用于从组织中除去元素的包含巯基的化合物及其制剂的制作方法
【专利摘要】公开了用于减轻重金属毒性和/或氧化应激的方法和药物制剂，其包括给予药学有效量的根据本公开内容的配体。所述配体具有如下通用结构。其中R1包括苯、吡啶、吡啶-4-酮、萘、蒽、菲或烷基，R2包括氢、烷基、芳基、羧基、羧酸酯、有机基团或生物基团，R3包括烷基、芳基、羧基、羧酸酯、有机基团或生物基团，X包括氢、锂、钠、钾、铷、铯、钫、烷基、芳基、羧基、羧酸酯、硫代磷酸盐/酯、N-乙酰基半胱氨酸、巯基乙酸、巯基丙酸、巯基水杨酸盐/酯、有机基团或生物基团，n独立地等于1至10，m＝1至6，Y包括氢、聚合物、二氧化硅或二氧化硅支持的基质，并且Z包括氢、烷基、芳基、羧基、羧酸酯、羟基、NH2、HSO3、卤素、羰基、有机基团、生物基团、聚合物、二氧化硅或二氧化硅支持的基质。
【专利说明】用于从组织中除去元素的包含巯基的化合物及其制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是于2010年9月28日提交的第12/892，464号美国专利申请的部分继续申请，后者是于2010年9月28日提交的第PCT/US10/50512号国际专利申请的继续申请，其整个公开内容整体并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于与多种金属和主族元素共价结合的化合物，并且更具体地涉及含硫配体及其用于从固体、液体和气体中除去污染物的应用。
【背景技术】
[0004]重金属和主族元素污染是现存并且日渐成长的世界性问题。在过去的几十年中，联邦政府及州政府制定了环境法规来保护地表和地下水的质量不受污染。响应这些环境法规的要求，已经开发了多种产品来沉淀地表水、地下水和土壤中的污染物。用于从水和土壤中沉淀金属的组合物和方法的实例在第6，586，600号美国专利中详细描述，其整个公开内容通过引用并入本文。
[0005]有多种工业和环境状况，在这些工业和环境状况下可将能够与金属和主族元素结合的配体用于修复(remediation)目的。例如，自垃圾处理设施、氯碱行业、金属表面处理行业和某些垃圾填埋场流出的废水通常存在污染问题。类似地，自工作矿山和废弃矿山二者流出的水的金属含量是具有重型矿业的地理区域内的重大环境问题。位于天然气泵房附近区域的土壤和地表水遭受类似的金属污染问题。由燃煤发电厂以及城市和医疗废物焚烧排放的气体含有汞。因此，需要能够结合并且除去气体、水和非水溶液以及固体基质中的金属和主族元素的配体。
[0006]使用含硫化合物来 结合重金属是本领域中已知的。例如，Thio-Red⑩是用于从水中沉淀二价重金属的化学试剂。该产品是硫代碳酸钠(含或不含钾)、硫化物和其他含硫物质的复合水溶液。Thio-Red ?通过形成金属硫化物(即CuS、HgS、PbS和ZnS)而不是金属硫代碳酸盐来最终从水溶液中除去Cu、Hg、Pb和Zn。二烷基二硫代氨基甲酸钠和钾如HMP-2000I?.也广泛用作金属沉淀剂。但是，当前商业基础上使用的大部分试剂有限的与重金属形成稳定共价键的能力是修复应用中的主要问题。缺少足够的或金属特异性的结合位点的试剂可产生随时间及在特定PH条件下不稳定的金属沉淀物。这样的不稳定沉淀可将结合的金属释放回环境中，从而证明是无法令人满意的处理或修复试剂。另外，这些试剂可形成能够被细菌甲基化的简单的金属硫化物(在Hg的情况下,形成水溶性阳离子MeHg+)。因此，需要不仅与金属和主族元素结合，并且还以如下方式与这些元素结合的配体:形成在多种环境条件下和经过长时间依然保持污染物元素的稳定的不可溶沉淀。
[0007]同样地，将多种螯合剂用于金属的螯合疗法也是已知的。目前的许多研究表明暴露于汞和其他有毒重金属的人群增多。当前经批准用于治疗诸如汞中毒的重金属中毒的结合剂的实例是二巯基丙磺酸(DMPS)和二巯基丁二酸(DMSA)，他们在第二次世界大战期间被用来对抗重金属的工业暴露。尽管诸如DMPS和DMSA的常规化合物经常被称作“螯合剂”，但并不是该词语在化学意义上真正的螯合剂。这是因为相邻碳原子上的硫之间没有足够的空间来允许大的金属原子同时与两个硫结合，而这是形成真正的“螯合物”所需要的。相反，DMPS和DMSA与金属形成结合的夹心式配合物，其中例如两个结合剂分子与单个汞原子结合。这形成了与真正螯合剂(其可在巯基(-SH)和Hg2之间形成两个键)的情况相比较弱的结合。另外，基于其带负电荷的特性，诸如DMSA、DMPS和EDTA的结合剂对所有金属离子(包括必需金属Ca2+、Mg2+、Mn2+等)具有非特异性吸引力。这些结合剂从体内通过尿的迅速排出可具有耗尽体内的这些必需金属的副作用。在被称作螯合疗法的过程中，通过带电的结合化合物耗尽必需金属已曾导致发生死亡，因此这种治疗必须由有经验的医师进行。
[0008]诸如汞的重金属通常是脂溶性的或可通过天然二价金属离子载体(例如Ca2+、Mg2+)以M2+形式穿过细胞膜，因此可在细胞内聚集，并且在脂肪(adipose或fatty)组织或其他高脂质含量的组织(包括但不限于中枢神经系统)中更是如此。事实上，汞和其他重金属优先分布和集中于哺乳动物、鱼等的疏水方面，例如脂肪组织、细胞膜、细胞内部的含脂质区域等。
[0009]因此，当前可用的经批准的重金属结合剂在其整体化学性质方面具有若干缺点，其可通过合成更好地设计的真正螯合剂来改进，所述更好地设计的真正螯合剂具有更安全的排泄特性，例如与金属和/或主族元素具有较高亲和力，通过粪便而非尿液排泄。这样的更好地设计的真正螯合剂可理想地是不带电荷的脂溶性或疏水化合物，或作为替代地，可在体内由水溶性(以适于通过血液递送)转化成脂溶性化合物，以允许其分布于汞或其他重金属负荷主要定位的脂肪(疏水)组织中。另外，这样的螯合剂对于无重金属暴露的哺乳动物本身会具有低毒性甚至无可测毒性。他们会是真正的螯合剂，可与重金属和主族元素异常紧密地结合，防止毒性作用，并且还防止在身体任何器官中以有毒形式释放或聚集。另外，理想地，该螯合剂可通过肝的胆汁运输系统排泄进入粪便而非通过肾(对重金属暴露非常敏感的器官)进入尿液。另外，期望提供 在水溶和脂溶形式之间容易地转化，允许通过期望途径排泄的改进的螯合剂，即，水溶形式通过肾，脂溶形式通过肝的胆汁运输系统进入粪便。
[0010]发明概述
[0011]在一实施方案中，螯合剂配体具有以下通式:
[0012]
【权利要求】
1.用于减轻哺乳动物中的重金属毒性的方法，其包括向所述哺乳动物施用药学有效量的具有以下化学式的化合物:
2.根据权利要求1所述的方法，其中m= 2。
3.根据权利要求2所述的方法，其中至少一个R3包含羧基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中至少一个X包含谷胱甘肽。
5.根据权利要求3所述的方法，其中至少一个R3包含羧酸、甲酯或乙酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中两个R2都包含氢，两个R3都包含羧基，两个X都包含谷胱甘肽，并且两个η都等于I。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R1是苯。
8.根据权利要求1所述的方法，其包括选择以下至少一种施用途径:口服、经粘膜、经皮、经鼻、栓剂、静脉内及其组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其包括每千克所述哺乳动物总体重施用约0.5至100毫克所述化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其包括每千克所述哺乳动物总体重施用约0.5至60毫克所述化合物。
11.减轻哺乳动物中的氧化应激的方法，其包括向所述哺乳动物施用药学有效量的具有以下化学式的化合物:
12.根据权利要求11所述的方法，其中m= 2。
13.根据权利要求12所述的方法，其中至少一个R3包含羧基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中至少一个X包含谷胱甘肽。
15.根据权利要求13所述的方法，其中至少一个R3包含羧酸、甲酯或乙酯。根据权利要求14所述的方法，其中至少一个R3包含羧基。
16.根据权利要求11所述的方法，其中R1是苯。
17.根据权利要求11所述的方法，其包括选择以下至少一种施用途径:口服、经粘膜、经皮、经鼻、栓剂、静脉内及其组合。
18.根据权利要求17所述的方法，其包括每千克所述哺乳动物总体重施用约0.5至100毫克所述化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其包括每千克所述哺乳动物总体重施用约0.5至60毫克所述化合物 。
【文档编号】A61K9/16GK103442706SQ201280012124
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年1月6日 优先权日:2011年3月7日
【发明者】博伊德·E·黑利, 大卫·A·阿特伍德, 尼拉德里·N·古普塔 申请人:肯塔基大学研究基金会