供注射用的长春西汀药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种对光稳定，不易析出，稳定性好的供注射用的长春西汀药物组合物及其制备方法。
【专利说明】供注射用的长春西汀药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种对光稳定，不易析出，稳定性好的供注射用的长春西汀药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]长春西汀最早于1978年匈牙利上市，首先由匈牙利Gedeon Richter公司开发，后授权世界上多家制药公司生产，美国和日本未上市。脑血管疾病是导致人类死亡的三大主要疾病之一，我国是脑卒中高发国家，每年新发病250万人，死亡150万人，存活患者近75%偏瘫智力障碍等后遗症，这些疾病主要发病原因是高血压，其潜在发病患者数量巨大。长春西汀是从长春花中得到的一种天然药物，自1978年上市后在世界多个国家上市生产。主要用于脑血管疾病后遗症的治疗。目前，脑血管疾病是导致人类死亡的三大类病症之一，我国每年新增患者有250万，死亡150万，存活患者中有75%都有偏瘫或认知功能障碍等疾病，所以长春西汀用药人群广泛。
[0003]尽管长春西汀上市较早，但国外研究证实其作用广泛，不仅适用脑供血不足及其不良后果的预防和治疗外，还能改善健康人的精神活动，对功能性的症状如思维混乱、注意力不集中、易激惹、眩晕、视觉和听觉异常、情绪波动等有效，同时又能改善精神状况和记忆力，其还有多种有益于脑、心血管、血液循环的药理作用，而且，长春西汀现也用于治疗多种原因导致的急慢性眼科疾病，感觉神经性听力损伤。
[0004]近两年的市场调查显示，基于其药理广泛的研究结果，对其开发的新产品不断问世，如 VincaClearTM、VincaSeeTM、VincaHearTM、CerebroPlexTM、Memory2000TM 等含有长春西汀的复方制剂及Intel ectolTM、VinpocetineRxTM等长春西汀的新剂型。
[0005]长春西汀
[0006]分子式:C22H26N2O2；
[0007]分子量:350.46 ；
[0008]CAS 登录号:42971-09-5 ；
[0009]适应证:改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
[0010]作用机制:为血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛信使C-GMP作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢改善脑子梗塞后遗症，脑出血后遗症，脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
[0011]用法用量:静脉滴注，开始剂量每天20mg，以后根据病情可增至每天30mg。可用本品20-30mg加入0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液500ml内，缓慢滴注(滴注速度不能超过80滴/分)。配制好的输液需在3小时内使用，静滴治疗后推荐每日口服长春西汀片，以维持治疗。肝肾疾病患者不必进行剂量调整。
[0012]申请号为CN201110023181.6的发明涉及一种长春西汀注射液。本发明的长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3-15g，助溶剂5_25g、抗氧化剂0.2-2g、物理稳定剂20-100g、血管刺激调节剂10-25g。本发明还涉及一种长春西汀的注射液的制备方法。
[0013]申请号为CN201210042786.4的发明涉及长春西汀药物组合物，由下述原料制成:l(T20g长春西汀、2(T40gL-苹果酸、4(T80g聚乙二醇400、2000ml注射用水；调pH至
3.3^3.7。所述长春西汀药物组合物的剂型为注射用冻干粉针或注射液。
[0014]申请号为CN201010113013.1的发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种稳定的长春西汀药物组合物，该组合物为冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂由下列组分制成:长春西汀10_30g，甘露醇70g，山梨醇20g，10-20%磷酸50-100ml，注射用水加至2000ml。本发明制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。
[0015]申请号为CN200810089085.X的发明公开了一种新的长春西汀冻干粉针剂及其制备方法，本发明的冻干粉针剂由长春西汀、冻干支持剂甘露醇和助溶剂盐酸组成。本发明通过采用理化性质稳定、安全的盐酸作为助溶剂，与长春西汀形成盐，成功地研制出一种与现有的长春西汀冻干粉针剂相比，溶解度、稳定性和安全性具佳的长春西汀冻干粉针剂。
[0016]申请号为CN200410046419.7的发明公开了长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺，涉及长春西汀的新制剂及其制备工艺，本发明由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成，解决了现有制剂存在的不足，具有工艺简单，稳定性高，有效期延长，保证了产品质量。
[0017]现有技术生产的长春西汀注射液对存储温度控制、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。临床应用中，已上市产品产品经常因为保存不当或运输过程中温度变化而造成，产品晶体析出，无法保证产品质量。
[0018]本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的长春西汀药物组合物，耐光性好，不易析出，稳定性好，不仅成功解决了长春西汀的稳定性差的问题，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。
【发明内容】
[0019]本发明的第一目的在于提供一种供注射用的长春西汀药物组合物，该长春西汀注射液对光稳定，不易析出，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
[0020]本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的长春西汀药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的长春西汀药物组合物，对光稳定，不易析出，澄明度好，稳定性好。
[0021]为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案:
[0022]一种供注射用的长春西汀药物组合物，每1000支所述的长春西汀药物组合物，其配方组成为:
[0023]长春西汀10_30g
[0024]依地酸钙钠0.2-0.5g
[0025]注射用水加至2L-5L。
[0026]优选，每1000支所述的长春西汀药物组合物，其配方组成为:
[0027]长春西汀IOg
[0028]依地酸钙钠 0.2g[0029]注射用水加至2L。
[0030]更优选，每1000支所述的长春西汀药物组合物，其配方组成为:
[0031]长春西汀30g
[0032]依地酸钙钠0.5g
[0033]注射用水加至5L。
[0034]本发明所述的长春西汀药物组合物是采用如下方法制备的:
[0035]取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的长春西汀，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在8.0-9.0 ;向药液中加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得长春西汀注射液。
[0036]本发明中，所述的药用炭的用量为0.05%。
[0037]本发明中，所述的搅拌是在70-80°C下搅拌30分钟。
[0038]本发明中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌20分钟。
[0039]为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案:
[0040]本发明所述的长春西汀药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤:
[0041]取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的长春西汀，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在8.0-9.0 ;向药液中加入0.05%药用炭，在70-80°C下搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121°C热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得长春西汀注射液。
[0042]以下对本发明更加详细的阐述:
[0043]本发明一方面提供一种供注射用的长春西汀药物组合物，每1000支所述的长春西汀药物组合物，其配方组成为:
[0044]长春西汀10_30g
[0045]依地酸钙钠 0.2-0.5g
[0046]注射用水加至2L-5L。
[0047]传统的长春西汀注射液，对光稳定性差，易降解，析出，质量无法保证。
[0048]本发明中，在对长春西汀注射液光的稳定性研究过程中，发现选用一定量的依地酸钙钠，络合金属离子后，再溶解长春西汀，可以有效提高该制剂对光的稳定性，也使其不易析出，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且使产品澄明度好，产品质量稳定。
[0049]本发明所述一种供注射用的长春西汀药物组合物，每1000支所述的长春西汀药物组合物，其配方组成为:
[0050]长春西汀10_30g
[0051]依地酸钙钠 0.2_0.5g
[0052]注射用水加至2L-5L。
[0053]优选，每1000支所述的长春西汀药物组合物，其配方组成为:
[0054]长春西汀IOg
[0055]依地酸钙钠0.2g[0056]注射用水加至2L。
[0057]更优选，每1000支所述的长春西汀药物组合物，其配方组成为:
[0058]长春西汀30g
[0059]依地酸钙钠0.5g
[0060]注射用水加至5L。
[0061]本发明人经过大量的试验研究发现，当作数的长春西汀药物组合物为上述更有选配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。
[0062]本发明的另一方面提供本发明所述的长春西汀注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的长春西汀注射液对光稳定，不会析出，澄明度好，稳定性好。
[0063]本发明所提供的制备方法包括:取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的长春西汀，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始PH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在8.0-9.0 ;向药液中加入0.05%药用炭，在70-80°C下搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121°C热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得长春西汀注射液。
[0064]按照本发明方法制得的长春西汀注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
[0065]本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为0.05%。
[0066]本发明所述的制备方法中，所述的搅拌是在70-80°C下搅拌30分钟。
[0067]加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对长春西汀并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定长春西汀的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中长春西汀含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.05%，吸附时间在30分钟，吸附温度在70-80°C，效果最佳。
[0068]本发明所述的制备方法中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌20分钟。
[0069]本发明产品为长春西汀的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例。结果表明，在121°C热压灭菌20分钟，效果最佳。
[0070]与现有技术相比，本发明具有如下优点:
[0071]1)本发明所提供的新的长春西汀组合物彻底解决了长春西汀对光的稳定性问题。
[0072]2)本发明所提供的长春西汀注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
[0073]3)本发明所提供的新的长春西汀组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
[0074]4)本发明所提供的新的长春西汀组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的长春西汀注射液对光稳定，不会析出，澄明度好，稳定性好。
【具体实施方式】
[0075]下面结合实施例对本发明作进一步详细说明
[0076]实施例1[0077]每1000支所述的长春西汀注射液药物组合物，其配方组成为:
[0078]长春西汀IOg
[0079]依地酸钙钠0.2g
[0080]注射用水加至2L。
[0081]制备工艺:取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的长春西汀，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在8.0-9.0 ；向药液中加入0.05%药用炭，在70-80°C下搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121°C热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得长春西汀注射液。
[0082]实施例2
[0083]每1000支所述的长春西汀注射液药物组合物，其配方组成为:
[0084]长春西汀30g
[0085]依地酸钙钠 0.5g
[0086]注射用水加至5L。
[0087]制备工艺:同实施例1。
[0088]试验例2
[0089]该试验例在于考察本发明所提供的长春西汀组合物的稳定性。
[0090]长春西汀注射液的加速试验
[0091]按照本发明实施例1的方法制备一批长春西汀注射液按照市售包装，在40°C ±2°C，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与O天数据比较。
[0092]1、考察项目
[0093]重点考察:性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。
[0094]2、试验数据见下表
[0095]
【权利要求】
1.一种供注射用的长春西汀药物组合物，其特征在于，每1000支所述的长春西汀药物组合物，其配方组成为: 长春西汀10-30g 依地酸钙钠 0.2-0.5g 注射用水加至2L-5L。
2.权利要求1所述的长春西汀药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: 取处方量注射用水70%，温度在70-80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的长春西汀，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在8.0-9.0 ;向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得长春西汀注射液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的药用炭的用量为0.05%。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌是在70-80°C下搅拌30分钟。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121°C热压灭菌20分钟。`
【文档编号】A61K9/08GK103655462SQ201210364010
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月26日 优先权日:2012年9月26日
【发明者】张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司