专利名称：使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法
使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法本申请是申请号200880119213. 9的分案申请相关申请本申请要求2007年10月5日提交的美国临时申请第60/997,803号的权益。上述申请的完整教导通过引用并入本文。
背景技术：
囊肿是一种可在身体许多部分，例如肾脏、肝脏、胰腺、脾脏和心脏中形成的异常的充满液体的囊。多囊性疾病是在大量囊肿引起对这些器官损害时发生的疾病。例如，多囊性肾疾病(polycystic kidney disease,PKD)是一种以在整个肾脏中生长很多囊肿为特征的疾病。PKD囊肿可慢慢占据肾脏的大部分，降低肾脏功能并导致肾衰竭。大约一半患有最常见形式的PKD的人会发展到肾衰竭并需要透析或肾移植。PKD还可在其他器官中引起囊肿，最常见的是在肝脏，但还有在脾脏、胰腺、心脏以及脑部中的血管。在这个国家有大约500, 000的人患有PKD，且PKD是导致肾衰竭的第四大原因。全部PKD病例的大约90%和全部晚期肾疾病病例的大约8-10%是由常染色体显性PKD(autosomal dominant PDK,ADPKD)造成的。目前，还没有被批准用于PKD的治疗或疗法。现在的医学和手术操作只能减少由于肾囊肿膨胀引起的疼痛或消除其他与PKD有关的症状，例如感染或者高血压。除了肾脏移植，这些操作没有一个能够明显地延缓疾病的进程。因此，需要预防PKD发作或延缓PKD进程的药剂和方法。发明概述申请人:现在发现某些脑酰胺衍生物可减少多囊性肾疾病动物模型中囊肿的生长，如通过肾/身体重量比和囊肿体积来测量的。基于这个发现，本文公开了使用脑酰胺衍生物来治疗多囊性肾疾病的方法。在一个实施方案中，本发明涉及治疗受治疗者中多囊性肾疾病的方法，所述方法包括给所述受治疗者施用有效量的结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，
2.如权利要求I所述的用途，其中R1是芳基基团或杂芳基基团，其各自视需要地且独立地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、烷基、卤烷基、Ar1、-OR3ci、-O (卤烷基)、-SR3 、-NO2、-CN、-NCS、-N (R31)2、-NR31C (O) R3 、-NR31C (O)OR32、-N (R31)C (O) N (R31) 2、-C (O) R30、-C ⑶ R30、-C (O) OR30、-OC (O) R30、-C (O) N (R31)2、-S (O) 2R30、-SO2N (R31)2>-S (O) R32、-SO3R32、-NR31 SO2N (R31) 2、-NR31 SO2R32、-V0-Ar\-V0-OR3ci、-V0-O (卤烷基)>-V0-SR30,-V0-NO2、-V0-CN、-V0-N (R31)2' -V0-NR31C (O) R30、-V0-NR31CO2R32^-V0-N (R31) C (O) N (R31)2^-V0-C (O)R30、-V0-C (S) R30,-V0-CO2R30,-V0-OC (O) R30、-V0-C (O) N (R31) 2_、-V0-S (O) 2R32、-V0-SO2N (R31) 2、-V。-S (O) R32、-V0-SO3R32、-V0-NR31SO2N (R31) 2、-V0-NR31SO2R32、-O-V0-Ar1、-O-V1-N (R31) 2、-S-V0-Ar1、-S-V1-N (R31) 2、-N (R31) -V0-Ar1、-N (R31) -V1-N (R31) 2、-NR31C (O) -V0-N (R31) 2、-NR31C (O) -V0-Ar1、-C(O)-V0-N (R31) 2、-C (O) -V0-Ar1、-C (S) -V0-N (R31) 2、-C (S) -V0-Ar1、-C (O) O-V1-N (R31) 2、-C (O) O-V。-Ar1、-O-C (O) -V1-N (R31) 2、-O-C (O) -V0-Ar1、-C (O) N (R31) -V1-N (R31) 2、-C (O) N (R31) -V0-Ar1、-S (O) 2-V0-N (R31) 2、-S (O) ^V0-Ar1、-SO2N (R31) -V1-N (R31) 2、-SO2N (R31) -V0-Ar1、-S (O) -V0-N (R31) 2、-S (O) -V0-Ar1、-S (O) 2-0-V「N (R31) 2、-S (O) ^O-V0-Ar1、-NR31SO2-V0-N (R31) 2、-NR31SO2-V0-Ar1、-O- [CH2]p-0-> -S- [CH2]p-S-与-[CH2Jq-; 各Vo独立地是Cl-ClO伸烷基基团； 各V1独立地是C2-C10伸烷基基团； Ar1是芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、烧基、胺基、烧基胺基、~■烧基胺基、烧氧基、硝基、氰1基、轻基、齒烧氧基、烧氧基擬基、烧基擬基与齒烧基；且各R3°独立地是i)氢； )芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、烧基、胺基、烧基胺基、~■烧基胺基、烧氧基、硝基、氰1基、轻基、卤烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基与齒烷基；或 iii)烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、烧基胺基、~■烧基胺基、烧氧基、硝基、氰1基、轻基、齒烧氧基、烧氧基擬基、烧基擬基与齒烧基；且各 R31 独立地是 R30、-CO2R30, -SO2R30 或-C (O) R30 ;或 -N(R31)2 一起是非芳香族雜環基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、=O、= S、= N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6卤烷氧基、胺基、(C1-C6烷基)胺基与(C1-C6 二烷基)胺基；且各R32独立地是 i)芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、烧基、胺基、烧基胺基、_■烧基胺基、烧氧基、硝基、氛基、轻基、卤烷氧基、烷基羰基与齒烷氧基与齒烷基；或 )烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、烧基胺基、~■烧基胺基、烧氧基、硝基、氰1基、轻基、齒烧氧基、烧基擬基与齒烧氧基与齒烧基；且 各P独立地是1、2、3或4 ;且 各q独立地是3、4、5或6。
3.如权利要求2所述的用途，其中Y 是-H、-C(O) R、-C (O) OR 或-C (O) NRR';且 R与R'各自独立地是-H ；C1-C6脂肪族基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、-OH、-CN、-NCS, -NO2, -NH2, C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、芳基与杂芳基；或芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、-0!1、-0队-从^、-勵2、-順2、(1-06烷氧基、低碳数卤烷氧基、C1-C6脂肪族基团与C1-C6卤脂肪族基团；或 R和R'与NRR’之氮原子一起形成非芳香族雜環环，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基；-0H ；-CN ；-NCS ；-N02 ；-NH2 ;C1_C6烷氧基；C1_C6卤烷氧基；C1-C6脂肪族基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、-0!1、-0队-从^、-勵2、-順2、(1-06烷氧基、C1-C6卤烷氧基、芳基与杂芳基；以及芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、-OH、-CN、-NCS, -NO2, -NH2, C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6脂肪族基团与C1-C6卤脂肪族基团。
4.如权利要求3所述的用途，其中 -N(R2Rs)是5-或6-员非芳香族含氮雜環基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、烷基、卤烷基、-OR4tl、-O (卤烷基)、-sr4°、-no2、-cn、-n(r41) 2、-NR41C (O) R40、-NR41C (O) OR42、-N(R41) C (O) N(R41)2> -C (O) R40、-C (S) R40、-C (0) OR40、-OC (0)R40、-C (0) N (R41) 2、-S (0) 2R42、-SO2N (R41) 2、-S (0) R42、-SO3R42、Ar2、V2-Ar2、-V2-OR40、-V2-O (卤烷基)、-V2-SR40' -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N (R41)2' -V2-NR41C (0) R40、-V2-NR41CO2R42, -V2-N (R41) C (0)N (R41)2' -V2-C (0) R40、-V2-C (S) R40、-V2-CO2R40, -V2-OC (0) R40、-V2-C (0) N (R41) 2-、-V2-S (0) 2R42、-V2-SO2N (R41)2' -V2-S (0) R42、-V2-SO3R42、-O-V2-Ar2 与-S-V2-Ar2 ； 各V2独立地是C1-C4伸烷基基团； Ar2是芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6齒烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6卤烷基；且各R4°独立地是i)氢； )芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6齒烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6卤烧基；或 iii)Cl-ClO烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6齒烷基；且各 R41 独立地是 R40、-CO2R40, -SO2R40 或-C (O) R40 ;或 -N(R41)2 —起是视需要地经取代的非芳香族雜環基团，其具有一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基卤基、=O、= S、= N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6齒烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基与C1-C6 二烷基胺基；且各R42独立地是 i)芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6齒烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6卤烧基；或 ii)Cl-ClO烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6齒烷基。
5.如权利要求4所述的用途，其中R5与R6各自独立地是-H;-OH;卤基；*C1-C6烷氧基或C1-C6烷基基团。
6.如权利要求5所述的用途，其中Y是-H。
7.如权利要求5所述的用途，其中由R4、R7与R8之每一者表示的脂肪族、芳基与所述杂芳基基团之每一者是独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、烷基、卤烷基、Ar3、Ar3-Ar3、-OR5ci、_0(卤烷基)、-SR50, -NO2、-CN、-NCS、-N(R51)2、-NR51C (O) R50、-NR51C (O) OR52、-N (R51) C (O) N (R51)2> -C (O) R50、-C (S) R50、-C (O) OR50、-OC (O)R50、-C(0)N(R51)2、-S(O)2R52, -SO2N (R51) 2 > -S(O) R52, -SO3R52, -NR51SO2N (R51) 2、-NR51SO2R52、-V4-Ar3、-V-OR50 > _V4_0 (齒烧基)、-V4-SR50 > -V4-NO2 > -V4-CN> -V4-N (R51)2、-V4-NR51C(O)R5。、-V4-NR51CO2R52、-V4-N(R51)C (O)N(R51)2、-V4-C (0)R5。、-V4-C ⑶ R5。、-V4-CO2R50, -V4-OC (0)R50、-V4-C (0) N (R51) 2-、-V4-S (0) 2R52、-V4-SO2N (R51)2' -V4-S (0) R52、-V4-SO3R52, -V4-NR51SO2N (R51)2、-V4-NR51SO2R52、-O-V4-Ar3、-O-V5-N (R51) 2、-S-V4-Ar3' -S-V5-N (R51) 2、-N (R51) -V4-Ar3、-N (R51) -V5-N (R51) 2、-NR51C (0) -V4-N (R51) 2、-NR51C (0) -V4-Ar3、-C (0) -V4-N (R51) 2、-C (0) -V4-Ar3、-C (S) -V4-N (R51) 2、-C (S) -V4-Ar3、-C (0) O-V5-N (R51) 2、-C (0) O-V4-Ar3、-O-C (0) -V5-N (R51)2 > -O-C (0) -V4-Ar3,-C (0) N (R51) -V5-N (R51) 2、-C (0) N (R51) -V4-Ar3、-S (0) 2_V4_N (R51) 2、-S (0) 2_V4_Ar3、-SO2N (R51)-V5-N (R51) 2、-SO2N (R51) -V4-Ar3、-S (0) -V4-N (R51) 2、-S (0) -V4-Ar3、-S (0) 2-0-V5-N (R51) 2、-S (0) 2-0_V4_Ar3、-NR51SO2_V4_N(R51)2、-NR51SO2_V4_Ar3、_0_[CH2]p' _0_> _S_[CH2]p' _S_、与 _[CH2]/ _q ； 各V4独立地是Cl-Cio伸烷基基团； 各V5独立地是C2-C10伸烷基基团； 各Ar3独立地是芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、烧基、胺基、烧基胺基、~■烧基胺基、烧氧基、硝基、氰1基、轻基、齒烧氧基与齒烧基；且 各Rsi独立地是 i)氢； )芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、烧基、胺基、烧基胺基、~■烧基胺基、烧氧基、硝基、氰1基、轻基、卤烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基与齒烷基；或 iii)烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、烧基胺基、~■烧基胺基、烧氧基、硝基、氰1基、轻基、齒烧氧基、烧氧基擬基、烧基擬基与齒烧基；且各 R51 独立地是 R50、-CO2R5ci、-SO2R50 或-C (O) R50 ;或 -N(R51)2—起是非芳香族雜環基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、=O、= S、= N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6齒烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基与C1-C6 二烷基 胺基；且 各R52独立地是 i)芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或二个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、烧基、胺基、烧基胺基、_■烧基胺基、烧氧基、硝基、氛基、轻基、卤烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基与齒烷基；或 )烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、烧基胺基、~■烧基胺基、烧氧基、硝基、氰1基、轻基、齒烧氧基、烧氧基擬基、烧基擬基与齒烧基；且 由-N(R4R7)表示的非芳香族雜環基团是视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、=O、= S、= N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6卤烷氧基、胺基、(C1-C6烷基)胺基与(C1-C6 二烷基)胺基； 各P'是1、2、3或4 ;且 各q'是3、4、5或6。
8.如权利要求7所述的用途，其中η是1、2、3、4、5或6。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述化合物是由选自由以下者所组成的群组的结构式表不
10.如权利要求9所述的用途，其中 R1是苯基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、氰基、硝基、烷基、卤烷基、-0R3°、-SR30、-N (R31) 2、Ar1、-V0-OR30、-V0-N (R31) 2、-V0-Ar1、-O-V。-Ar1、-O-V1-N (R31) 2、-S-V0-Ar1、-S-V1-N (R31)2' -N (R31) -V0-Ar1, -N (R31) -V1-N (R31)2' -O- [CH2]P-O-> _S_[CH2]P_S_、与-[CH2Jq-; Ar1是苯基基团，其各自视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6卤烷基；且 各R3°独立地是 i)氢； )苯基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6齒烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6齒烷基；或 iii)Cl-ClO烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6卤烷基；且 各R31独立地是R3°，或-N(R31)2是非芳香族雜環基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代基、=O、= S、= N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基与C1-C6 二烷基胺基。
11.如权利要求10所述的用途，其中-N(R2Rs)为吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、C1-C5烷基、C1-C5卤烷基、羟基、C1-C5烷氧基、硝基、氰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基或C1-C5卤烷氧基、胺基、C1-C5烷基胺基与C1-C5 二烷基胺基。
12.如权利要求11所述的用途，其中由R4、R7与R8之每一者所表示的脂肪族基团、芳基基团与杂芳基基团之每一者是独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、Cl-ClO烷基、Cl-ClO卤烷基、Ar3、Ar3-Ar3, -OR50、-0(卤烷基)、-SR5。、-N02、-CN、-N(R51)2' -NR51C(O) R50, _C(0)R50、-C (O) OR5。、-OC_50、-C(O)N (R51) 2、-V4-Ar3、-V-OR5ci、-V4-O (卤烷基)、-V4-SR5ci、-V4-NO2、-V4-CN、-V4-N (R51) 2、-V4-NR51C (O)R5VV4-C (O) R50、-V4-CO2R50' -V4-OC (O) R50、-V4-C (O) N (R51) 2_、-O-V4-Ar3, -O-V5-N (R51) 2、-S-V4-Ar3'-S-V5-N (R51) 2、-N (R51) -V4-Ar3、-N (R51) -V5-N (R51) 2、-NR51C (O) -V4-N (R51) 2、-NR51C (O) -V4-Ar3、-C (O) -V4-N (R51) 2、-C (O) -V4-Ar'-C (O) O-V5-N (R51) 2、-C (O) O-V4-Ar3^-O-C (O) -V5-N (R51)2>_0-C (O)-V4-Ar3、-C (O) N (R51)-V5-N (R51) 2、-C (O) N (R51)-V4-Ar3、-O-[CH2]p/ _0-与-[CH2]^/ -。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述化合物是由以下结构式表示
14.如权利要求13所述的用途，其中-N(R2Rs)是未经取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
15.如权利要求14所述的用途，其中 由R1表示的苯基基团是视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代-OR3ci、烧基、与-0-[CH2]p_0-。
16.如权利要求15所述的用途，其中 R4是芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代基、氰基、硝基、烷基、卤烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-or5°> -Ar3> -V4-Ar3> -V-OR50> -O (齒烧基)、-V4-O (齒烧基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2] p, -O-与-[CH2]q' ο
17.如权利要求16所述的用途，其中 Ar3是苯基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6齒烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6齒烷基；且各Rsi独立地是i)氢； )苯基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6齒烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6齒烷基；或 iii)Cl-ClO烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6卤烷基。
18.如权利要求17所述的用途，其中-N(R2Rs)是N-吡咯烷基或N-吗啉基。
19.如权利要求18所述的用途，其中m是1、2或3。
20.如权利要求19所述的用途，其中R4是联芳基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、氰!基、胺基、硝基、Ar3、焼基、齒焼基、焼氧基、轻基与齒焼氧基。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述视需要地经取代的联芳基基团是视需要地经取代的联苯基基团。
22.如权利要求19所述的用途，其中-(CH2)m-R4是
23.如权利要求12所述的用途，其中所述化合物是由选自由以下者所组成的群组的结构式表示
24.如权利要求23所述的用途，其中-N(R2Rs)是未经取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
25.如权利要求24所述的用途，其中 由R1表示的苯基基团是视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代-0R3°、烷基、与-0-[CH2]p-0-。
26.如权利要求25所述的用途，其中R4是 i)芳基基团或杂芳基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代齒基、氰基、硝基、烷基、卤烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-or5°、-Ar3>-V4-Ar3>-V-OR50>-O(齒烧基)>-V4-O(齒烧基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p, _0_ 与 _[CH2]q,-；或 )脂肪族基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、氰基、硝基、卤烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-ORki、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O (卤烧基)、_V4_0(齒烧基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2] p, -O-与 _[CH2]q, _。
27.如权利要求26所述的用途，其中 Ar3是苯基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6齒烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6齒烷基；且 各Rsi独立地是 i)氢；ii)苯基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6齒烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6齒烷基；或 iii)Cl-ClO烷基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6 二烷基胺基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基与C1-C6卤烷基。
28.如权利要求27所述的用途，其中-N(R2Rs)是N-吡咯烷基或N-吗啉基。
29.如权利要求28所述的用途，其中R4是视需要地经取代的烷基基团、或视需要地经取代的苯基基团。
30.如权利要求29所述的用途，其中R1是4-羟基苯基或3，4-亚乙基二氧基-I-苯基。
31.如权利要求30所述的用途，其中R4是未经取代的烷基基团、或苯基基团，其视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代-OH、-OCH3与_0C2H5。
32.如权利要求12所述的用途，其中所述化合物是由选自由以下者所组成的群组的结构式代表
33.如权利要求32所述的用途，其中R4是芳基基团、杂芳基基团、低碳数芳基烷基基团或低碳数杂芳基烷基基团，其各自独立地且视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、烷基、卤烷基、Ar3、-OR5ci、-O (卤烷基)、-SR50, -NO2、-CN、-N (R51) 2、-NR51C (O) R5。、-C (O) R5。、-C (O) OR5。、-OC (O) R5。、-C (O) N (R51)2> -V4-Ar3、-V-OR50, -V4-O (卤烷基)、-V4-SR5 、-V4-NO2、-V4-CN, -V4-N (R51) 2、-V4-NR51C (O) R50, -V4-C (O) R5 、-V4-CO2R5' -V4-OC (O)R50、-V4-C(O)N(R51)2' -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2^ -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2^ -N(R51)-V4-Ar3、-N(R51)-V5-N(R51)2^ -NR51C(O) -V4-N(R51)2^ -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O) -V4-N(R51)2-、-C (O) -V4-Ar3' -C (O) O-V5-N (R51) 2、-C (O) O-V4-Ar3^-O-C (O) -V5-N (R51)2^-O-C (O) -V4-Ar3、-C (O)N (R51) -V5-N (R51) 2> -C (O) N (R51) -V4-Ar3, -O- [CH2] p, _0_ 与-[CH山，_。
34.如权利要求33所述的用途，其中-N(R2Rs)是未经取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
35.如权利要求34所述的用途，其中 由R1表示的苯基基团是视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代-OR3ci、烧基、与-0-[CH2]p_0-。
36.如权利要求35所述的用途，其中R4是视需要地经取代的芳基或视需要地经取代的杂芳基基团，其各自视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代卤基、氰基、硝基、烷基、卤烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-0R5°、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O (卤烧基)、_V4_0(齒烧基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2] p, -O-与 _[CH2]q, _。
37.如权利要求12所述的用途，其中所述化合物是由选自由以下者所组成的群组的结构式代表
38.如权利要求37所述的用途，其中-N(R2Rs)是未经取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
39.如权利要求38所述的用途，其中 由R1表示的苯基基团是视需要地经一或多个选自由以下者所组成的群组的取代基取代-OR3ci、烧基、与-0-[CH2]p_0-。
40.如权利要求39所述的用途，其中Rltl是C1-C6烷基基团；视需要地经取代的苯基基团；或视需要地经取代的单环或双环杂芳基基团。
41.如权利要求I所述的用途，其中所述化合物是选自由以下者所组成的群组
42.如权利要求I所述的用途，其中所述多囊性肾疾病是常染色体显性多囊性肾疾病。
43.如权利要求I所述的用途，其中所述化合物是由以下结构式代表
全文摘要
一种治疗受治疗者中多囊性肾疾病的方法，所述方法包括给所述受治疗者施用有效量的结构式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐
文档编号A61P13/12GK102940627SQ20121040755
公开日2013年2月27日 申请日期2008年10月3日 优先权日2007年10月5日
发明者汤玛斯·A·纳托利, 欧克莎娜·艾巴吉诺弗-贝斯克罗娜亚, 约翰·P·里欧纳德, 尼尔森·S·裘, 森·H·郑 申请人:简詹姆公司