专利名称：一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢呋辛酯胶囊，具体涉及一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
头孢呋辛酯为头孢呋辛的前体，属于广谱抗菌药物，对革兰阳性球菌、革兰阴性菌和大肠杆菌等具有较强抗菌活性，其通过口服、吸收后在体内水解释放出头孢呋辛来发挥抗菌活性，最为重要的是，该药物对肾脏毒性较低。头孢呋辛酯味苦，质地松散，流动性差，遇水易发生凝胶化，市售主要是片剂和胶囊剂。片剂制备主要采用干法制粒后压片、粉末直接压片和湿法制粒后压片三种，一般需要添加大量的填充剂来增加片剂的重量及体积使其更利于压片，通常还需包衣掩盖苦味，成本较高，且影响药物溶出。湿法制粒过程中还存在加入润湿剂后的严重凝胶化问题，不利于规模化生产。胶囊剂克服了片剂制备及使用过程中所存在的上述问题，成为近年来研究的热点，但胶囊剂在使用过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题一直困扰着研究人员。现有技术中，中国期刊《河北化工》(2010, 33(8) :47_48)公开了一种头孢呋辛酯胶囊的配方及其制备方法，其中，头孢呋辛酯胶囊配方为头孢呋辛酯74g、微晶纤维素12g、羧甲基淀粉钠30g、十二烧基硫酸钠1. 8g、二氧化娃7. 2g ;制备时采用干法制粒工艺。经测定，该配方及制备方法所得头孢呋辛酯胶囊15min平均的溶出度为90. 5%，45min平均的溶出度为94. 4%，一定程度上解决了胶囊剂溶出时遇水凝胶化及溶出度低的问题。但是，上述头孢呋辛酯胶囊并没有完全解决溶出时遇水凝胶化的问题，溶出度依然偏低。同时，头孢呋辛酯原料及其大量使用的二氧化硅、微晶纤维素的堆密度均较小，致使所得颗粒的堆密度低于O. 4 g/ml，这导致药物溶出时颗粒漂浮在溶出介质表面，进一步减小了药物溶出度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中头孢呋辛酯胶囊在水中溶出时凝胶化现象严重， 从而致溶出度较慢的问题，提供了一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法，所得胶囊在溶出时分散性和亲水性好，无凝胶化现象，溶出度得以大幅提闻。为此，本发明提供了一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊，包括以下重量百分比的原、辅料头孢呋辛酯55-70% ;微粉硅胶1-3% ;抗凝胶辅助剂1-3% ;崩解剂15-30% ；填充剂5-20% ;所述抗凝胶辅助剂为硬脂酸和/或滑石粉。优选地，包括以下重量百分比的原、辅料头孢呋辛酯55-70%;微粉硅胶1. 5-2. 5% ;抗凝胶辅助剂1. 5-2. 5% ;崩解剂20-25% ;填充剂10-15%。最优地，由以下重量百分比的原、辅料组成头孢呋辛酯55-70%;微粉硅胶1. 5-2. 5% ;硬脂酸或滑石粉1. 5-2. 5% ;崩解剂20-25% ;填充剂10-15%。
进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或多种。本发明还进一步提供了该遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的三种制备方法，分别为
方法一按重量比投入所述头孢呋辛酯、所述微粉硅胶、所述抗凝胶辅助剂，混合均匀，干法制粒，再向所得颗粒中加入所述填充剂，混合均匀，充填入胶囊即可；
方法二 按重量比投入所述头孢呋辛酯、所述微粉硅胶、所述抗凝胶辅助剂、10-90%重量比的所述崩解剂，混合均匀，干法制粒，再向所得颗粒中加入剩余的所述崩解剂、所述填充剂，混合均匀，充填入胶囊即可； 方法三按重量比投入所述头孢呋辛酯、所述微粉硅胶、所述抗凝胶辅助剂、所述崩解齐U，混合均匀，干法制粒，再向所得颗粒中加入所述填充剂，混合均匀，充填入胶囊即可。优选地，在所述干法制粒前混合时，先将所述头孢呋辛酯和所述微粉硅胶混合、过筛，再与其他辅料混合均匀。所述过筛目数为30-50目；优选地，为40目。优选地，所述干法制粒时，18-30目筛；优选地，过24目筛。本发明所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法相比现有技术具有以下优点
(I)本发明所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊中，微粉硅胶发挥载体作用，吸附并隔离药物颗粒，阻止药物遇水凝胶化，并通过自身比表面积大(170-210m2/g)且吸湿性好的特点增加颗粒的整体分散性和亲水性，使药物迅速分散，从而进一步提高溶出度。同时，本发明还包括堆密度大于O. 5g/ml的抗凝胶辅助剂硬脂酸和/或滑石粉，其在发挥原有助流和/或润滑作用的同时，可使药物颗粒堆密度大幅提高，达到O. 4-0. 6g/ml，避免药物溶出时漂浮在溶出介质表面，从而进一步提高溶出率，15min平均溶出度达92%以上，45min平均溶出度达97%以上，均高于现有文献记载和市售产品。此外，本发明所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊，在配方中也可以根据需要加入pH调节剂、增溶剂等辅料，从而满足药物制备或使用需要。(2)本发明所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的制备方法，采用干法制粒工艺，避免湿法制粒导致的制备过程中的凝胶化问题，也大幅降低了湿热造成的头孢呋辛酯质量降低、稳定性下降等风险。另外，本发明将头孢呋辛酯、微粉硅胶和抗凝胶辅助剂混合均匀后干法制粒(方法二中加入了部分崩解剂，方法三中加入了全部崩解剂)，最后再加入填充剂(方法二中加入了剩余的崩解剂)，这有利于根据模具大小、胶囊型号调整处方装量；量产时，也便于根据药品规格，以及胶囊壳所能充填的药物内容物装量，调整外加填充剂的用量。(3)本发明所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的制备方法，在所述干法制粒前的混合时，先将头孢呋辛酯和微粉硅胶混合、过30-50目筛，优选地过40目筛，再与其他辅料混合均匀。混合过程及过筛过程均增加了两者结合的机会和时间，吸附率和隔离效果更佳，从而进一步改善遇水凝胶化问题，所得产品15min平均溶出度达94%以上，45min平均溶出度更是达99%以上。另一方面，也可以改善微粉硅胶因属于超微细化粒子、堆密度低(约O. 029-0. 042g/ml)而致的过筛时粉尘飘扬、工作环境较差、物料损失的问题。(4)本发明所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的制备方法，还提供了一种内加崩解剂和外加崩解剂混合加入的方法，外加崩解剂崩解过程发生在颗粒之间，提高了药物的崩解速度；而内加崩解剂崩解发生在颗粒内部，提高了药物溶出度，从而进一步防止遇水凝胶化而致的药物溶出度降低。
具体实施例方式为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例作进一步详细的说明。以下实施例中，头孢呋辛酯原料购自广东立国制药有限公司，堆密度约O. 17g/ml ；其他辅料均为常规药用辅料。测试例的市售胶囊购自汕头金石制药总厂，市售片剂购自葛兰素史克公司。仪器型号及来源为
权利要求
1.一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊，其特征在于，包括以下重量百分比的原、 辅料头孢呋辛酯55-70% ;微粉硅胶1-3% ;抗凝胶辅助剂1-3% ;崩解剂15-30% ;填充剂5-20% ；所述抗凝胶辅助剂为硬脂酸和/或滑石粉。
2.根据权利要求1所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊，其特征在于，包括以下重量百分比的原、辅料头孢呋辛酯55-70% ;微粉硅胶1. 5-2. 5% ;硬脂酸或滑石粉1. 5-2. 5% ;崩解剂20-25% ； 填充剂10-15%。
3.根据权利要求1所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊，其特征在于，由以下重量百分比的原、辅料组成头孢呋辛酯55-70% ;微粉硅胶1. 5-2. 5% ;硬脂酸或滑石粉1. 5-2. 5% ;崩解剂20-25% ； 填充剂10-15%。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或多种。
6.权利要求1-5中任意一项所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的制备方法， 其特征在于，采用以下方法按重量比投入所述头孢呋辛酯、所述微粉硅胶、所述抗凝胶辅助剂，混合均匀，干法制粒，再向所得颗粒中加入所述填充剂，混合均匀，充填入胶囊即可；或以下方法按重量比投入所述头孢呋辛酯、所述微粉硅胶、所述抗凝胶辅助剂、 10-90%重量比的所述崩解剂，混合均匀，干法制粒，再向所得颗粒中加入剩余的所述崩解剂、所述填充剂，混合均匀，充填入胶囊即可；或以下方法按重量比投入所述头孢呋辛酯、所述微粉硅胶、所述抗凝胶辅助剂、所述崩解剂，混合均匀，干法制粒，再向所得颗粒中所述填充剂，混合均匀，充填入胶囊即可。
7.根据权利要求6所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的制备方法，其特征在于，在所述干法制粒前混合时，先将所述头孢呋辛酯和所述微粉硅胶混合、过筛，再与其他辅料混合均匀。
8.根据权利要求7所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的制备方法，其特征在于，所述头孢呋辛酯和所述微粉硅胶混合后，过30-50目筛。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的制备方法，其特征在于，所述干法制粒时，过18-30目筛。
10.根据权利要求6-9任意一项所述的遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊的制备方法，其特征在于，所述干法制粒时，过24目筛。
全文摘要
本发明涉及一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域，其包括以下重量百分比的原、辅料头孢呋辛酯55-70%；微粉硅胶1-3%；抗凝胶辅助剂1-3%；崩解剂15-30%；填充剂5-20%；所述抗凝胶辅助剂为硬脂酸和/或滑石粉，采用干法制粒方法。本发明克服了现有技术中头孢呋辛酯胶囊在水中溶出时凝胶化现象严重，从而致溶出度低的问题，制备的胶囊在溶出时分散性和亲水性好，无凝胶化现象，溶出度得以大幅提高。
文档编号A61P31/04GK103006614SQ20121058484
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者李远福, 陈娟, 翟晶晶 申请人:苏州中化药品工业有限公司