙基纤维素(粘度150-400厘泊)30g
硬脂酸镁2.5g
微粉硅胶2.5g
总重270制备方法:
将盐酸曲美他嗪、羟丙基纤维素(粘度1000-4000厘泊)、羟丙基纤维素(粘度150-400厘泊)、甘露醇粉碎，过80目筛，混匀。搅拌中加入水适量制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，置混合机中混合均匀。压片，得1000片盐酸曲美他嗪缓释片3。实施例4盐酸曲美他嗪缓释片4的 制备1000 片
盐酸曲美他嗪7()g
甘露醇1G()g
磷酸氢钙·65§
羟丙基纤维素(粘度1000-4000厘泊)68g
羟丙基纤维素(粘度20-60厘泊)180g
阿司帕坦0-4g
草莓香精· aig
硬脂酸镁3S
微粉硅胶3g
总重489·58制备方法将盐酸曲美他嗪、羟丙基纤维素(粘度1000-4000厘泊)、羟丙基纤维素(粘度20-60厘泊)、甘露醇、磷酸氢钙、阿斯帕坦、草莓香精粉碎，过80目筛，混合均匀，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀。压片，得1000片盐酸曲美他嗪缓释片4。对比实施例用与实施例3相同的方法制备对比实施例，不同点仅在于将羟丙基纤维素改为羟丙甲纤维素Meth0CelTMK4M (从上海卡乐康包衣技术有限公司购买，Methocel K4M的2 %水溶液粘度为2308-4308厘泊，粒径为50-180微米)和羟丙甲纤维素Methocel K100Premium(从上海卡乐康包衣技术有限公司购买，Methocel KlOOPremium的2%水溶液粘度为78-117厘泊，粒径为50-180微米)。对比实施例的处方组成见表I。表I对比实施例的处方组成1000 片盐酸曲美他嗉35g
甘露醇121g
羟丙甲纤维素(粘度2308-4308厘泊)55g
羟丙甲纤维素(粘度78-117厘泊)55g
硬脂酸镁2g
微粉硅胶2g
总重270g
_4] 制备方法:将盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素(粘度2308-4308厘泊)、羟丙甲纤维素(粘度78-117厘泊)、甘露醇粉碎，过80目筛，混匀。搅拌中加入水适量制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶干粉，置混合机中混合均匀。压片，得1000片盐酸曲美他嗪缓释片对比实施例。表I实施例I 4的缓释制剂的成分与含量(单位g)
权利要求
1.一种使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述缓释片包括以下重量份的组分 (a)盐酸曲美他嗪5 40重量份； (b)羟丙基纤维素10 85重量份； 其中所述的羟丙基纤维素是粘度为20-400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000-4000的高粘度羟丙基纤维素或其组合。
2.如权利要求I所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述组分的重量份数如下 (a)盐酸曲美他嗪8 30重量份； (b)羟丙基纤维素15 70重量份。
3.如权利要求I所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述羟丙基纤维素的平均粒径为50微米 250微米。
4.如权利要求I所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述的缓释片的总重量为80mg 500mg/片。
5.如权利要求I所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟丙基纤维素的重量比为I : 5至5 : I。
6.如权利要求5所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟丙基纤维素的重量比为I : 3至3 : I。
7.如权利要求I所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述的缓释片中组份(a)与组份(b)的重量之和占缓释片总重量的20 90%。
8.如权利要求I 7中任一项所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述缓释片还含有选自下组中的一种或多种药学上可接受的添加剂粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或芳香剂。
9.如权利要求I的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片的制法，其特征在于， 一种是将5 40重量份盐酸曲美他嗪、10 85重量份羟丙基纤维素和填充剂混匀，加入粘合剂制成软材，对软材进行制粒、烘干、整粒、干燥和压片；或将各原辅料置于容器中混合均勻，压片。
全文摘要
本发明提供了一种使用羟丙基纤维素为缓释材料提高稳定性的缓释片。这种缓释片包括盐酸曲美他嗪5～40重量份，羟丙基纤维素10～85重量份。其制备方法是普通的湿法制粒压片工艺或粉末直接压片工艺。本发明使用羟丙基纤维素为缓释材料制得的盐酸曲美他嗪缓释片解决了市售以羟丙甲纤维素为缓释材料制备的盐酸曲美他嗪缓释片稳定性差的问题。
文档编号A61K47/38GK102824644SQ201210337208
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月13日 优先权日2012年9月13日
发明者颜贻意, 周小梅, 郝天云, 张建军, 高缘 申请人:浙江诚意药业有限公司, 中国药科大学