雄激素受体拮抗剂及其用途
【专利摘要】本申请公开了经取代的硫代咪唑烷酮化合物和包含所述化合物的药物组合物。所述化合物和组合物可用于治疗雄激素受体相关疾病或紊乱，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛发缺失和多毛症。
【专利说明】雄激素受体拮抗剂及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的经取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含该化合物的药物组合物，其用于治疗雄激素受体相关疾病或紊乱，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛发缺失(male hair loss)、肌肉减少(muscle loss)、痤疮(acne)和多毛症(hirsutism)。
【背景技术】
[0002]雄激素受体(AR)是IlOKda留族核受体。其关键功能之一是雄激素激活的基因转录。雄激素受体在许多雄性激素相关疾病中具有重要作用，所述疾病例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛发缺失、肌肉减少和多毛症(毛发过盛(hypertrichosis))。出于该原因，选择性雄激素受体拮抗剂可用于这样的病症和疾病，其包括但不限于:雄性避孕；治疗多种雄性激素相关病症，例如性欲亢进和性偏离(sexual deviation);治疗包括以下的病症:良性前列腺增生、寻常痤疮(acne vugaris)、雄激素源性脱发和多毛症；预防与睾酮减少相关的症状，例如阉割(castration)之后的潮热(hot flash);在经历性别重置(sex reassignment)疗法的变性女性的情况下有目的地预防或抵制(counteract)男性化(masculinisation);在前列腺癌中的抗肿瘤剂和缓和剂(palliative)、辅药(adjuvant)或新辅药辅助激素疗法(neoadjuvant hormonal therapy);以及降低前列腺癌的发生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退。
[0003]前列腺癌是在全世界男性中最常见的癌症之一，并且在美国是男性癌症死亡的主要原因之一。用于局部前列腺癌的现有标准治疗是手术和放射疗法。遗憾的是，该癌症在三分之一的经治疗患者中复发。他们与诊断为晚期前列腺癌的患者一起以手术阉割或化学阉割(其被称为激素疗法(hormone therapy,HT))来治疗。通常,HT还与充当雄激素受体拮抗剂的药物组合。激素疗法对于在大多数患有晚期前列腺癌的患者中控制癌细胞非常有效。但是，前列腺癌细胞最终适应于低雄激素环境并且变得对HT耐受。因此，在2至5年内，癌症几乎将在所有这样的患者中复发。[0004]雄激素受体拮抗剂药物(例如氟他胺(fIutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide))最初设计为避免HT的副作用以及克服在前列腺癌患者中的耐受。虽然这些雄激素受体拮抗剂作为共治疗物与HT在未经药物处理的(naive >晚期前列腺癌患者中良好地起作用，但是它们作为单剂或共治疗物对难治性前列腺癌的效力有限。已报道观察到了羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺的雄激素激动性。残余的激动作用可能是药物在克服耐受中无效的原因。这些雄激素受体拮抗剂药物的治疗益处也受到与氟他胺和比卡鲁胺相关的显著副作用(例如肝毒性)的阻碍。近来的研究提出AR信号通路的再活化可能是对HT产生耐受的根本原因。AR的突变和过表达是两个所观察到的耐受之常见内在分子机制。
[0005]因此，对较佳雄激素受体拮抗剂有显著的医学需要，所述较佳雄激素受体拮抗剂在处理阉割耐受前列腺癌细胞时应具有强拮抗性但无任何激动性。还需要减轻所观察到的副作用，例如见于现有雄激素受体拮抗剂药物中的肝毒性。
[0006]发明概述[0007]本发明包含下文的式(la)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物、使用这样的化合物作为雄激素受体之拮抗剂的方法、以及包含这样的化合物及其盐的药物组合物。
[0008]在一个实施方案中，本发明涉及包含式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物的化合物和药物组合物:
[0009]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是卤素或氰基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中W是氧。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A1是苯基或吡啶基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或5至6元杂芳基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A1选自:
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是任选地被取代的5至6元杂芳基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自:
9.根据权利要求5所述的化合物，其中A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和η为独立地选自O至2的整数，其中m或η中的至少一个不为O ;Q’选自:C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR，，V，、S02R”、S02NR”R/’、氰基、羟基、C1-C3 烷氧基、C(S)NR”R1 ”、C(O)OR”、OC(O)NlTR1'C(O)NRI1 ”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R/’独立地选自:氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR” R1" 一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy) —起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Q’选自:
11.根据权利要求9所述的化合物，其中m+n为2或3。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中Q’选自:C(RxRy)C (O)NRl1OC(O)NirR1'任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R/’独立地选自:氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR” R/’ 一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代AiJPRy独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy) —起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自:
15.式(II)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物:
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Z1是CF3、甲氧基、卤素。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中X是氟。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基取代。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中Q选自:
20.根据权利要求15所述的化合物，其中Q选自=C(RxRy)C(O)NITR1OC(O)NirWi选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R/’独立地选自:氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR” R/’ 一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代AiJPRy独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy) —起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元的任选地被取代的环。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Q是5至6元杂芳基。
22.根据权利要求15所述的化合物，其中A是(CH2)kQ'其中k为选自I至5的整数；Q，选自:C_HR”、C(RxRy)C(O)NRI1' S02R”、S02NR” R/’、氰基、羟基、C1-C3 烷氧基、C(S)NR” R1 ”、C (O) OR”、OC (O) NR” R1 ”、C (O) NR” R1 ”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R/’独立地选自:氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR” R/’ 一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；&和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy) —起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或杂环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中Q’选自:
24.根据权利要求22所述的化合物，其中Q’选自:C(RxRy) C (O) NR" R1", OC (O) NR" R1",任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R/’独立地选自:氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR” R1 ” 一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代AiJPRy独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy) —起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中k为2或3。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中Q’是5至6元杂芳基。
27.根据权利要求15所述的化合物，其中B是在A邻位的氢或氟。
28.根据权利要求15所述的化合物，其中W是氧。
29.根据权利要求15所述的化合物，其选自:
30.式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物:
31.根据权利要求30所述的化合物，其中Z1是CF3、甲氧基、卤素。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中X是氟。
33.根据权利要求30所述的化合物，其中R”3和R” 4是甲基，或者R” 3和R” 4与它们所连接的碳一起形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代。
34.根据权利要求30所述的化合物，其中Q选自:
35.根据权利要求30所述的化合物，其中Q是5至6元杂芳基。
36.根据权利要求30所述的化合物，其中A是(CH2)mY1(CH2)nQ'其中Y1是键，m和η为独立地选自O至2的整数，并且其中m或η中的至少一个不为O ;Q’选自:C(O)NHR”、C(RxRy)C (O) NRMR1^SO2WO2NR”R/’、氰基、羟基、C「C3 烷氧基、C (S) NR”R/’、C (O) OR”、OC (O) NR”R/’、C(O)NRI1 ”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R/’独立地选自:氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR” R1" 一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy) —起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中Q’选自:
38.根据权利要求15所述的化合物，其中A是(CH2)kQ'其中k为选自I至5的整数，Q，选自:C_HR”、C(RxRy)C(O)NRI1' S02R”、S02NR” R/’、氰基、羟基、C1-C3 烷氧基、C(S)NR” R1 ”、C (O) OR”、OC (O) NR” R1 ”、C (O) NR” R1 ”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R/’独立地选自:氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR” R/’ 一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；&和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy) —起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或杂环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中k为2或3。
40.根据权利要求36所述的化合物，其中Q’选自: C (RxRy) C (O) NR” R1 ”、OC (O) NR” R1 ”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R/’独立地选自:氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R/’ 一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；RX和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy) —起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中Q’是5至6元杂芳基。
42.根据权利要求30所述的化合物，其中W是氧。
43.根据权利要求30所述的化合物，其选自:
44.式(IV)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物:
45.下式的化合物:
46.药物组合物，其包含权利要求1至45中任一项所述的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
47.外用药物制剂，其包含用于皮肤施用的根据权利要求1至45中任一项所述的化合物。
48.用于拮抗雄激素受体活性的方法，其包括使权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物与所述雄激素受体活性相接触。
49.用于预防与雄激素受体活性相关的疾病或紊乱、减缓所述疾病或紊乱的进程、治疗所述疾病或紊乱或者使所述疾病或紊乱消退的方法，其通过向有发生所述疾病或紊乱的风险或者受所述疾病或紊乱折磨的对象施用权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自:激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过量和脱发。
51.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物作为雄激素受体拮抗剂的用途。
52.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用于雄性避孕的用途。
53.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用于治疗性欲亢进、性偏离、良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素源性脱发或多毛症的用途。
54.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用于在经历性别重置疗法的变性女性的情况下有目的地预防或抵制男性化的用途。`
55.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用作前列腺癌中抗肿瘤剂或缓和剂、辅药或新辅药辅助激素疗法的用途。
56.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用于降低前列腺癌的发生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退的用途。
【文档编号】A61P5/28GK103608333SQ201280012086
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年3月8日 优先权日:2011年3月10日
【发明者】童友之 申请人:苏州开拓药业有限公司, 童友之