一种叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶及其制备方法，首先利用湿胶法在高速剪切与高压均质条件下将叶黄素与乳化剂、植物油以及适量注射用水制成叶黄素纳米乳，然后选择合适的温敏凝胶基质,再加入适量的增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂、抗氧化剂以及稳定剂，制备成一种在体外呈现液体状态，滴入眼内后瞬间转变成凝胶状态的眼用制剂。本发明制备的叶黄素纳米乳平均粒径为低于200nm，可以很好地提高叶黄素的角膜透过率以及凝胶的粘附性和缓慢溶蚀，增大载药量，缩小药物释放速率，延长药物作用时间，提高局部生物利用度。
【专利说明】一种叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶及其制备方
法【技术领域】
[0001]本发明属于医药制剂领域，涉及一种叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶的制备方法。
【背景技术】
[0002]老年性黄斑变性是一种能引起中心视力下降，严重可以引起失明的眼病，目前该病仍是难治之症。而叶黄素对视网膜中的黄斑有重要保护作用，可以有效地防治老年性眼球视网膜黄斑退化引起的视力下降和失明。且叶黄素作为良好地抗氧化剂和光保护作用，对防治白内障等眼病都具有良好地疗效。
[0003]目前上市的叶黄素产品虽然品种众多，但均为口服制剂，眼用制剂却非常少，且传统的溶液型滴眼剂因眼球的运动和鼻泪系统的作用使药物在角膜前滞留的时间很短，一般情况下约80-90%的滴眼液在滴入眼睛后一分钟内流失。同时角膜的屏障作用，药物的跨角膜渗透也受到限制，眼部生物利用度很低。为克服这些不足，本发明采用原位凝胶技术。原位凝胶系统在体外为低黏度的流体，生理条件下如温度、PH值等，自身将会产生溶胶一凝胶的相转变，从而延长了药物的角膜滞留时间，给药剂量准确，可重现性好等优点。
[0004]但叶黄素是一种水不溶性的物质，其水不溶性限制了其在眼用制剂中的应用，本发明先将叶黄素制成叶黄素纳米乳，可以很好地增加叶黄素的水溶性，并且将乳剂制成纳米级可以大大增加叶黄素的角膜透过率；再制备成原位凝胶，又具有生物粘附性好和组织相容性、生物利用度高等诸多优点。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于解决叶黄素溶解度低的问题，另一个目的在于增加了叶黄素的角膜透过率且延长了药物在眼部的滞留时间，提高了药物得局部生物利用度。
[0006]本发明是通过如下技术方案实现的:
其处方的质量百分比为:叶黄素0.01%-2%，乳化剂0.1%-5%，植物油0.5%-10%，温敏型凝胶基质原料2%-30%，增稠剂0.05%-1%，渗透压调节剂0%_5%，抑菌剂0.01%_5%，抗氧化剂0.01%-5%，稳定剂0%-5%，注射用去离子水余量。其中乳化剂最优质量百分比为1%_4%，植物油最优质量百分比为2%-8%，温敏型凝胶基质原料最优质量百分比10%-25%。
[0007]本发明中所述的叶黄素为由万寿菊为原料，经有机溶剂提取、皂化、精制而得；按GB 26405-2011检测类胡萝卜素含量大于85%，叶黄素含量大于75%。
[0008]本发明中所述的乳化剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中的一种或它们的混合物；其中脂肪酸山梨坦(Span类)为Span20、Span40、Span60、Span80中的一种或它们的混合物；聚山梨酯(Tween类)为Tween20、Tween40、Tween60、Tween80中的一种或它们的混合物。
[0009]本发明中所述的植物油为大豆油、蓖麻油、橄榄油、花生油中的一种或它们的混合物。
[0010]本发明中所述的温敏型凝胶基质原料，为壳聚糖、甘油磷酸、木聚糖、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇共段物(PLGA-PEG-PLGA)中的一种或它们混合物。
[0011]本发明中所述的增稠剂为羧甲基纤维素、聚卡波非、甲基纤维素、卡波姆、PVPK30、PEG400中的一种或几种混合物。
[0012]本发明中所述的渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、NaCl中的一种或几种混合物。
[0013]本发明中所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的一种或几种混合物。
[0014]本发明中所述的抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、柠檬酸、维生素C、维生素E中的一种或几种混合物。
[0015]本发明中所述的稳定剂为聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中一种或几种混合物。
[0016]本发明通过如下方法制备:加热条件下将叶黄素粉末溶解在植物油中，制成油相；将乳化剂加入到适量的注射用水中，制成水相；将油相加入水相中，高速剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，制成纳米乳；将增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂、抗氧化剂、稳定剂加入到一定量注射用水中，冰浴下加入温敏型凝胶基质，制成凝胶溶液；将制成的纳米乳加入到凝胶溶液中，混合均匀，制成叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶。
[0017]本发明的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶结合了纳米乳和原位凝胶的优点。与普通滴眼液和普通凝胶剂相比，本发明具有以下优点:(1)纳米乳粒径小，平均粒径163nm，不仅可提高叶黄素·的溶解度，稳定性，角膜渗透性，还可以延缓释放药物，延长作用时间，有利于提高生物利用度；(2)原位凝胶剂既克服与普通滴眼液和普通凝胶剂的不足，又保持了二者的优点；(3)所用的乳化剂、高分子材料等对眼部几乎无刺激性和副作用。
[0018]本滴眼液在4°C条件下贮藏稳定，含量均一，不必二次配制，从而减少污染机会。通过胶凝作用延长制剂在眼部滞留时间的同时起到缓释作用，提高药物局部生物利用度及患者的顺应性，能够应用于临床，具有广阔的应用前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1为实施例1条件下制得的叶黄素原位凝胶通过粒径测定仪测定粒径分布。【具体实施方式】
[0020]以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。
[0021]实施例1:
处方I
叶黄素(叶黄素含量78%) 0.5g Tween8025g
蓖麻油50g
泊洛沙姆407230g
【权利要求】
1.一种叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶，其特征在于:其处方重量百分比为:叶黄素0.01%-2%，乳化剂0.1%-5%，植物油0.5%-10%，温敏型凝胶基质原料2%_30%，增稠剂0.05%-1%，渗透压调节剂0%_5%，抑菌剂0.01%-5%,抗氧化剂0.01%_5%，稳定剂0%_5%，注射用去尚子水余量。
2.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶，其特征在于:叶黄素中类胡萝卜素含量大于85%,叶黄素含量大于75%。
3.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶，其特征在于:乳化剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中的一种或它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶，其特征在于:脂肪酸山梨坦为Span20、Span40、Span60、Span80中的一种或它们的混合物；聚山梨酯为Tween20> Tween40、Tween60、Tween80 中的一种或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶，其特征在于:植物油为大豆油、蓖麻油、橄榄油、花生油中的一种或它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶，其特征在于:凝胶基质原料为壳聚糖、甘油磷酸、木聚糖、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇共段物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188中的一种或它们混合物。
7.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶，其特征在于:增稠剂为羧甲基纤维素、聚卡波非、甲基纤维素、卡波姆、PVP K30、PEG400中的一种或几种混合物。
8.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶，其特征在于:渗透压调节剂为甘露醇、 葡萄糖、NaCl中的一种或几种混合物；抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的一种或几种混合物；抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、柠檬酸、维生素C、维生素E中的一种或几种混合物；稳定剂为聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中一种或几种混合物。
9.一种如权利要求1所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤:加热条件下将叶黄素粉末溶解在植物油中，制成油相；将乳化剂加入到适量的注射用去离子水中，制成水相；将油相加入水相中，高速剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，制成纳米乳；将增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂、抗氧化剂、稳定剂加入到500ml)注射用水中，冰浴下加入温敏型凝胶基质，制成凝胶溶液；将制成的纳米乳加入到凝胶溶液中，混合均匀，制成叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶。
10.根据权利要求9所述的叶黄素眼用纳米乳-温度敏感型原位凝胶的制备方法，其特征在于:加热温度为40-80°C;高速剪切速率为2000-20000r.mirT1 ;高压均质机压力为20MPa-150MPa ;均质次数为2_10次。
【文档编号】A61P27/02GK103845278SQ201210499309
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年11月30日 优先权日:2012年11月30日
【发明者】韩静 申请人:沈阳药科大学