专利名称：：眼变态反应治疗的制作方法
技术领域：
：本发明涉及眼科病症的治疗或预防。更具体而言，本发明涉及阿卡他定(alcaftadine)或6,11二氢-11-(I-甲基_4_哌唳叉(piperdinylidene))-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并氮杂暮-3-羧酸的组合物，以及用这类组合物治疗或预防眼炎症和变态反应的方法。相关申请·本申请为美国申请专利系列号为11/688,016的非临时申请的部分继续申请，其要求享有2006年3月31日提交的发明名称为“OcularAllergyTreatments”的美国申请专利系列号为60/788185的临时申请的优先权。背景眼睛表面的变应性紊乱包括各式各样的病理学病症，包括季节性变态反应性结膜炎(“SAC”)、常年变态反应性结膜炎(“PAC”)、春天角膜结膜炎和特异反应性角膜结膜炎。据估计普通人群中20%以上遭受某种形式的眼变态反应。其中，大约90%遭受SAC、PAC或这两种疾病。眼变态反应是一种IgE依赖性的(I型)超敏性炎性反应，最通常影响20至40岁之间的成人。在易感个体中，过敏原与眼睛表面的最初接触刺激过敏原特异性免疫抗体(IgE)的产生。然后IgE与眼粘膜中膜结合的FeeR-l受体naive肥大细胞结合。肥大细胞是一种粒细胞，含许多预先形成的介质，包括组胺和蛋白多糖。一旦肥大细胞被激活，新形成的化学介质就形成，其包括前列腺素D2、白细胞三烯和血小板凝聚因子。随后过敏原与IgE覆盖的肥大细胞接触，导致肥大细胞微粒内所含的预先形成和新形成的介质释放。变态反应性结膜炎的临床症状包括眼睑的发痒、红肿、肿胀、结膜水肿和流泪。组胺是该变态反应中的主要介质。肥大细胞脱粒后，组胺与位于结膜内的受体结合。组胺与神经细胞上的Hl受体结合诱发痒感。血管内皮上的Hl和H2受体的激活诱发血管舒张并增加血管通透性，促进炎症介质如IL-Ia和IL-Iβ迁移进入血管内且继发粒细胞补充到结膜组织内。组胺受体的激活导致眼睛充血、结膜水肿、眼睑肿胀以及体液由血管渗入周围的组织，从而导致炎症。粒细胞如嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞进入结膜组织内的趋化性从而导致进一步的组织损伤。历史上，抗组胺药曾经是治疗眼睛变态反应病的主要支持。这类治疗在作用的效力、特异性和持续时间方面不同。第一代抗组胺药如非尼拉敏和安他唑啉因其作用迅速而众所周知。不幸地，这类化合物还引起眼睛不适且其效力只在几小时之后减弱。第二代Hl拮抗剂如左卡巴斯汀和emadastine存在较小的眼睛不适和具有稍微较长的作用持续时间。然而，这类化合物具有有限的抗炎作用，且对抑制炎性反应的晚期成分几乎没有作用。目前，对眼变态反应治疗最有效的治疗是诸如奥洛他定、酮替芬和氮罩斯汀的药物，其兼有抗组胺和稳定肥大细胞的性能。这类治疗通常耐受性好且其作用能持续高达8至12小时。尽管有报道优于仅仅影响变态反应单一成分的化合物，但这类化合物通常不能减轻一种以上的眼变态反应症状。一种药物对眼睛发红、结膜水肿和眼睑肿胀的影响提供超过现有治疗的明显改善。另外，由于大部分新型眼科抗过敏剂具有有限的作用持续时间，因而需要每天给药两次。具有较长作用持续时间的局部用制剂将是有利的，因为它可以是每天滴入一次。因此，需要能在作用的效力和持续时间方面提供益处同时提供类似安全特性的新治疗。本发明涉及这些目的和其它目的。发明详述本发明包括通过将阿卡他定施用于患者的眼睛来治疗或预防眼变态反应的方法。本文中描述的发明至少部分基于以下的意外发现阿卡他定治疗或预防多种眼变态反应的不同症状，使其尤其对治疗或预防眼变态反应有用。本发明的方法、眼用组合物和药盒以活性药物的最小全身吸收来减轻眼变态反应和眼睛炎症的临床症状。当被配制用于局部给药到眼睛时，这种不同寻常的性能与优良的安全特性和耐受性的结合，使得该药物尤其对眼变态反应的治疗或预防有用。特别地，本发明包括治疗或预防眼变态反应临床症状的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药、或其混合物于患者的眼睛。阿卡他定，化学名称亦称6，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叉)-5H_咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂罩-3-甲醛，具有下面的化学式N人"VoH式I。该化合物及其制备方法公开于美国专利US5，468，743，在所有的情况下全文引入本文作为参考。本发明的优选方法和眼用组合物含式I化合物阿卡他定，但作为选择可以以阿卡他定盐的形式存在。阿卡他定的可药用盐可由有机酸和无机酸形成。适宜的酸包括但不限于乙酸，4-乙酰胺基苯甲酸，苯磺酸，樟脑磺酸，柠檬酸，2，3:4，6-二-O-异丙叉-2-酮-古洛糖酸一水合物，甲酸，富马酸，盐酸，氢溴酸，乳酸，马来酸，L-(-)苹果酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘磺酸，硝酸，草酸，酞酸，磷酸，丙酸，DL-焦谷氨酸，糖精，水杨酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，三氟乙酸，L-(+)酒石酸和甲苯磺酸。本文中所用的术语“眼变态反应”指由病原性的过敏原所引起的眼睛表面的变应性紊乱。变态反应性结膜炎是优选的眼变态反应，且包括各式各样的病理学病症，包括季节性变态反应性结膜炎(“SAC”)、常年变态反应性结膜炎(“PAC”)、春天角膜结膜炎和特异反应性角膜结膜炎。眼变态反应的“临床症状”包括但不限于眼睛发痒、眼睛发红、眼睑肿胀、结膜水肿、流泪、以及鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻瘙痒以及耳/腭瘙痒、和打喷嚏。优选本发明的方法治疗或预防至少两种、更优选至少三种、更优选四种以上的临床症状。例如，本发明的方法治疗或预防下列中的至少一种与变态反应性结膜炎相关的临床症状眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿、流泪、眼睑肿胀、鼻充血或流鼻涕。优选地本发明的方法治疗或预防眼睛发痒和眼睛发红；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红和结膜水肿；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿和流泪；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿、流泪和眼睑肿胀；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿、流泪、眼睑肿胀和鼻充血；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿、流泪、眼睑肿胀、鼻充血和流鼻涕；治疗或预防鼻充血和流鼻涕。本文中所用的术语“患者”，指动物，包括哺乳动物，优选为人。“有效量”的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物，为治疗或预防眼变态反应的症状所需要的物质的量。有效量在患者与患者之间可能有差异，取决于阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物，单独或与一种或多种组合药联合在患者身上产生期望的反应的能力。决定有效量的其它因素将包括但不限于疾病状态或所要缓解的病症的严重程度、激素水平、患者的年龄、性别、体重、患·者的状态以及所治疗病理病症的严重程度，再加上特定患者的同时使用的药物或特定的饮食，以及本领域普通技术人员认识到的其它因素，适宜的剂量最终由主治医师判断。可对给药方案进行调整以提供改善的治疗响应。有效量还要考虑成分的任何有毒或有害作用要被治疗有益作用超过。对于大多数患者优选50μL—滴的O.25%眼用溶液含O.125mg的阿卡他定。假如100%的药物被全身吸收，一个70kg的人，双眼使用滴眼剂(指在每只眼睛中使用)，每天一次，将接受O.25mg/d或每天3.57μg/kg的剂量。由于可能不是全部的量将被吸收，因此假定实际的全身接触将较低是合理的。优选阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物的有效量，在小于约O.25mg和大于或等于约O.015mg之间，更优选在约O.030mg和约O.14mg之间，更优选在约O.075mg和约O.125mg之间。本文中所用的术语“可药用”指当与本发明阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物使用时一般对患者无毒或无害的物质，包括当阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物配制成眼科组合物的形式时，如本文中定义。阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物，可以任何能输送药物至患者眼部的给药途径、以任何可药用剂型施用于患者。因此，药物可以以本文中定义的眼科组合物的形式、或任何其它适于将有效量的药物短期或长期输送至患者眼睛的制剂、装置或机械装置(mechanism)施用于患者。药物可以以含阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物或用它们包衣的眼科插入物，包括但不限于隐形眼镜、Pimctal塞子、或眼睛插入物，施用于患者。在本发明优选的方法中，药物以眼科组合物的形式局部施用，所述眼科组合物选自眼用溶液或混悬液(即滴眼剂)、眼用药膏或眼用凝胶剂。另外，本发明包括治疗或预防眼炎症临床症状的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药、或其混合物于患者的眼睛。术语阿卡他定、临床症状、患者、可药用的、可药用盐和有效量都具有它们前述的含义和优选范围。术语眼炎症指眼睛前部任何部分的炎症。这类眼炎症可由下列中的任何原因或下列原因中的任何组合所引起干眼、佩戴隐形眼镜、细菌感染、真菌感染、或病毒感染。优选的眼炎症病因是细菌感染或病毒感染。此外本发明包括治疗或预防与眼变态反应或眼炎症相关的机理症状的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药、或其混合物于患者的眼睛。术语阿卡他定、患者、可药用的、可药用盐、有效量、眼变态反应和眼炎症都具有它们前述的含义和优选范围。“机理症状”是引起或抑制诸如眼变态反应或眼炎症的疾病状态的症状的细胞反应。机理症状包括但不限于血管渗漏、结膜上皮紧密接合的完整性降低、H4受体的调节、以及肥大细胞降解。本发明的优选方法治疗或预防至少两种机理症状，更优选治疗或预防至少三种机理症状，更优选治疗或预防至少四种机理症状。例如优选的方法治疗或预防血管渗漏、和结膜上皮紧密接合的完整性降低；治疗或预防血管渗漏、结膜上皮紧密接合的完整性降低、和H4受体的调节；治疗或预防血管渗漏、结膜上皮紧密接合的完整性降低、H4受体的调节、和肥大细胞降解。进一步地，本发明包括治疗或预防眼变态反应的鼻症状的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药、或其混合物于患者的鼻部。术语阿卡他定、患者、可药用的、可药用盐、眼变态反应和有效量都具有它们前述的含义和优选范围。变态反应性的“鼻症状”为如上定义的临床症状的子集，包括鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻部瘙痒和打喷嚏。优选的鼻部症状是流鼻涕和鼻充血。阿卡他定可以如上文所述的眼用组合物的形式或适于短期或长期将有效量药物递送至患者鼻部(优选患者的鼻孔)的任何其它制剂、装置或机械装置施用于患者。在本发明优选的方法中，将阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物以眼用组合物的形式局部施用于患者的鼻孔，眼用组合物的形式选自眼用溶液或混悬液(即，滴鼻剂和喷雾剂)、眼用药膏或眼用凝胶剂(如本文中定义的)。进一步地本发明包括治疗或预防眼变态反应临床症状的方法，包括施用含阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药、或其混合物的眼用组合物于患者的眼睛。术语阿卡他定、临床症状、眼变态反应、患者、可药用的和可药用盐都具有它们前述的含义和优选范围。本文中所用的术语“眼用组合物”指适于施用于眼的任何可药用的制剂、递送装置、机械装置或系统。术语“眼用组合物”包括但不限于溶液、混悬液、凝胶剂、膏剂、隐形眼镜、植入物、喷雾剂、贮药库或适于将阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物短期或长期递送至眼部的任何其它类型的制剂、装置或机械装置。与口服或可注射制剂相反，眼用组合物显示出与它们施用于眼部相关的特定技术性能，包括避免诱发各种反应的可药用眼用赋形剂的使用，各种反应例如结膜和角膜的刺激、眼睑的闭合(closure)、眼泪的分泌以及疼痛反应。优选的本发明眼用组合物有利地为含阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物的眼用溶液或混悬液(即，滴眼剂)、眼用药膏或眼用凝胶剂的形式。取决于所选择的特定形式，组合物可含各种添加剂如缓冲剂、等渗剂(isotonizingagents)、增溶剂、防腐剂、增粘剂、螯合齐U、抗氧化剂以及pH调节剂。适宜的防腐剂的实例包括但不限于氯丁醇、脱氢醋酸钠、苯扎氯铵、十六烷基吡啶德氯化物、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯、以及苄索氯铵。增粘剂可以选自，例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、以及它们的盐。适宜的增溶剂包括但不限于，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酯80和聚氧化乙烯单硬脂酸酯。典型的螯合剂包括但不限于，依地酸钠、柠檬酸、美国专利申请号60/783，557(2006年3月17日提交的，发明名称为"使氧化不稳定的药物组合物稳定的方法(MethodsforStabilizingOxidativelyUnstablePharmaceuticalCompositions)")及其相应的非临时申请中定义的稳定剂,在此全文引入作为参考。稳定剂包括但不限于，例如，依地酸钠和亚硫酸氢钠。有用的pH调节剂通常选自，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、柠檬酸、磷酸、乙酸、以及盐酸。眼用组合物的PH可从约5至约8，更优选从约6.5至约7.5。更优选地，眼用组合物的PH为约7.O。有用的缓冲剂包括但不限于硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、以及醋酸盐缓冲剂。眼用组合物中缓冲剂的浓度可从约ImM至约150mM或更高变化，取决于所选择的特定缓冲剂。优选地，缓冲剂的浓度小于100，更优选为约ImM至约25mM，更优选浓度为约ImM至约20mM。本文中所用的术语“赋形剂(vehicle)”是指包括任何适于眼用的载体、稀释剂或赋形剂(excipient)。“赋形剂(excipient)”指提供一个或多个整体(bulk)、赋予令人满意的加工性能、有助于控制溶出速率、以及赋予组合物其它合乎需要的特性的成分。该术语尤其包括本领域的普通技术人员熟知的化合物，例如在HandbookofPharmaceuticalExcipients,(AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.andPharmaceuticalPress,London,England,4thed.2003)中描述的化合物，在此全文引入作为参考。特别地，对赋形剂进行选择使得眼用组合物不引起眼泪的分泌，那将带走活性成分。可接受的赋形剂为本领域技术人员所熟知，本领域技术人员将知道如何根据期望的制剂来选择它们。当浓度、量、百分比及其它数字资料在本文中以范围的形式表述或给出时，应理解为这样的范围形式仅仅是为了方便和简洁而使用的，因此要灵活地解释为不仅包括范围边界值明确地叙述的数值，而且包括范围内的每一个单个数值或包含的子区间，如同每个数值和子区间被明确地叙述一样。作为例证说明，“约I重量％至约10重量的浓度范围要解释为不仅包括约I重量％至约10重量％明确叙述的浓度，而且包括所述范围内的单个的浓度和子区间。因此,单个的浓度如2重量％、5重量％和8重量％、以及子区间如I重量％至3重量％、5重量％至9重量％等等都将包括在该数值范围内。本文中所用的术语“约”指增或减所述值的大约百分之十，因此“约50%重量”指大约45%至55%重量。典型地，本发明眼用组合物中阿卡他定的浓度将是约0.005%重量至约10.0%重量，优选为约0.005至约0.4%的浓度，特别优选为约0.1%至约0.35%的浓度。50μL—滴的0.25%眼用溶液含0.125mg的阿卡他定。假如100%的药物被全身吸收，一个70kg的人，双眼使用滴眼剂(指在每只眼睛中使用)，每天一次，将接受0.25mg/d、或每天3.57μg/kg的剂量。由于可能不是全部的量将被吸收，因此假定实际的全身接触将较低是合理的。进一步地，本发明还包括一种治疗或预防眼睛变态反应机理性症状的方法，包括给患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物的眼用组合物。术语阿卡他定、机理性症状、患者、可药用的以及可药用盐，都具有它们上述的含义和优选的范围。更进一步地，本发明包括一种治疗或预防眼睛炎症临床症状的方法，包括给患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物的眼用组合物。术语阿卡他定、临床症状、患者、可药用的以及可药用盐、眼睛炎症、以及眼用组合物，都具有它们上述的含义和优选的范围。更进一步地，本发明包括一种治疗或预防眼睛炎症机理性症状的方法，包括给患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物的眼用组合物。术语阿卡他定、机理性症状、患者、可药用的以及可药用盐、眼睛炎症、以及眼用组合物，都具有它们上述的含义和优选的范围。进一步地，本发明包括包含阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物的眼用组合物。术语眼用组合物、阿卡他定、可药用盐都具有它们上述的含义和优选的范围。优选所述眼用组合物还包含在本文中定义的赋形剂。·更进一步地，本发明包括阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物在制备治疗或预防眼睛变态反应的临床症状的药物中的用途。术语阿卡他定、临床症状、眼睛变态反应、可药用盐都具有它们上述的含义和优选的范围。更进一步地，本发明包括阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物在制备治疗或预防眼睛炎症的临床症状的药物中的用途。术语阿卡他定、临床症状、眼睛炎症、可药用盐都具有它们上述的含义和优选的范围。更进一步地，本发明包括阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物在制备治疗或预防眼睛变态反应或眼睛炎症的机理性症状的药物中的用途。术语阿卡他定、机理性症状、眼睛变态反应、眼睛炎症、可药用盐都具有它们上述的含义和优选的范围。更进一步地，本发明包括包含眼用组合物的药盒，其中包括包含阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物的眼用组合物，装在由可药用包装材料制造的容器内。术语眼用组合物、阿卡他定、可药用盐都具有它们上述的含义和优选的范围。可药用包装材料包括但不限于低密度聚乙烯(“LDPE”)、高密度聚乙烯(“HDPE”)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酯(如聚乙烯对苯二甲酸酯和聚乙烯萘酸酯)、尼龙、聚(氯乙烯)、聚(偏氯乙烯)、聚(四氟乙烯)及其它本领域的普通技术人员已知的材料。由LDPE或HDPE制造的柔韧性的瓶子为特别优选。商业来源的这类材料包括但不限于由DuPont制造的DuPont20系列特制品聚乙烯、由EastmanChemicalCompany制造的TenitePolyethyIenel830FNatural、由Basell制造的Purell1840Polyethylene。特别优选的材料是DUPONT20-6064(E.I.duPontdeNemoursandCompany,Wilmington,DE),优选的LDPE包装材料，常通过注坯吹塑加工用于制造装眼用组合物的柔韧性滴瓶，被美国食品和药品监督管理局批准用于这种应用。药盒可装有多剂量的含阿卡他定的眼用组合物或单用剂量的阿卡他定。在填充之前，通常将这类瓶子通过Y照射或用环氧乙烷气体通过本领域技术人员公知的方法进行灭菌。不过，申请人已经令人惊奇地发现，用环氧乙烷气体代替Y射线对LDPE瓶子灭菌是优选的，因为用Y射线灭菌的瓶子可能出现活性成分的稳定性降低。6，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叉)-5H_咪唑并[2，l_b][3]苯并氮杂箪_3_羧酸(“CAS#147083-93-0”)具有下面的化学式权利要求1.包含眼用组合物的药盒，所述眼用组合物装在由可药用包装材料制造的容器内，其中所述眼用组合物包含一定量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物或其混合物和赋形剂。2.权利要求I的药盒，其中所述组合物包含O.005%至10%重量的阿卡他定。3.权利要求2的药盒，其中所述组合物包含O.1%至O.4%重量的阿卡他定。4.权利要求3的药盒，其中所述组合物包含O.2%至O.35%重量的阿卡他定。5.权利要求I的药盒，其中阿卡他定的量为O.015mg至O.25mg。6.权利要求5的药盒,其中阿卡他定的量为O.03mg至O.14mg。7.权利要求5的药盒，其中阿卡他定的量为O.075mg至O.125mg。8.权利要求I的药盒，其中阿卡他定的量为I.Omg/mL至5.Omg/mL。9.权利要求8的药盒，其中阿卡他定的量为2.5mg/mL。10.权利要求1-9任一项的药盒，其中所述组合物还包含氯化钠、磷酸钠、苯扎氯铵和/或依地酸二钠。11.权利要求I的药盒，其中所述眼用组合物为眼用溶液或混悬液的形式。12.权利要求I的药盒，其中所述可药用包装材料为低密度聚乙烯或高密度聚乙烯。13.权利要求I的药盒，其中所述容器在填充所述眼用溶液之前用环氧乙烷灭菌。14.眼用组合物在制备用于通过把眼用组合物局部给药到眼睛来治疗眼睛发痒或眼睛发红的药物中的应用，其中所述眼用组合物包含一定量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物或其混合物和赋形剂。15.眼用组合物在制备用于通过把眼用组合物局部给药到眼睛来治疗与变应性结膜炎有关的症状的药物中的应用，其中所述眼用组合物包含一定量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物或其混合物和赋形剂。16.权利要求15的应用，其中所述症状是眼睛发痒、眼睛发红、眼睑肿胀、结膜水肿、流泪、鼻充血、流鼻涕或其任何组合。17.权利要求16的应用，其中所述症状为眼睛发痒。18.权利要求16的应用，其中所述症状为眼睛发红。19.眼用组合物在制备用于通过把眼用组合物局部给药到眼睛来拮抗眼睛中组胺受体的药物中的应用，其中所述眼用组合物包含一定量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物或其混合物和赋形剂。20.权利要求19的应用，其中组胺受体的拮抗减轻了肥大细胞降解，减轻了血管渗漏，增强了结膜上皮紧密接合的完整性或其任何组合。21.权利要求20的应用，其中组胺受体的拮抗减轻了肥大细胞降解。22.权利要求20的应用，其中组胺受体的拮抗减轻了血管渗漏。23.权利要求14-22任一项的应用，其中用于治疗眼睛发痒或眼睛发红的阿卡他定的量为3.5μg/kg/天至7.Iμg/kg/天。24.权利要求23的应用，其中用于治疗眼睛发痒或眼睛发红的阿卡他定的量为3.57μg/kg/天。25.权利要求14-22任一项的应用，其中所述组合物包含O.005%至10%重量的阿卡他定。26.权利要求25的应用，其中所述组合物包含O.1%至O.4%重量的阿卡他定。27.权利要求26的药盒，其中所述组合物包含O.2%至O.35%重量的阿卡他定。28.权利要求14-22任一项的应用，其中阿卡他定的量为O.015mg至O.25mg。29.权利要求28的应用，其中阿卡他定的量为O.03mg至O.14mg。30.权利要求28的应用，其中阿卡他定的量为O.075mg至O.125mg。31.权利要求14-22任一项的应用，其中阿卡他定的量为I.Omg/mL至5.Omg/mL。32.权利要求31的药盒，其中阿卡他定的量为2.5mg/mL。33.权利要求14-22任一项的应用，其中所述组合物还包含氯化钠、磷酸钠、苯扎氯铵和/或依地酸二钠。34.权利要求14-22任一项的应用，其中所述眼用组合物为眼用溶液或混悬液的形式。35.权利要求14-22任一项的应用，其中所述组合物是每天一次给药。全文摘要治疗或预防眼变态反应和炎症及其症状的组合物、药盒和方法，其包含阿卡他定或其可药用盐。文档编号A61P27/02GK102895234SQ20121036798公开日2013年1月30日申请日期2007年3月26日优先权日2006年3月31日发明者J.帕拉斯拉姆普里亚,A.因格尔曼,F.詹森斯,A.梅根斯申请人:维斯塔肯药品有限责任公司