供注射用的美司钠药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种供注射用的美司钠药物组合物，该美司钠注射液由美司钠、依地酸钙钠、注射用水组成，每支含有美司钠200-400mg，依地酸钙钠5-10mg。该美司钠药物组合物稳定性好，该发明提高了产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
【专利说明】供注射用的美司钠药物组合物
【技术领域】[0001]本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种供注射用的美司钠药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]中文名称:美司钠；
[0003]英文名称:Mesna;
[0004]化学名称:2_疏基乙基横酸纳；
[0005]CAS 号:19767-45-4 ;
[0006]分子式=C2H5NaO3S2；
[0007]分子量:164.2;
[0008]外观:白色结晶粉末，有吸湿性。
[0009]药理作用:本品为含有半胱氨酸的化合物，能与重复活化的环磷酰胺或异环磷酰胺的毒性代谢产物相结合，形成非毒性产物自尿中迅速排出体外，预防在使用上述抗癌药物时引起的出血性膀胱炎等泌尿系统的损伤。因本品排泄速度较环磷酰胺、异环磷酰胺及其代谢产物快，故应重复用药。
[0010]药代动力学:本品注射后，主要浓集于肾脏，并迅速在组织中转化为无生物活性的二硫化物。该化合物经肾小球滤过后，经肾小管上皮又转变成巯乙磺酸钠。人体血浆半衰期约为1.5小时。本品主要从尿中排出体外，24小时内即有约80%的原形药排出。
[0011]适应证:预防环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺等药物的泌尿道毒性。
[0012]用法用量:本品常用量为环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺剂量的20%，静脉注射或静脉滴注，给药时间为O小时段(用细胞抑制剂的同一时间)、4小时后及8小时后的时段，共3次。对儿童投药次数应较频密(例如6次)及在较短的间隔时段(例如3小时)为宜。使用环磷酰胺作连续性静脉滴注时，在治疗的O小时段，一次大剂量静脉注射本品，然后再将本品加入环磷酰胺输注液中同时给药(本品剂量可高达环磷酰胺剂量的100%)。在输注液用完后约6-12小时内连续使用本品(剂量可高达环磷酰胺剂量的50%)以保护尿道。
[0013]申请号为CN201110111326.8的发明涉及涉及一种预防或治疗化疗引发的膀胱炎的药物组合物，其是由美司钠和1，4，5，6_四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6_四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物及医药学上可接受的药用载体组成。I，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与美司钠联合用药对预防或治疗化疗药物引发的膀胱炎具有出乎意料的疗效。
[0014]现有技术生产的美司钠药物组合物对存储、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。
[0015]本发明人经过长期研究，意外发现，应用依地酸钙钠制备的供注射用美司钠药物组合物，稳定性好，不仅成功解决了美司钠的稳定性差的问题，而且生产成本降低，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。
【发明内容】
[0016]本发明的第一目的在于提供一种供注射用的美司钠药物组合物，供注射用美司钠药物组合物，稳定性好，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
[0017]本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的美司钠药物组合物的制备方法，该方法简单易行，易于实施，可实现产业化。
[0018]为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案:
[0019]一种供注射用的美司钠药物组合物，每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0020]美司钠200_400g
[0021]依地酸钙钠5-10g
[0022]注射用水加至2-4L。
[0023]优选，每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0024]美司钠200g
[0025]依地酸钙钠5g
[0026]注射用水加至2L。
[0027]优选，每1000支所述的美`司钠药物组合物，其配方组成为:
[0028]美司钠400g
[0029]依地酸钙钠IOg
[0030]注射用水加至4L。
[0031]本发明所述的美司钠药物组合物是采用如下方法制备的:
[0032]取处方量注射用水80%，温度在70_80°C，加入处方量依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的美司钠，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液调节PH值范围在4.0-6.0 ；向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得美司钠药物组合物。
[0033]本发明中，所述的药用炭的用量为0.1%。
[0034]本发明中，所述的搅拌是在50_60°C下搅拌30分钟。
[0035]本发明中，所述的灭菌条件是:121°C、20分钟。
[0036]为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案:
[0037]以下对本发明更加详细的阐述:
[0038]本发明一方面提供一种供注射用的美司钠药物组合物，每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0039]美司钠200_400g
[0040]依地酸钙钠5-10g
[0041]注射用水加至2-4L。
[0042]传统的美司钠药物组合物，有关物质易在溶液情况下接触金属离子迅速增长，质量无法保证，所以传统生产工艺中尽量避免采用不锈钢材质配置容器，为产业化带来极大不便。
[0043]本发明中，在对美司钠溶液的稳定性研究过程中，发现选用一定量的依地酸钙钠，再溶解美司钠，调节溶液的pH值后，可以有效避免该制剂有关物质迅速增加。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了稳定性差的问题，而且
使产品质量更稳定。
[0044]本发明所述一种供注射用的美司钠药物组合物，每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0045]美司钠200_400g
[0046]依地酸钙钠5-10g
[0047]注射用水加至2-4L。 [0048]优选，每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0049]美司钠200g
[0050]依地酸钙钠5g
[0051]注射用水加至2L。
[0052]优选，每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0053]美司钠400g
[0054]依地酸钙钠IOg
[0055]注射用水加至4L。
[0056]本发明人经过大量的试验研究发现，美司钠药物组合物为上述更有选配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好。
[0057]本发明的另一方面提供本发明所述的美司钠药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的美司钠药物组合物稳定性好。
[0058]本发明所提供的制备方法包括:取处方量注射用水80%，温度在70_80°C，加入处方量依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的美司钠，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始PH值，用10%盐酸溶液调节pH值范围在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%药用炭，50-60°C搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；121°C灭菌20分钟；灯检；入库；即得美司钠药物组合物。
[0059]按照本发明方法制得的美司钠药物组合物经工业化放大生产及稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
[0060]本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为0.1%。
[0061]本发明所述的制备方法中，所述的搅拌是在50_60°C下搅拌30分钟。
[0062]本发明所述的制备方法中，灭菌条件是:121°C、20分钟。
[0063]加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对美司钠并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定美司钠的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中美司钠含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在50-60°C，效果最佳，见试验例。
[0064]与现有技术相比，本发明具有如下优点:
[0065]I)本发明所提供的新的美司钠组合物彻底解决了美司钠稳定性问题。
[0066]2)本发明所提供的美司钠药物组合物提高了该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。[0067]3)本发明所提供的新的美司钠组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
[0068]4)本发明所提供的新的美司钠组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的美司钠药物组合物稳定性好。
【具体实施方式】
[0069]下面结合实施例对本发明作进一步详细说明
[0070]实施例1
[0071]每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0072]美司钠20g
[0073]甘露醇80g
[0074]无水碳酸氢钠5g
[0075]注射用水加至2L
[0076]制备工艺:取处方量注射用水80%，温度在70_80°C，加入处方量依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的美司钠，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液调节pH值范围在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%药用炭，50-60°C搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；121°C灭菌20分钟；灯检；入库；即得美司钠药物组合物。
[0077]实施例2
[0078]每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0079]美司钠40g
[0080]甘露醇60g
[0081]无水碳酸氢钠 IOg
[0082]注射用水加至4L。
[0083]制备工艺:取处方量注射用水80%，温度在70_80°C，加入处方量依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的美司钠，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液调节pH值范围在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%药用炭，50-60°C搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；121°C灭菌20分钟；灯检；入库；即得美司钠药物组合物。
[0084]对比实施例1
[0085]每1000支所述的美司钠药物组合物，其配方组成为:
[0086]美司钠200g
[0087]注射用水加至2L
[0088]制备工艺:取处方量注射用水80%，温度在70_80°C，加入处方量的美司钠，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液调节pH值范围在4.0-6.0 ；向溶液中加入0.1%药用炭，50-60°C搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；121°C灭菌20分钟；灯检；入库；即得美司钠药物组合物。
[0089]试验例I
[0090]本试验例在于考察药用炭用量、温度、吸附时间对注射液中美司钠含量的影响。[0091]I美司钠样品溶液的制备:精密称取美司钠40g置于4000ml容量瓶中，用水稀释刻度，摇匀，测定含量，作为备用液。
[0092]2不同时间不同用量药用炭对美司钠吸附的影响:分别取备用液300ml 12份，每4份为一组，分别加入药用炭0、0.05%,0.1%、0.15%，每组中的4份分别在60°C恒温水浴锅中加班15、30、35分钟，冷却至室温，取续滤液照含量项下测定吸收度，计算含量，结果见表:
[0093]药用炭不同用量和不同搅拌你对美司钠含量的影响
[0094]
【权利要求】
1.一种供注射用的美司钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶所述的美司钠药物组合物，其配方组成为: 美司钠200-400g 依地酸钙钠5-10g 注射用水加至2-4L。
2.根据权利要求1所述的美司钠药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: 取处方量注射用水80%，温度在70-80°C，加入处方量依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的美司钠，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液调节pH值范围在4.0-6.0 ;向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得美司钠药物组合物。
3.根据权利要求2所述的美司钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药用炭的用量为0.1%。
4.根据权利要求2所述的美司钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的搅拌是在50-60°C下搅拌30分钟。
5.根据权利要求2所述的美司钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的灭菌条件是:121。。、20 分钟。
【文档编号】A61P13/00GK103655463SQ201210364043
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月25日 优先权日:2012年9月25日
【发明者】张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司