专利名称：包含葡萄糖的粉末组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种呈粉末状的组合物，该组合物中包含葡萄糖以及Na离子和K离子的盐。
背景技术：
口服用的补充体液中盐份的药物是世界卫生组织推荐治疗急性腹泻脱水的药物，这些药物处方组成合理，价廉易得，方便高效，其纠正脱水的速度优于静脉滴注。用于治疗小儿消化不良和秋季腹泻引起的轻度及中度脱水。已经发现一种有效的可用于补充体液中盐份的配方，该配方包含作为活性成分的葡萄糖、氯化钠、氯化钾、和枸橼酸钠，并且该配方中可以不加其它物料而直接制备成制剂，例如颗粒剂、散剂等。从制药工艺的可操控性、生产成本，以及临床应用的顺应性讲，对于该配方而言，散剂都有许多比颗粒剂更好的优点。例如散剂可以经粉碎、混合后直接分装到单 剂量包装药袋中；而颗粒剂需要经粉碎、混合后，加含水粘合剂制成颗粒、干燥，然后再分装到单剂量包装药袋中。相对于散剂而言颗粒剂的制备工艺周期大大延长，而且由于需要有干燥过程，需要消耗大量的能源。另外，散剂由于其颗粒比颗粒更小，加入到水中后溶解更快，因此更有利于临床使用。然而在散剂制备过程中，以及在成品贮藏期间，可能会遇到各种问题，例如制备过程中出现结块成团、抱团成球等现象，会影响药品分装；在贮藏期间结块成团则可能影响药物使用时的溶解。因此本领域技术人员需要有新的方法来制备新的具有上述配方的药物。
发明内容
本发明人出人意料地发现，包含作为活性成分的葡萄糖、氯化钠、氯化钾、和枸橼酸钠的散剂，当该散剂具有特定颗粒大小时显示出了令人期待的效果，例如方便制备和/或有利贮藏。本发明因此而得以完成。为此，本发明第一方面提供了可以称之为散剂的呈细颗粒或者粉末状的组合物，在该组合物中，包含氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠和葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中包含I重量份的氯化钾、I. 3 2. 5重量份的氯化钠、I. 5 2. 5重量份的枸橼酸钠、和6 15重量份的葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中包含I重量份的氯化钾、I. 5 2. 4重量份的氯化钠、I. 6 2. 2重量份的枸橼酸钠、和
7 14重量份的葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中包含I重量份的氯化钾、I. 56 I. 91重量份的氯化钠、I. 74 2. 13重量份的枸橼酸钠、和8 10重量份的葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中包含I重量份的氯化钾、
I. 65 I. 82重量份的氯化钠、I. 84 2. 03重量份的枸橼酸钠、和8. 55 9. 45重量份的葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中包含I重量份的氯化钾、约I. 73重量份的氯化钠、约I. 93重量份的枸橼酸钠、和约9重量份的葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中包含I重量份的氯化钾、2. I 2. 57重量份的氯化钠、I. 74 2. 13重量份的枸橼酸钠、和12 14. 67重量份的葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中包含I重量份的氯化钾、2. 22 2. 45重量份的氯化钠、I. 84 2. 03重量份的枸橼酸钠、和12. 67 14重量份的葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中包含约I重量份的氯化钾、约2. 33重量份的氯化钠、约I. 93重量份的枸橼酸钠、和约13. 3重量份的葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其中所述枸橼酸钠是无水枸橼酸钠或其水合物。在一个实施方案中，所述枸橼酸钠是枸橼酸钠的二水合物。根据本发明第一方面的组合物，其中所述葡萄糖是无水葡萄糖或其水合物。在一个实施方案中，所述葡萄糖是无水葡萄糖。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为65%以上的粒子径在50目 100目之间。在本发明中，如未另外说明，％是指重量百分数。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为70%以上的粒子径在50目 100目之间。
根据本发明第一方面的组合物，其粒度为75%以上的粒子径在50目 100目之间。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为65%以上的粒子径在50目 80目之间。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为70%以上的粒子径在50目 80目之间。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为75%以上的粒子径在50目 80目之间。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为65%以上的粒子径在60目 80目之间。
根据本发明第一方面的组合物，其粒度为70%以上的粒子径在60目 80目之间。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为75%以上的粒子径在60目 80目之间。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为65%以上的粒子径在65目 80目之间。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为70%以上的粒子径在65目 80目之间。根据本发明第一方面的组合物，其粒度为75%以上的粒子径在65目 80目之间。根据本发明第一方面的组合物，其水分含量在I. 4% 3%之间。在一个实施方案中，该水分含量是照2010年版中国药典二部附录VIII M水分测定法第一法中的容量滴定法进行测定的。在一个实施方案中，本发明组合物按2010年版中国药典二部附录VIII M水分测定法第一法中的容量滴定法进行水分测定，水分含量在I. 4% 3%之间。根据本发明第一方面的组合物，其配方中除了氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠和葡萄糖四种物料外，基本上未另外添加其它物料。然而本领域技术人员理解，本发明组合物中还可添加适量的非活性成分，例如可以添加少量的矫味剂，例如添加少许糖精钠以改进口感，或者例如添加少许着色剂以作为区分包装剂量用，这些少许的添加剂不会对本发明目的产生不良影响。本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述粉末组合物的方法，其包括以下步骤使四种物料各自独立地或者任意两种或多种一起进行粉碎；将各粉碎的粉末混合均匀；分装到包装袋中，即得。根据本发明第二方面的方法，其中所述四种物料是各自独立地进行粉碎，然后进行混合的。根据本发明第二方面的方法，其中所述四种物料是一起混合并一同进行粉碎的。下面对本发明作进一步的说明。在本发明中，术语“重量份”表示可以以任意重量单位或者质量单位计算的量，该量可以是整数量，亦可以是小数量。例如，在本发明组合物的一个实例中，例如在一个配方中，所述每I “重量份”可以表示约O. 375g。由此，在一个实例的配方中，本发明组合物中包括约O. 375g氯化钾、约O. 65g氯化钠、O. 725g枸橼酸钠、和3. 375g葡萄糖。在本发明的一个实例中，所述枸橼酸钠是枸橼酸钠的二水合物，即下式所示化合物
在本发明的一个实例中，所述葡萄糖是无水葡萄糖，即下式所示化合物
在本发明中，短语“65%以上的粒子径在50目 80目之间”用于表征本发明呈粉末状的组合物粉体的物理尺寸，其含义是，本发明组合物中有65% (w/w)以上的粒子，这些粒子能够通过50目的药筛但不能通过80目的药筛。其它类似表述的短语亦有类似含义。本领域技术人员容易理解，上述表征组合物粉体的物理尺寸的短语“65%以上的粒子径在50目 80目之间”至少可以通过以下方法A测定得到方法A :方法照2010年版的中华人民共和国药典二部(国家药典委员会编，中国医药科技出版社出版，ISBN 978-7-5067-4438-6，在本发明中可简称为2012年版中国药典二部)附录IX E “粒度和粒度分布测定法”中的第二法(筛分法)，用“手动筛分法”中的“双筛分法”进行；上层药筛为50目，下层药筛为80目；取截留在两个药筛之间的颗粒/粉末，称定重量，计算其所占比例(％)。如果该测定结果在65%以上，则符合短语“65%以上的粒子径在50目 80目之间”的规定。另外，如果测定结果为75%，则表示该组合物有75%的粒子可通过50目筛但是不能通过80目筛。需要说明的是，表征或者测定本发明组合物颗粒/粉末物理尺寸的方法有许多，例如在2010年版的中华人民共和国药典二部附录IX E “粒度和粒度分布测定法”中还描述了其它一些测定方法。在本发明上下文中，如果未另外说明，表征或者测定本发明组合物颗粒/粉末物理尺寸的方法是使用上述方法A进行的。在本发明中，制备本发明组合物时需要将各种物料粉碎到规定的粒子大小。就实现本发明目的而言，粉碎的方法以及所用设备是不受特别限制的，例如可以使用搅拌式粉碎法(例如剪切搅拌)，还可以使用研磨法(例如球磨法)等，只要在粉碎过程中监测本发明组合物的粒度特征即可。在本发明中，表示粒子大小或者药筛规格的“目”具有本领域技术人员公知的含义，特别地，对于本发明而言，其具有2010年版的中华人民共和国药典二部凡例“计量”项下第二十八条第(9)款关于该药典所用药筛的含义。
具体实施例方式以下通过实施例进ー步详细描述本发明，但本发明不应局限于这些实施例。在下面实施例中，以“重量份”表述配方组成时，均以制备总量5kg组合物的量投料。在下面实施例中，提及葡萄糖时，如未另外说明，使用的是无水葡萄糖。在下面实施例中，提及枸櫞酸钠时，如未另外说明，使用的是枸櫞酸钠ニ水合物。在下面实施例中，制备的组合物可以密封包装在纸铝复合膜袋中，每袋可以为大约3g 30g，例如每袋约5. 125g或者其2倍、2. 5倍、3倍、4倍、5倍的量，或者例如每袋约5. 58g或者其2倍、2. 5倍、3倍、4倍、5倍的量，如未另外说明，每包分装量为5. 125g。实施例I处方1重量份的氯化钾、I. 73重量份的氯化钠、I. 93重量份的枸橼酸钠、和9重量份的葡萄糖。
_3] 制备方法 (I)称取相应量的各物料，混合均匀；(2)在适宜的粉碎机上粉碎，粉碎过程中随时监控物料的粒子尺寸变化和外观均匀度(在本发明中，上述随时监控物料的“粒子尺寸变化”可照上文所述方法A进行；“外观均匀度”可參考2012年版中国药典二部附录散剂项下[外观均匀度]检查法进行，以确保氯化钾、氯化钠和枸櫞酸钠三者在物料中的均匀度)；(3)待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约70%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(可记为R1，下文所得本发明组合物可类似表示)。实施例2处方1重量份的氯化钾、2. 33重量份的氯化钠、I. 93重量份的枸橼酸钠、和13. 3
重量份的葡萄糖。制备方法参照实施例I的方法进行，得本发明组合物(可记为R2)。实施例3处方1重量份的氯化钾、2. 4重量份的氯化钠、I. 6重量份的枸橼酸钠、和14重量
份的葡萄糖。制备方法参照实施例I的方法进行，得本发明组合物。实施例4处方1重量份的氯化钾、I. 5重量份的氯化钠、2. 2重量份的枸橼酸钠、和7重量
份的葡萄糖。制备方法参照实施例I的方法进行，得本发明组合物。实施例5处方1重量份的氯化钾、I. 65重量份的氯化钠、2. 03重量份的枸橼酸钠、和8. 55重量份的葡萄糖。制备方法:參照实施例I的方法进行，得本发明组合物。实施例6处方1重量份的氯化钾、I. 82重量份的氯化钠、I. 84重量份的枸橼酸钠、和9. 45重量份的葡萄糖。制备方法參照实施例I的方法进行，得本发明组合物。实施例7处方1重量份的氯化钾、2. 45重量份的氯化钠、I. 84重量份的枸橼酸钠、和14重量份的葡萄糖。制备方法参照实施例I的方法进行，得本发明组合物。实施例8
处方1重量份的氯化钾、2. 22重量份的氯化钠、2. 03重量份的枸橼酸钠、和12. 67重量份的葡萄糖；此外还加入总物料重量0.01%的糖精钠，以用于改善ロ感。制备方法参照实施例I的方法进行，得本发明组合物。实施例9处方同实施例I。制备方法(I)在适宜的粉碎机上分别将四种物料粉碎，粉碎过程中随时监控物料的粒子尺寸变化和外观均匀度；(2)待各物料的粒子尺寸经方法A检测，有约70%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎；(3)分别称取相应量的各物料，混合均匀，分包装，即得组合物。实施例10处方同实施例I。制备方法:(I)称取相应量的各物料，混合均匀；(2)在适宜的粉碎机上粉碎，粉碎过程中随时监控物料的粒子尺寸变化和外观均匀度；(3)待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约65%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为RlOa)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约75%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为RlOb)[在本RlOb配方中，在以上步骤(I)中加入总物料重量O. 01%的糖精钠，以用于改善ロ感];待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约85%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为RlOc)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约90%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为RlOd)。比较例I处方同实施例I。制备方法:(I)称取相应量的各物料，混合均匀；(2)在适宜的粉碎机上粉碎，粉碎过程中随时监控物料的粒子尺寸变化和外观均匀度；(3)待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约30%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为Cla)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约40%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为Clb)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约50%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为Clc)。比较例2 处方同实施例2。制备方法=(I)称取相应量的各物料，混合均匀；(2)在适宜的粉碎机上粉碎，粉碎过程中随时监控物料的粒子尺寸变化和外观均匀度；(3)待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约30%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C2a)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约40%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C2b)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约50%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C2c)。比较例3处方同实施例I。制备方法:(I)称取相应量的各物料，混合均匀；(2)在适宜的粉碎机上粉碎，粉碎过程中随时监控物料的粒子尺寸变化和外观均匀度；(3)待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约70%的粒子不能通过45目(孔径380±10um)时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C3a)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约60%的粒子不能通过45目(孔径380±10um)时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C3b)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约50%的粒子不能通过45目(孔径380±10um)时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C3c)；比较例4处方同实施例I。制备方法:(I)称取相应量的各物料，混合均匀；(2)在适宜的粉碎机上粉碎，粉碎过程中随时监控物料的粒子尺寸变化和外观均匀度；(3)待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约50%的粒子能通过100目时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C4a)；
待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约60%的粒子能通过100目时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C3b)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约70%的粒子能通过100目时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C4c)；比较例5处方氯化钠3. 5重量份,氯化钾I. 5重量份,碳酸氢钠2. 5重量份,无水葡萄糖20
重量份。制备方法(I)称取相应量的各物料，混合均匀；
(2)在适宜的粉碎机上粉碎，粉碎过程中随时监控物料的粒子尺寸变化和外观均匀度；(3)待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约75%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C5a)；待物料的粒子尺寸经方法A检测，有约85%的粒子径在50目 80目之间时，停止粉碎，分包装，即得组合物(记为C5b)；另外，參考以上C5a，不同的是仅将其中的无水葡萄糖替换为葡萄糖一水合物，SP得组合物(记为C5c)。另外，參考以上C5b，不同的是仅将其中的无水葡萄糖替换为葡萄糖一水合物，SP得组合物(记为C5d)。比较例6处方同实施例I。制备方法基本同实施例1，但是通过控制分装前的环境湿度，得到水分含量分别为约 O. 5 %、I. O %、I. 3 %、3· 5 %、4· O %、5· O % 的组合物，分别记为组合物 C6a、C6b、C6c、C6d、C6e、C6f。试验例I :考察组合物的件状变化上文各实施例和比较例制备的样品，每袋密封分装5. 125g。将各样品在50°C放置45天，用下面方法测试各试样的溶解速度变化(I)取待测样品I包，倾入装有IOOml双蒸水的烧杯中，烧杯容量为500ml，直径约9. 2cm ；向水中倾入样品吋，尽量快地倾入，并且尽量均匀分布在烧杯底；整个过程中烧杯静置，不进行搅拌；计算从倾入样品到完全溶解的时间，每个试样重复5次，取均值作为该样品的溶解时间；(2)未经500C放置45天处理样品的溶解时间为11 (秒)，经50°C放置45天处理样品的溶解时间为t2(秒)，以下式计算溶解时间变化百分数At(W):
t2 - tlΔ (%)= - X im%
tl上文制备的各试样，经測定溶解时间变化百分数，结果如下
权利要求
1.一种组合物，其中包含氯化钾、氯化钠、枸櫞酸钠和葡萄糖。
2.根据权利要求I的组合物,其中包含I重量份的氯化钾、I. 3 2. 5重量份的氯化钠、I. 5 2. 5重量份的枸橼酸钠、和6 15重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化钾、I. 5 2. 4重量份的氯化钠、I. 6 2. 2重量份的枸橼酸钠、和7 14重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化钾、·I. 56 I. 91重量份的氯化钠、·I. 74 2. 13重量份的枸橼酸钠、和8 10重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化钾、·I. 65 I. 82重量份的氯化钠、·1.84 2. 03重量份的枸橼酸钠、和·8.55 9. 45重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化钾、约1.73重量份的氯化钠、约I. 93重量份的枸橼酸钠、和约9重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化钾、·2.I 2. 57重量份的氯化钠、·1.74 2. 13重量份的枸橼酸钠、和12 14. 67重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化钾、·2.22 2. 45重量份的氯化钠、·I.84 2. 03重量份的枸橼酸钠、和·12. 67 14重量份的葡萄糖；或者，其中包含约I重量份的氯化钾、约2. 33重量份的氯化钠、约I. 93重量份的枸橼酸钠、和 约13. 3重量份的葡萄糖。
3.根据权利要求I或2的组合物，其中 所述枸櫞酸钠是无水枸櫞酸钠或其水合物；和/或 所述葡萄糖是无水葡萄糖或其水合物。
4.根据权利要求I或2的组合物，其中 所述枸櫞酸钠是枸櫞酸钠ニ水合物；和/或 所述葡萄糖是无水葡萄糖。
5.根据权利要求1-4任一的组合物，其粒度为 65%以上的粒子径在50目 100目之间； 70%以上的粒子径在50目 100目之间；或者 75%以上的粒子径在50目 100目之间。
6.根据权利要求1-4任一的组合物，其粒度为 65%以上的粒子径在50目 80目之间； 70%以上的粒子径在50目 80目之间；或者 75%以上的粒子径在50目 80目之间。
7.根据权利要求1-4任一的组合物，其粒度为 65%以上的粒子径在60目 80目之间； 70%以上的粒子径在60目 80目之间；或者 75%以上的粒子径在60目 80目之间。
8.根据权利要求1-4任一的组合物，其粒度为 65%以上的粒子径在65目 80目之间； 70%以上的粒子径在65目 80目之间；或者 75%以上的粒子径在65目 80目之间。
9.根据权利要求1-8任一的组合物，其配方中除了氯化钾、氯化钠、枸櫞酸钠和葡萄糖四种物料外，基本上未另外添加其它物料，或者添加有适量的非活性成分。
10.制备权利要求1-9任ー组合物的方法，其包括以下步骤 使四种物料各自独立地或者任意两种或多种一起进行粉碎； 将各粉碎的粉末混合均匀；分装到包装袋中，即得。
全文摘要
本发明涉及包含葡萄糖的粉末组合物及其制备方法。具体地，本发明粉末组合物包含葡萄糖，以及钾的卤盐、钠的卤盐等。本发明组合物具有良好的药学性能。
文档编号A61K31/194GK102824360SQ20121034887
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月20日 优先权日2012年9月20日
发明者王伟 申请人:王伟