2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
【专利摘要】本发明属生物制药领域，涉及2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途，本发明以高质量的Src受体酪氨酸激酶与其抑制剂saracatinib的复合物晶体结构为基础定义Src活性口袋，并用高速度的虚拟筛选软件DOCK及精确的打分函数搜寻已知化学品库，获得对Src有较高抑制活性的2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类小分子化合物。经生物活性测试，结果证实，所述的化合物对Src受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用，可制备抗肿瘤药物尤其是因Src激酶信号转导系统调节紊乱而引起的肿瘤药物，及其作为药物先导化合物合成新型Src激酶抑制剂，特别用于治疗与Src相关的肿瘤疾病。
【专利说明】2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
【技术领域】
[0001]本发明属生物制药领域，涉及2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途，所述的化合物对Src受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用，可制备抗肿瘤药物，特别是在治疗与Src相关的肿瘤疾病中的应用。
【背景技术】
[0002]现有技术公开了 Src基因其表达产物Src蛋白是一种酪氨酸激酶，该基因是第一个被发现的癌基因，其主要功能为催化下游信号蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而激活信号转导通路。该Src最初被发现存在于Rous肉瘤逆转录病毒(retrovirus Rous sarcomavirus)，后续有研究发现细胞中存在与其高度同源的c-Src蛋白激酶。此外，近年来的研究表明Src激酶过表达与人类多种肿瘤的发生于转移有关，如慢性髓样白血病、肺癌、结肠癌、乳腺癌和膜腺癌等(Rosalyn B.1rby and Timothy J.Yeatman, Oncogene (2000) 19, 563 6-5642)。因此，抑制Src的过高酪氨酸激酶活性从而阻断Src介导的肿瘤信号转导通路是一种有潜力的抗肿瘤方法。
[0003]于2006年被美国FDA批准上市并用于治疗慢性髓样白血病(CML)的Src小分子抑制，其通用名为dasatinib (由美国百时美施贵宝公司)。此外，已进入临床研究阶段的药物还有bosutinib和saracatinib等。目前,所述的化合物仍存在如下缺陷:如，结构多样性不高，较难以克服肿瘤的耐药性问题等。
[0004]基于受体结构的虚拟筛选是目前的一种高效的基于结构的药物设计方法。此方法以计算化学基本原理为基础，高速度的计算机软件及硬件为工具，并结合生物活性测试来快速发现先导化合物，具有低成本、高效率等优点。本发明旨在运用计算机辅助药物设计的方法获得具有新骨架类型的Src激酶抑制剂。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供新的Src激酶抑制剂，具体涉及2-(喹唑啉_4_氨基)_5_噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途，所述的化合物对Src受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用，可制备抗肿瘤药物，特别是在治疗与Src相关的肿瘤疾病中的应用。
[0006]本发明以高质量的Src受体酪氨酸激酶与其抑制剂saracatinib的复合物晶体结构为基础定义Src活性口袋，并用高速度的虚拟筛选软件DOCK及精确的打分函数搜寻已知化学品库，获得对Src有较高抑制活性的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类小分子化合物。
[0007]本发明所述的化合物具有式I的结构，包括其可用药盐及水合物:
[0008]
【权利要求】
1.式I的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类衍生物化合物及其药盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的用途；
2.权利要求1所述的式I的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类衍生物化合物及其药盐或水合物在制备Src激酶抑制剂中的用途。
3.权利要求1所述的式I的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类衍生物化合物在制备或合成Src激酶抑制剂的先导化合物中的用途。
4.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I的化合物抑制Src激酶的活性。
5.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为与Src相关的肿瘤疾病。
6.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为慢性髓样白血病、肺癌、结肠癌、乳腺癌或胰腺癌。
【文档编号】A61P35/02GK103788085SQ201210426407
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年10月31日 优先权日:2012年10月31日
【发明者】付伟, 李变, 古险峰 申请人:复旦大学