专利名称：含2-氨基乙基磺酰胺衍生物和生物学可接受的盐和酸及低浓度肝素的抗微生物封闭溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防血液透析导管中的感染和凝固的改善的组合物。本发明进一步涉及用于保持中央血液通路中包括的留置导管开放的改善的组合物。
背景技术：
用于进入患者的血管系统以在所述血管系统和外部操作装置之间进行血液交換的血液透析通路系统在本领域中是众所周知的。最简单的这种系统为直接単独置于患者的右颈静脉中，远端延伸进入中央静脉系统，典型地进入上腔静脉中的导管。其它更复杂的系统，例如端ロ(ports)，通常也包括留置导管。用于血液透析治疗的血液交換典型地包括在经设计而不诱导在某个水平之上的剪切应カ从而不引起红细胞破坏或血小板活化的条件下的高血流速率。如同任何植入器件一祥，必须在患者内保留延长的一段时间的物体的放置引起由该留置器件引起的血流感染的可能性。感染危险由于如下事实而被严重加剧:这种器件由医务工作者频繁地运用和操作，导致导管内表面的微生物建群，即，在内腔中形成生物膜。来自生物膜贮主的感染 比单纯感染更加严重，因为它通常不可能用常规方法根除。在顽固性病例中，必须移出器件以有效地治疗患者。因此，文献，无论是科学文献还是专利文献，对于如何战胜或至少限制(hold at bay)与导管相关的感染，都提出了很多有希望但不确定的建议。在描述预防或治疗导管感染的方法中，作者和实施者通常提到“封闭(locking) ”导管，但有时也使用术语“冲洗”导管。在术语“冲洗”的情况下的用法是不明确的，因此需要术语的ー些解释。关于植入的导管，作者和实施者典型地谈到在各使用之间“封闭”导管。在本文中，“封闭”指用一种物质填充导管内腔，所述物质为杀生物的或抗凝剂，但优选两者，然后将其留在其中直到不得不再次使用所述导管。(典型地，在采用的方法中，用给定的溶液“封闭”导管还包括每逢必须再次使用所述导管时，使用例如注射器从所述导管中吸取所述溶液从而将所述溶液从所述导管中抽出的后续事件。)例如，在过去，作者或实施者已谈到肝素作为导管封闭剂(lock)。该词语的用法是相对明确的。然而，作者和实施者没有明确地使用术语“冲洗”(“flush”和“flushing”)。大部分情况下，“冲洗”具有非专家所熟知的意思，即，将使流体流经导管或者使流体进入其中并快速地返回作为ー种洗涤。然而，很多作者和实施者也使用术语“冲洗”作为上述定义的“封闭”(“lock”和“locking”)的同义词，即，指将溶液放在导管中并使其留在其中一段持续期，然后，当实施者想要使用输注患者或从所述患者中移除流体时，将其取出。在本申请中，通常是指“冲洗”的前一意思。然而，在回顾文献中，则必须考虑另一用法。抗生素已被用于处理诸如导管的器件以防止感染，但是长期使用抗生素作为预防用药加速抗生素耐药性菌株的出现。在科学文献及其它专利文件中描述的导管封闭剂的进展已包括使用用于常规抗微生物用途的通常称为牛磺罗定和/或2-氨基乙基磺酰胺(taurinamide)和2-氨基乙基磺酰胺衍生物的物质，特别是在导管中。牛磺罗定及相关化合物为杀生物的，但是已知其不诱导耐药性菌株的出现。例如,2000年12月26日授权的Sodemann的美国专利6，166，007和2002年7月23日授权的Sodemann的美国专利6，423，706等公开了牛磺罗定及其它2-氨基乙基磺酰胺相关化合物作为导管封闭溶液(lock solution)的一部分的用途。已证实在血管系统中或连接到血管系统的导管内血液的凝固是麻烦的，并且已经尝试了用于其预防，特别是用于抑制导管堵塞的许多方法，导管堵塞可降低或破坏导管的有效性。标准的操作为从导管冲洗血液，然后用高容量抗凝剂(标准的为肝素封闭溶液)封闭它们。不幸的是，单独的肝素缺乏杀生物能力，但该缺陷通常被忽视。目前的留置血液导管保持实践，特别是就血液透析导管而言，已发展到了这样的点，即目前实际的实践要求在各使用之间灌输极高浓度的肝素作为封闭剂。通常，肝素封闭剂的浓度为5000单位/ml。比较而言，在患有其中患者血液趋向于形成凝块的病症的患者中防止凝固的血液中的治疗水平通常在0.2至0.4单位/ml的范围内。也已知可通过使用浓度为5单位左右范围内的肝素将在实验室实验中使用的血液保持在流态(即，不凝固的)。 不幸且与良好导管封闭实践相反的是，有时医务人员将肝素从导管直接冲洗(流经的意思)进入患者，而不是例如用注射器将其抽出。这种事件可能是偶然的或者甚至在某些情况下当实施者尝试接通被堵塞的导管时，是故意的。在肝素使用中要考虑的重要因素是如果将太多的肝素推入患者的血管系统，患者可能变得全身抗凝，对患者产生出血的重大危险，即，因无法控制的出血而死亡。此外，一些患者对肝素过敏。由于这两个原因，因而将肝素的全身给药减至最低是重要的。上述引用的美国专利6，166，007和6，423，706公开了基于2_氨基乙基磺酰胺衍生物(优选牛磺罗定)与生物学良性的盐和相应的酸(最优选柠檬酸盐与柠檬酸)的溶液作为导管封闭溶液和用于保持植入物的溶液，其具有抗微生物和抗凝性质。选择这些物质的最佳浓度同时还将溶液的PH控制为通常呈略微酸性增加溶液中牛磺罗定的抗微生物功效。其它物质可用作抗凝剂，例如EDTA、依诺肝素钠、香豆素、茚满二酮衍生物、茴茚二酮、华法林、硫酸鱼精蛋白、链激酶、尿激酶等。然而，在适当pH平衡中的柠檬酸盐和柠檬酸的性质给予所提及的制剂的导管封闭剂特殊的有效性。然而，在实践上述专利中已经验性地发现，有时牛磺罗定与导管内患者的红细胞反应，并改变通常在导管的远端形成的血块的特征。在供导管使用的制剂中，这种改变有时导致在抽出封闭溶液后凝块碎片或核保持附着在导管的内腔表面。即使是附着在导管内侧的小的凝块碎片最终也导致至少部分地阻碍流经导管。在血液透析导管的情况下，这引起对导管中血流的阻力的显著增加。阻力增加过大可能引起血液破坏，并且也可能达到需要血流速率降低的上限。这样的流阻干扰透析效率，且延长治疗的透析时间。在上面引用的美国专利6，166，007和6，423，706中描述的牛磺罗定与柠檬酸盐和柠檬酸的制剂在最大程度地减少血液透析患者中导管引起的感染方面作用良好。Sodemann博士进行了这些组合物的初期试验，包括评价用于使组合物的抗微生物性质最大化的PH值。Sodemann博士和其他人还在欧洲进行了最终组合物的临床试验以获准在那里商业化。来自欧洲的数据证实，与用肝素封闭剂观察到的比率相比，几乎完全消除了与导管相关的血流感染，并且同时实现了与肝素封闭溶液的导管开放率类似的导管开放率(由于血液透析过程中的血流阻力所致的并发症的比率的反转)。然而，随后在2001年和2002年，阿拉巴马大学医学中心使用Sodemann牛磺罗定封闭制剂进行了血液透析临床试验。临床结果证实了使用牛磺罗定系封闭溶液的低感染率。然而，与肝素封闭剂对照组相比，该试验经历了高比率的导管开放并发症。Allon, M.，“Prophylaxis against dialysis catheter-related bacteremia with a novelantimicrobial lock solution,，，Clinical Infec.Dis.2003 (June) 15; 36 (12): 1539-44。为了校正在血液透析导管中观察到的高流阻的通常干预为清理导管的凝块溶解操作。每逢阿拉巴马大学的实施者发现开放并发症时，他们就会进行凝块溶解操作，其为快速的并且是100%成功的。这一结果表明，流阻是由凝块碎片内部粘附于导管引起的。阿拉巴马大学研究中导管开放并发症干预的计算通过获得在研究期过程中进行的溶解操作的次数，且将其除以患者在试验中天数总和来确定。接受牛磺罗定系封闭溶液的组的开放并发症比率为肝素封闭剂组高约4倍。在血液透析中，经由其尖端在主要血液供给中的导管内腔从患者中抽出血液。所述血液进入从所述血液中除去毒素和水的机器中。在美国血液透析实践中，与欧洲实践不同，血流速率较高，典型地为约400ml/分钟。为了在该流速下不破坏血细胞，实施者监测导管中的流阻，如果阻力增加高于警戒线，则操作者必须清理导管或减慢流速。(在这些情况下，较低流速是必需的，因为高流速和阻塞的组合产生涡流及其它非层流条件，其产生破坏血细胞的剪切力。)然而，低流速需要极大地增加透析时间，以获得相同的毒素除去水平，延长了有效血液透析期间(session)必需的时间。较长的期间降低了患者接受性和临床生产力。在欧洲试验和美国试验的医疗实践中的某些差异可能促成了结果的差异。尤其重要的是，在美国的透析过程中设置了较高的血流速率，且在美国的临床试验中使用不同的导管。此外，仔细的观察教导在将封闭溶液灌输入导管后，少量封闭溶液流出导管进入患者的血管系统。在导管的远端尖端区，丢失的导管封闭剂被血液代替。该现象由Polaschegg在公布的美国专利申请2004/0156908A1，段落
、
中描述。Polaschegg进一步在段落
至
中描述了有关的观测结果，由肝素封闭溶液的转移所致的患者中的全身抗凝作用。这一观测结果也已经在医学杂志中被报道，如在Polaschegg段落
中所引用的。
尽管在导管中存在高浓度的肝素，但由于与封闭溶液互换而进入导管的远端尖端部分的血液很快变成不流动的，因此典型地在接近所述远端尖端的导管内部形成凝块。在血管系统内的血液透析导管及其它导管中，在开始例如血液透析期间之前的常规准备步骤过程中，在所述远端尖端部分形成的凝块被抽出。这些准备步骤为抽出封闭溶液，然后用少量盐水反洗，以清除在导管中的任何残余血液或封闭剂。将所抽出的物质(封闭溶液、凝块及一些血液)吸入注射器中并弃去。然而，抽出腔内凝块的努力并不总是有效的。即使在目前的实践中，甚至用高浓度的肝素，开放并发症也仍然以相对高的比率存在。粘附在导管的内腔表面的任何血块或凝块碎片都增加治疗过程中的血流阻力，尤其是在美国透析典型的高血流下。在血液透析临床中的惯例为设置血流通路中最大可允许的流阻，其推断自增加的压力和减小的流速，不能超过所述流阻，因为这可能引起红细胞的损伤并可能活化血小板，引发凝固反应。因此，将警报引入血液透析机中，以在例如压力水平超过时提醒护士。校正行为选择是有限的，并且主要为减慢血流速率或终止期间并进行导管凝块溶解操作以打开导管至恢复开放。在任一这两种情况下，该干预对患者都是较大的不方便，且降低了血液透析临床的操作效率。Allon博士的试验结果由研究人员在海军血液实验室(Naval Blood Laboratory)和波士顿大学医学院进行的一组实验检验。这些实验确定，与高浓度的牛磺罗定溶液接触的血液(如在导管中的血液和牛磺罗定封闭溶液之间的界面处发生的)经历变化，包括仅接触肝素不发生的红细胞形态改变。然而，研究人员不能精确地确定它们的结果怎样与阿拉巴马大学临床试验中的发现相关。进行另外的实验以试图科学地确定产生不同结果的原因。该工作包括对牛磺罗定系封闭制剂进行修饰的体外实验。使用在美国血液透析实践中通常使用的硅橡胶导管用新鲜人血进行测试。几种导管封闭制剂和随后的血液测试制品经受尽可能模拟在体内血液透析中出现的环境的条件。同时测试几个导管。将测试导管垂直定向安装，且用多种封闭溶液制剂填充。将远端尖端置于含有新鲜血液的烧杯中，并将血液吸入导管中约3厘米的距离。将每个导管的远端尖端和近端尖端夹紧关闭。将导管的远端部 分浸入、9 T的盐水中，持续3天。这一周期与真实血液透析期间之间的最长静止周期相当。试样包括常规肝素封闭剂、在各种PH条件下的牛磺罗定系封闭剂和有或没有PVP添加剂的牛磺罗定封闭剂。在三天周期的过程中，目测观察导管的内容物。导管本身是半透明的，并且保持盐水和导管的材料使得容易目测观察。第一测试序列使用在欧洲商业使用的牛磺罗定封闭剂和5000单位/毫升的常规肝素封闭剂。观察到与牛磺罗定制剂相比，高浓度的肝素封闭剂在凝固方面的表现极为不同。至于肝素封闭剂，血液在导管中的凝固开始于远离血液导管封闭剂界面的血液段的末端。用牛磺罗定系导管封闭剂，血液在血液-导管封闭剂界面开始凝固。此外，远端凝块的颜色不同。用肝素封闭剂形成的凝块为红棕色，但是用牛磺罗定系封闭溶液形成的凝块为黑色，表明形成了高铁血红蛋白。高铁血红蛋白的存在表明一些试剂破坏了红细胞。还进行了测试以模拟在用于血液透析期间的制剂中发生的操作。在血液透析临床中，护士用注射器从导管中抽出封闭溶液，并用IOml盐水冲洗导管，然后将其安装在血液透析机上。在上述提及的体外研究中，在3天的静止期结束时，将注射器连接到导管的近端，并除去在远端的夹钳。然后将远端尖端浸入盐水中。使用注射器抽出导管内容物。
注意到在肝素系封闭溶液中的凝块可以容易地从导管中完整地除去，而在牛磺罗定系实验中的凝块容易变成碎片并破裂。(其中牛磺罗定系封闭溶液的PH升高至6的一个测试导致远端凝块中较少的高铁血红蛋白，但没有完全地解决该问题。)通过用小杆压紧它们来定性地比较凝块的硬度(solidity)和机械强度。观察到肝素凝块为有弹性的并类似于软橡胶的性能，而在牛磺罗定系封闭溶液中形成的凝块没有任何弹性并易于分裂。而且，在含有牛磺罗定系封闭溶液的导管中，该操作通常不完全除去远端的凝块。当凝块破碎时，碎片保持粘附在导管的内腔表面上。随后，以与真实的临床情况同样的方式，用IOml盐溶液强力地冲洗导管以确定凝块碎片附着是否可以脱离。这一冲洗作用通常不移除粘附的碎片。总之，在含有肝素封闭溶液的导管中的凝块容易且完全地脱离，而在含有牛磺罗定系封闭溶液的导管中的凝块变成碎片，即使在冲洗操作后，仍有部分粘着在导管内腔上。这些比较肝素封闭溶液和牛磺罗定系封闭溶液的测试表明，在阿拉巴马大学进行的美国临床试验中经历的开放问题通过在含不同封闭溶液的导管的远端形成的凝块的性质不同得到解释。在上述提及的海军血液实验室/波士顿大学医学院实验过程中，确定了(有一个例外)对牛磺罗定制剂的修饰不影响远端尖端凝块的特性。确定了向牛磺罗定制剂中加入极低浓度的肝素(最终浓度为约100单位/ml)最大程度地减少或者消除了明显是牛磺罗定诱导的对凝块特性的改变。基于这一结果，还将低浓度的肝素加入到标准牛磺罗定制剂试样中而进行了体外实验。这种溶液制剂也经受模拟的在静止期过程中的模拟条件。得到的观测结果为远端尖端凝块能被完全地完整除去，恰如已经使用了高浓度的肝素一样，且其机械性能和外观类似于高肝素浓度样品。然而，肝素为需要注意的 危险物质。其通常全身给予患有涉及凝固的危险病症的患者，所述病症如急性血栓栓塞、不稳定型心绞痛和active thombosis,它们威胁生命或引起严重的伤害。肝素给药的常见并发症为内出血和肝素过敏，其可表现为严重的全身性凝固。在任何患者中，太高水平的肝素都将引起出血。然而，对于血液透析患者，出血是特别的问题，因为许多这样的患者都具有凝固减少的倾向。本发明的目的是提供将一定水平的肝素加入到牛磺罗定系导管封闭溶液中，其将消除或最大程度地减小输注到患者中的肝素引起不受控制的出血的危险。
发明内容
本发明提供对牛磺罗定系抗微生物和抗凝封闭溶液的改善，其通过减少由牛磺罗定与红细胞反应和在导管的远端部分形成的凝块的特征引起的导管开放并发症来获得。在牛磺罗定的存在下形成的凝块具有粘附到血液透析导管内腔的内表面的倾向，从而在某些情况下产生干扰血液透析治疗的高流阻。这些封闭溶液包含药用有效量或浓度的:至少一种2-氨基乙基磺酰胺衍生物、至少一种选自生物学可接受的酸及其生物学可接受的盐的化合物和少量肝素，肝素的浓度为单独不足以提供对血液透析导管针对开放丧失的保护，但足以防止凝块碎片的形成，所述凝块碎片粘附到所述血液透析导管的内腔表面且抗除去。总之，研究者解决了首先在保护以免于导管感染的新的有效预防药的商品化过程中发现的问题。众所周知，在某些情况下，牛磺罗定及其它2-氨基乙基磺酰胺衍生物可以与血液反应，最终引起血液透析导管中的开放并发症。在试验台上和在临床试验中进彳丁实验以阐明该问题的本质，并揭示了一种意想不到的溶液，即，将低浓度的肝素加入到牛磺罗定制剂中。将肝素加入，其量如此小以至于实际上不能保护血液透析导管免于大量凝固，但在低量下其能够保护血液，使得正常凝固过程不产生具有粘着在导管壁上的倾向的凝块。
具体实施例方式本发明最优选的实施方案为牛磺罗定或taurultam系抗菌剂溶液及抗凝剂和/或钙螯合物质如同样在溶液(所述溶液具有增强牛磺罗定的抗微生物活性的PH)中的柠檬酸盐与低浓度的肝素的组合，所述浓度如此低以至于患者的全身性抗凝作用的威胁被最大程度地减少或消除。即使是在有严重凝固倾向的患者中，在体循环中的治疗性肝素的浓度在整个血流中也很少超过I单位/ml。更典型地，浓度保持在0.2单位/ml血液至0.4单位/ml血液的范围内。另一方面，血液透析患者更典型地具有低血小板数及抑制凝固而不是促进凝固的其它血液缺陷。因此，血液浓度的上限应当是保守的。本发明假定在总血液供给中每ml血液0.5单位肝素对于预防因将肝素输注入患者血流中所致的不利后果而言是安全的上限。然而，优选的上限会基于关于抗血栓形成效应所述典型的最小值，即0.2单位/ml血液，如上所述。存在用于估计患者总血量的各种方法。在本文中，本发明人使用下式:对于男性:VB=0.3669x (H) 3+0.03219xff+0.604对于女性:Vb=0.356Ix (H) 3+0.03308xff+0.1833其中H为患者身高(米)且W为患者总体重(千克)。得到的血量为升(乘以1000，获得以ml计的血量)。对于典型患者，使用测试值，获得了对于男性而言5000至6000ml的血量范围，对于女性而言4000至5000ml的血量范围。在随后的计算中使用5000ml的中间值，但是应当记住性别与性别之间及患者与患者之间的宽的变异性。
典型的血液透析导管容积为约3ml。典型的不可避免的溢出进入患者的导管封闭溶液为该值的约1/3,或者1ml。如果肝素在导管封闭溶液中的浓度为Lifts,则进入患者的那么多肝素损失将产生如下的血管浓度:(L浓度)(溢出的导管容积)=(血液浓度)X (血量)(其中，在最常规的情况下，溢出的导管容积=Iml而血容量=5000ml)。使用上述的安全上限(即0.5单位/ml)和典型的5000ml的血量，获得了在导管封闭溶液中2500单位肝素/ml的标称上限。然而，四个因素有利于更低的界限。第一，患者血量范围低至3500ml。第二，有时实施者疏忽地将全部导管容积的导管封闭溶液推入患者中。第三，如前所述，血液透析患者具有不足凝固的倾向。第四，在有形成凝块的倾向的患者中，对于治疗性抗血栓形成效应而言的最小肝素浓度为0.2单位/ml。因此，本发明的一个优选的实施方案的肝素浓度上限为1750单位肝素/ml。另一个优选的实施方案的肝素浓度上限为1000单位肝素/ml。第三个优选的实施方案的上限为833单位肝素/ml。第四个优选的实施方案的上限为583单位/ml。高度优选的实施方案的上限为500单位/ml。组合因素产生了最高度优选的实施方案，为150单位/ml。如本领域技术人员会理解的,对于特定的患者,上达2500单位/ml的多种浓度的肝素都可能是安全的。在完成上述测试后一段时间，在德国对包含牛磺罗定制剂与低浓度的肝素(最终浓度为约125单位肝素/ml)的另外的试样进行了临床评价。在Sodemann博士的诊所进行工作以评价该牛磺罗定制剂改进，确定它们是否可能影响流阻。对牛磺罗定封闭溶液的改进包括PH提高、向牛磺罗定中加入PVP和向牛磺罗定系导管封闭溶液中引入最小量的肝素(例如125单位/ml)。Sodemann博士未能观察到关于流阻或任何其它临床参数的任何不同。然而,首先，这一观察的背景是Sodemann博士从来没有发现与高浓度肝素系封闭剂相比，使用牛磺罗定系封闭剂使导管开放有减少。然后，在法国诊所中对之前经历流阻问题的患者进行临床测试。在该组患者中，力口入低浓度的肝素将对流阻干预(即溶解)的需求降低至低比率，其与用高浓度肝素封闭溶液所经历的类似。随后，用加入低浓度的肝素的牛磺罗定加柠檬酸盐封闭溶液测试了芬兰和奥地利的有开放并发症的其它患者。在这些病例中，同样注意到比原始牛磺罗定制剂有所改善，并实现了与用单独的高浓度肝素封闭其导管的患者的开放比率类似的开放比率。在各种试验情况下，发现低至50单位肝素/ml导管封闭溶液的肝素浓度具有本发明的有益效果。提及的2-氨基乙基磺酰胺衍 生物为已在上述较早申请中在化学上描述的抗微生物化合物，所述较早申请被引入本文作为参考。在该族中最优选的物质为牛磺罗定。这些化合物，2-氨基乙基磺酰胺和甲醛的缩合产物，不仅对格兰氏阳性和革兰氏阴性菌都有活性，而且对外毒素和内毒素也有活性。为本申请的目的，将这些化合物总称为牛磺罗定。牛磺罗定在这种溶液中的浓度优选在约0.4至约5重量％的范围内，其取决于该化合物的溶解度。最近的实验已经显示，将柠檬酸盐和柠檬酸组合加入，或者加入柠檬酸并用氢氧化钠调节PH，使得最终溶液的pH为5.2至6.5附近，大大增加牛磺罗定溶液的杀生物有效性。该方法通过使用氢氧化钠调节PH而产生柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统。该缓冲系统也抵抗由于甲醛氧化为甲酸导致的PH变化。此外，柠檬酸为已知的抗氧剂。因此，在该组合中使用柠檬酸和柠檬酸钠增加牛磺罗定在溶液中的稳定性和溶解度，并防止或严重减慢通常在用PVP制备的牛磺罗定溶液中看到的固体牛磺罗定和反应产物从中沉淀出。长期稳定性测试已经验证了这一结果。在本发明的实践中所采用的组合物优选地还含有药理学可接受的载体溶液如水、林格液或盐水。其它生物学可接受的酸及其生物学可接受的盐可与牛磺罗定组合。其它可能的这些酸为乙酸、二氢乙酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-双{ β -氨基乙醚}-N，N, N’，N’ -四乙酸和二乙三胺五乙酸、对羟基苯甲酸的酯(Parabens)等，及上述酸的生物学可接受的盐，如磷酸铵、柠檬酸钾、偏磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸钠等。血液抗凝量的选自下述的酸及其生物学可接受的盐为优选的:柠檬酸、磷酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-双{0-氨基乙醚}_队队^，N’ -四乙酸和二乙三胺五乙酸。优选地，在本发明的实践中所采用的酸为有机酸，尤其是具有至少一个羧基的酸，特别是柠檬酸或EDTA。更优选所述酸为柠檬酸，最优选其与柠檬酸盐如柠檬酸钠组合使用，因为除了其降低PH和抗凝能力外，还已知其在3%的水平为防腐剂。因为I丐是一种已知在血液凝固中具有作用的因素，因而相信有可能至少部分EDTA在抗凝活性中的功效可能通过这种方法产生。由于柠檬酸钠具有产生不溶性柠檬酸钙的能力，因此相信其也具有抗凝性质。所述酸和/或盐会以有效产生预期量的抗凝效应并且同时产生或有助于产生对杀生物效应而言适当的PH的浓度使用。肝素以低浓度加入，优选为50单位/ml至150单位/ml。典型地，本发明的组合的抗微生物剂、肝素和抗凝剂组合物会具有在约3.0至约7范围内，优选约3.5至约6.5范围内，最优选约4.5至约6.5范围内的pH。可采用本领域技术人员熟知的用于调节PH的方法。其中，优选的是，在本发明的实践中采用柠檬酸三钠和柠檬酸，柠檬酸三钠会典型地以约5至约50克/升的浓度范围使用。然后，加入足量的柠檬酸以使pH达到期望的水平。优选的实施方案的制剂包含约1.35%牛磺罗定、4%柠檬酸盐和通常在5至6范围内的酸性pH。尽管本发明的方法主要和优选地涉及保持植入的血液透析导管的开放和无菌，在将所述方法用于其它类似的器件如中央静脉导管、外周静脉内导管、动脉插管、斯-甘导管、脐导管、经皮非隧道硅酮导 管、套囊隧道中央静脉导管以及皮下中央静脉端口中也可获得有益效果。本发明的各种特征和方面在随后的实施例中进一步说明。虽然提供这些实施例以显示本领域技术人员在本发明的范围内如何操作，但它们并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
权利要求
1.关于治疗和预防血液导管内的感染和流动减少的封闭溶液组合物，其包含下述成分的溶液: a.至少ー种2-氨基こ基磺酰胺衍生物； b.生物学可接受的酸和所述酸的生物学可接受的盐的组合，所述组合使所述组合的PH达到增强所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的抗微生物活性的范围；和 c.低浓度的肝素，其中该肝素浓度足够防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物与不流动的血液反应，但是足够低以使所述溶液排出和/或溢出进入患者的血流带有低的患者出血的危险。
2.权利要求1的组合物，其中所述生物学可接受的酸选自柠檬酸和乳酸，且所述生物学可接受的盐选自柠檬酸盐和乳酸盐。
3.权利要求1的组合物， 其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物为牛磺罗定，所述生物学可接受的酸为柠檬酸，所述生物学可接受的盐为柠檬酸盐，且所述PH范围为5.2至6.5。
4.权利要求3的组合物，其中低浓度的肝素为在50至2500单位/ml的范围内。
5.权利要求4的组合物，其中低浓度的肝素为在50至1750单位/ml的范围内。
6.权利要求4的组合物，其中低浓度的肝素为在50至500单位/ml的范围内。
7.权利要求4的组合物，其中所述低浓度的肝素为在50至150単位/ml的范围内。
8.强包含牛磺罗定和柠檬酸盐及柠檬酸的导管封闭溶液产生的抗微生物活性和对流动减少的抵抗和保护导管免于牛磺罗定与其中的血液反应的方法，所述增强通过将PH保持在5.2至6.5的范围内来实现，而所述保护通过加入低浓度的肝素来实现。
9.权利要求8的方法，其中低浓度的肝素为在50至2500单位/ml的范围内。
10.权利要求8的方法，其中所述低浓度的肝素为在50単位/ml至1750単位/ml的范围内。
11.权利要求8的方法，其中所述低浓度的肝素为在50単位/ml至500単位/ml的范围内。
12.权利要求8的方法，其中所述低浓度的肝素为在50単位/ml至150単位/ml的范围内。
13.关于治疗和预防血液透析导管内的感染和开放丧失的组合物，其包含封闭溶液，所述封闭溶液包含: a.至少ー种2-氨基こ基磺酰胺衍生物；和 b.低浓度的肝素，其中肝素浓度足够防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物与不流动的血液反应，但是足够低以使得所述溶液排出和/或溢出进入患者的血流带有低的患者出血的危险。
14.权利要求13的组合物，其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物为牛磺罗定。
15.权利要求13的组合物，其中加入的肝素的浓度在50至2500单位/ml的范围内。
16.权利要求13的组合物，其中低浓度的肝素为在50至1750单位/ml的范围内。
17.权利要求13的组合物，其中低浓度的肝素为在50至500单位/ml的范围内。
18.权利要求13的组合物，其中所述低浓度的肝素为在50至150单位/ml的范围内。
19.关于治疗和预防导管内的感染和流动减少的封闭溶液组合物，其包含下述成分的溶液:a.至少ー种2-氨基こ基磺酰胺衍生物； b.生物学可接受的酸，其浓度足以使所述组合物的PH达到增强所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的抗微生物活性的范围；和 c.低浓度的肝素，其中肝素浓度足够防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的反应，但是足够低以使得所述溶液排出和/或溢出进入患者的血流带有低的患者出血的危险。
20.权利要求19的组合物，其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物为牛磺罗定。
21.权利要求19的组合物，其中加入的肝素的浓度在50至2500单位/ml的范围内。
22.权利要求19的组合物，其中低浓度的肝素为在50至1750单位/ml的范围内。
23.权利要求19的组合物，其中所述低浓度的肝素为在50至500单位/ml的范围内。
24.权利要求19的组合物，其中所述低浓度的肝素为在50至150单位/ml的范围内。
全文摘要
本发明涉及含2-氨基乙基磺酰胺衍生物和生物学可接受的盐和酸及低浓度肝素的抗微生物封闭溶液。具体而言，本发明涉及在将血液导管插入患者中后抑制或预防感染并保护其免于开放并发症，其包括向该器件给药药学有效量的包含下述成分的组合物(A)至少一种2-氨基乙基磺酰胺衍生物，(B)至少一种选自生物学可接受的酸及其生物学可接受的盐的化合物，和(C)低浓度的肝素。
文档编号A61K31/727GK103083353SQ20121051300
公开日2013年5月8日 申请日期2005年10月12日 优先权日2004年11月2日
发明者F·R·普罗西 申请人:Nd合伙人股份有限公司