用于治疗口腔疾病的包含瑞巴派特的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物组合物，其包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特、分散剂和粘度增强剂，其中所述粘度增强剂对于瑞巴派特颗粒没有聚集作用，所述药物组合物用作用于预防和/或治疗由放射治疗引起的口腔炎的包含瑞巴派特的漱口剂或漱口和吞服用液体制剂。
【专利说明】用于治疗口腔疾病的包含瑞巴派特的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种适用于治疗口腔或咽的疾病特别是口腔粘膜病症的药物组合物，其包含作为活性成分的瑞巴派特(rebamipide)[化学名称:2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)丙酸]，其平均粒径小于500 nm (优选平均粒径小于300 nm);该组合物的制备方法；及其用途。
【背景技术】
[0002]已知作为本发明药物组合物中活性成分的瑞巴派特或其盐可用作治疗胃炎/胃溃疡的药物。此外，还公开了瑞巴派特可用于治疗干眼即眼球干燥症(专利参考文献I)，并且作为唾液分泌刺激剂 的包含瑞巴派特的药物组合物也是已知的(专利参考文献2)。而且，专利参考文献3公开了一种包含瑞巴派特的口服制剂，其对白细胞介素-8的产生具有抑制作用，其中涵盖的治疗包括治疗口腔炎。
[0003]同时，治疗头颈癌的主要方法包括外科切除术和放射，或其与抗癌剂的组合治疗。在放射治疗的情况下，经常会发生作为副作用的口腔粘膜病症(口腔炎)。当该症状严重时，患者几乎不能进食，最后放射治疗可能被迫停止。因此，口腔炎已成为头颈癌治疗中的难题，但一直没有用于治疗这些副作用的有用的方法。
[0004]已经报道了在放射治疗之前用包含瑞巴派特的漱口剂漱口可有效预防放射治疗引起的口腔炎(非专利参考文献I)。然而，该报告仅仅指出瑞巴派特对口腔炎的预防作用，其中瑞巴派特在漱口剂中的浓度相对低，并且关于给药体积和药物数量的问题仍然有待解决。
[0005]某些其它公开指出瑞巴派特作为液体制剂使用，例如其中瑞巴派特片剂被压碎然后悬浮在水或羧甲基纤维素钠盐溶液中的液体制剂，和其中瑞巴派特片剂悬浮在ALK0X?(聚氧化乙烯)和Inagel?的混合溶液中的液体制剂(非专利参考文献2)。然而,在上述液体制剂中，瑞巴派特的浓度很低，即300 mg/300 mL或600 mg/300 mL (即，1 mg/mL或2mg/mL)，并且每次漱口约50 mL，而且其中使用的瑞巴派特是市售片剂中包含的较大颗粒。此外，由于ALK0X? (聚氧化乙烯)是一种工业添加剂，其作为药物添加剂使用存在问题。
[0006]专利参考文献4公开了一种作为治疗口腔炎的喷雾剂制剂的制剂实例(瑞巴派特0.2 mg/mL),其通过在无菌纯净水中混合100 mg瑞巴派特、2 g Inagel? (F-13)和5 gALKOX? (E-30)，向其中加入尼泊金类和乙醇，并且调节体积至500 mL来制备，但是其中瑞巴派特的浓度很低，此外该参考文献中没有研究瑞巴派特的粒径。
[0007]此外，专利参考文献5公开了一种瑞巴派特微粒的悬浮液，其通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、酸性水溶液和含有瑞巴派特水溶盐的水溶液来制备，其透明度得到改善，但是该专利参考文献仅仅公开了眼用组合物，其并不包括粘度增强剂。
[0008]专利参考文献6公开了一种水凝胶悬浮液，其包含通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、酸性水溶液和含有瑞巴派特水溶盐的水溶液；及高分子量羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素来制备的细颗粒悬浮液。
[0009][专利参考文献I] JP 9-301866 A (1997)
[专利参考文献2] JP 2006-528662 T
[专利参考文献 3] JP 8-012578 A (1996)
[专利参考文献4] JP 2002-255852 A [专利参考文献5] WO 2006/052018 [专利参考文献6] WO 2007/132907
[非专利参考文献 I] Keiji KAWATA 等人，Journal of New Remedies & Clinics,50:273-280, 2001
[非专利参考文献 2] Takehisa HANAWA 等人，The Pharmaceuticals Monthly,50:1717-1724。
[0010]发明概述
(本发明要解决的问题)
为了通常使用包含瑞巴派特的漱口剂或漱口(SWish)和吞服用液体制剂来治疗由放射治疗或癌症化疗引起的口腔炎，必须增加瑞巴派特的浓度和瑞巴派特对口腔粘膜的粘着性(adherability)。然而,具有高浓度`瑞巴派特的液体制剂需要保证分散性和防止聚集。因此，期望开发有用的漱口剂或漱口和吞服用液体制剂，其包含高效治疗口腔炎的瑞巴派特且易于患者使用。
[0011](解决问题的方式)
本发明人为了解决上述问题而进行了广泛的研究，已发现一种呈水性悬浮液的药物组合物，其包含作为活性成分的10 mg/mL-50 mg/mL的平均粒径小于500 nm的瑞巴派特、至少一种分散剂和至少一种粘度增强剂，其中所述粘度增强剂对于平均粒径小于500 nm的瑞巴派特颗粒没有聚集作用，并且该液体制剂的粘度范围为10 mPa*s-500 mPa*s，对于口腔炎具有强力的治疗益处。基于上述新发现，从而完成了本发明。
[0012]本发明包括下述实施方案。
[0013][I]药物组合物，其包含作为活性成分的10 mg/mL-50 mg/mL的平均粒径小于500nm的瑞巴派特，至少一种分散剂和至少一种粘度增强剂，其中该液体制剂的粘度范围为10mPa.s—500 mPa.S。
[0014][2] [I]的药物组合物，其中瑞巴派特的平均粒径小于300 nm，瑞巴派特的含量为20 mg/mL-40 mg/mL,并且该液体制剂的粘度范围为20 mPa.s_300 mPa.S。
[0015][3] [I]或[2]的药物组合物，其中所述分散剂包括至少一种选自聚乙烯吡咯烧酮、轻丙基甲基纤维素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(polyoxyethylene polyoxypropyleneglycol)和羧甲基纤维素钠的成分。
[0016][4] [3]的药物组合物，其中所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
[0017][5] [4]的药物组合物，其中所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮K25和/或聚乙烯吡咯烷酮K30。
[0018][6] [1]-[5]中任一项的药物组合物，其中所述粘度增强剂包括聚乙烯吡咯烷酮K90。
[0019][7] [1]-[5]中任一项的药物组合物，其中所述粘度增强剂包括支链淀粉。[0020][8] [1]-[5]中任一项的药物组合物，其中所述粘度增强剂包括聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀粉。
[0021][9] [8]的药物组合物,其中所述粘度增强剂包括5 mg/mL-30 mg/mL的聚乙烯批咯烷酮K90和10 mg/mL-30 mg/mL的支链淀粉。
[0022][10] [1]-[9]中任一项的药物组合物，其中所述粘度增强剂对于瑞巴派特颗粒没有聚集作用。
[0023][11] [1]_[9]中任一项的药物组合物，其经由下述步骤制备:
混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以制备包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的水性悬浮液，然后
向其中加入粘度增强剂。
[0024][12] [11]的药物组合物，其经由下述步骤制备:
混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以制备包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的水性悬浮液，
向其中加入碱以调节该水性悬浮液的PH至3-7，
分散和/或透析该水性悬浮液，
调节该水性悬浮液的PH至5-7，然后 向其中加入粘度增强剂。.
[0025][13] [1]-[12]中任一项的药物组合物，其中瑞巴派特的平均粒径小于200 nm。
[0026][14] [1]-[13]中任一项的药物组合物，其中瑞巴派特的形状为均匀的针状结晶，其最长直径小于1000 nm且最短直径小于60 nm,条件是最长直径/最短直径大于3。
[0027][15] [1]_[14]中任一项的药物组合物，其进一步包含作为防腐剂(抗菌齐IJ)的对羟基苯甲酸酯衍生物。
[0028][16] [1]_[15]中任一项的药物组合物，其进一步包含等渗剂、甜味剂和/或香料。
[0029][17] [16]的药物组合物，其包含作为甜味剂的甜叶菊(stevia)。
[0030][18] [1]-[17]中任一项的药物组合物，其是水性悬浮液的形式。
[0031][19]制备[1]_[18]中任一项的药物组合物的方法，其包括:
混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以制备包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的水性悬浮液，
向其中加入碱以调节该水性悬浮液的PH至3-7，
分散和/或透析该水性悬浮液，
调节该水性悬浮液的PH至5-7，然后
向其中加入粘度增强剂且任选向其中加入防腐剂(抗菌剂)、等渗剂、甜味剂和/或香料。
[0032][20]预防和/或治疗口腔粘膜病症的方法，其包括在口腔中给药[1]_[18]中任一项的药物组合物。[0033][21]预防和/或治疗口腔粘膜病症和/或咽粘膜病症的方法，其包括在口腔中给药3 mL-20 mL的[1]-[18]中任一项的药物组合物，然后使患者吞服该药物组合物。
[0034][22] [21]的方法，其中所述口腔粘膜病症和/或咽粘膜病症由放射和化疗引起，并且所述药物组合物在口腔中的给药量为5 mL-10 mL。
[0035][23]预防和/或治疗口腔粘膜病症的方法，其包括每天重复实施[21]或[22]中定义的方法两次至六次。
[0036][24]预防和/或治疗由放射和化疗引起的口腔粘膜病症和/或咽粘膜病症的方法，其包括每天重复实施[21]或[22]中定义的方法两次至六次。
[0037][25]预 防和/或治疗口腔干燥症(xerostomia)和/或唾液分泌过少(hyposalivation)的方法,其包括在口腔中给药[1]_[18]中任一项的药物组合物。
[0038][26] [1]_[18]的药物组合物、上述制备该药物组合物的方法及上述预防和/或治疗的方法，其中瑞巴派特为晶体形式。
[0039]本发明的包含瑞巴派特的药物组合物，其包含:
(a)平均粒径小于500nm (优选小于300 nm)的瑞巴派特，
(b)—种或多种分散剂，
(c)一种或多种粘度增强剂，其对于平均粒径小于500 nm (优选小于300 nm)的瑞巴派特颗粒没有聚集作用，
(d)纯净水，
(e)任选的一种或多种酸或一种或多种碱，其可能是制备平均粒径小于500nm的瑞巴派特时必需的，
(f)任选的一种或多种pH调节剂
(g)任选的一种或多种抗菌剂
(h)任选的一种或多种甜味剂
(i)任选的一种或多种等渗剂 (j)任选的一种或多种香料。
[0040]适于治疗口腔粘膜病症的本发明的药物组合物中瑞巴派特的平均粒径优选控制为小于500 nm。更优选平均粒径控制为小于300 nm，还更优选小于200 nm。
[0041]术语“平均粒径”是指可以通过激光衍射/散射方法测定的平均体积直径。粒径分布可以通过激光衍射/散射方法来测定，并且平均粒径可以由粒径分布获得。本文使用的激光衍射/散射装置包括激光衍射粒径分析器(SALD-3000J，SHIMADZU)。
[0042]本发明药物组合物中平均粒径小于500 nm的瑞巴派特可以通过多种方式中任一种来制备。例如，可以通过将瑞巴派特悬浮在含有分散剂的水溶液中以得到悬浮液，并用湿研磨介质研磨机例如珠磨机和球磨机研磨来制备包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的悬浮液。这样的湿研磨介质研磨机包括DYNO-MILL(Willy A Bachofen)、ULTRA APEXMILL (K0T0BUKI INDUSTRIES C0., LTD.)、星磨机(Ashizawa Finetech Ltd.)等。
[0043]此外，例如，瑞巴派特可以悬浮在含有分散剂的水溶液中以获得悬浮液，然后可以用高压湿分散器或高压湿磨机研磨该悬浮液以制备包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的悬浮液。这种高压湿分散器和高压湿磨机包括Rannie型或Gaulin型高压均质器(GEANiro Soavi), Microfluidyzer (Micro fluidics)、星爆式系统(Star Burst System)(SUGINO MACHINE LIMITED), Nanomizer (ΝΑΝΟΜΙZER Inc.)和 Nano Jet Pal (JOKOH)。
[0044]可选地，包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的药物组合物可以通过如下方法制备:混合瑞巴派特与分散剂和/或糖及其它成分，用干磨机例如喷磨机或珠磨机研磨该混合物，并将磨碎的混合物分散在水性介质中。
[0045]优选地，包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的药物组合物可以通过如下方法制备:混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以得到包含瑞巴派特的水性悬浮液。
[0046]本文使用的酸水溶液的酸包括，例如，常规酸如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和柠檬酸，且优选盐酸。
[0047]制备包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液所加入的碱包括，例如，常规碱如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨丁三醇(tiOmethanol)(三(羟甲基)氨基甲烷)、葡甲胺和二乙醇胺，且优选氢氧化钠。本文可以使用的瑞巴派特为盐或游离酸的形式，但是包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液中的瑞巴派特伴有溶解在水溶液中的碱。
[0048]本文使用的分散剂包括例如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)、聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、水溶性壳聚糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚(氧乙烯)氢化蓖麻油40、聚(氧乙烯)氢化蓖麻油60、硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxyl stearate 40)和明胶；并且可以使用一种或多种分散剂。
[0049]其中，优选羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和羧甲基纤维素钠。
[0050]本文使用的羟丙基甲基纤维素(2%水溶液)的粘度等级优选为20 mPa*s或更小，且本文使用的羧甲基纤维素钠(2%.水溶液)的粘度等级优选为50 mPa*s或更小。优选的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇为聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二醇(Pluronic? F68)。
[0051]在所述分散剂中，最优选聚乙烯吡咯烷酮。本文使用的聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量优选为50，000或更小，且更优选聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30。
[0052]所述药物组合物中添加的分散剂的浓度优选为0.1-10% (w/v)，更优选0.3-5%(w/.V),还更优选 0.5-3% (w/.V),且最优选 1-2% (w/.V)。
[0053]上述混合至少一种分散剂、酸水溶液和包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液的方法可以通过如下进行:
(i)混合包含至少一种分散剂的酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，
(?)混合酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液(其包含至少一种分散剂)和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，或
(iii)混合包含至少一种分散剂的酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液(其包含相同的至少一种分散剂)和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂。
[0054]混合溶液的方法不限于特定一种，但是优选混合溶液的同时采用常规搅拌器如分散器、均匀混合器和均质器搅拌，并且向分散装置中充入剪切力。此外，在混合溶液时也可以使用超声波处理。
[0055]如上所述，向包含瑞巴派特晶体的水性悬浮液中加入碱以调节pH至3-7，然后优选搅拌/分散和/或透析该水性悬浮液，其中所述水性悬浮液通过混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂来制备。这里使用的碱可以与前述碱相同。
[0056]本文使用的搅拌和分散机可以选自用于药物制剂的各种常规搅拌和分散机，例如分散器、均匀混合器和均质器，优选使得“液体中的聚集颗粒”有效分散的搅拌和分散机。优选的实例包括旋转均质器如 R0B0MICS? (PRIMIX Corporation)和 CLEARMIX? (M TechniqueC0., Ltd.)，湿式喷磨机和高压均质器。尤其是使用其中筛和转子以高速反向旋转以产生强大的液体-液体剪切力的CLEARMIX? W-MOTION (M Technique C0., Ltd.)时，可以增强原始颗粒在上述制备的包含瑞巴派特的水性悬浮液中的分散性。
[0057]本发明人已经发现可以通过透析包含如上结晶的瑞巴派特的水性悬浮液，并且使该瑞巴派特晶体的平均粒径调节至小于500 nm来制备包含瑞巴派特的悬浮液，其中即使当贮存很长时间时，瑞巴派特颗粒也不会聚集。本文使用的透析系统可以选自常规透析系统，例如 Pel I icon? (MILLIPORE), ProStack? (MILLIP0RE)和 Sartocon? (SARTORIUS K.K.)。在低PH的情况下，待透析的包含瑞巴派特的水性悬浮液由于聚集而对透析膜的流动性差，而在高PH的情况下，因为 瑞巴派特溶解而使瑞巴派特的含量降低。因此，透析应当在pH3-7，优选4-7，更优选5-7下进行。透析过程和分散/搅拌过程可以分别进行。或者，两种过程可以组合进行，即，分散/搅拌过程可以在进行透析过程之后进行，或者透析过程可以在进行分散/搅拌过程之后进行。
[0058]经由混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂来制备的瑞巴派特的形状是均匀的针状结晶，其最长直径小于1000 nm且最短直径小于60 nm,条件是最长直径/最短直径大于3。
[0059]当使用聚乙烯吡咯烷酮作为分散剂时，可以经由上述方法获得包含均匀针状结晶的悬浮液，其中所述针状结晶的最长直径小于500 nm且最短直径小于60 nm，优选最长直径小于300 nm且最短直径小于50 nm，条件是最长直径/最短直径大于3 ;还更优选获得包含均匀针状结晶的悬浮液，其中所述针状结晶的最长直径为约200 nm且最短直径为约40 nm,条件是最长直径/最短直径为约5。
[0060]本发明的药物组合物包含粘度增强剂。优选的粘度增强剂对于平均粒径小于500nm的瑞巴派特颗粒没有聚集作用。术语“没有聚集作用”是指当将粘度增强剂添加到包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的悬浮液中时，瑞巴派特保持其平均粒径小于500 nm。优选地，其是指当将粘度增强剂添加到包含平均粒径小于300 nm的瑞巴派特的悬浮液中时，瑞巴派特保持其平均粒径小于300 nm。而且，为了保证药品市场，贮存的悬浮液中瑞巴派特的平均粒径必须保持小于500 nm至少一年。
[0061]包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的悬浮液由于加入粘度增强剂易于聚集，并且不会引起聚集作用的粘度增强剂罕见。通常用作粘度增强剂的角叉菜胶(卡拉胶)、瓜尔胶、结冷胶、透明质酸、羧基乙烯聚合物、硫酸软骨素钠和海藻酸钠不能在本文中使用，因为它们可使上述制备的平均粒径小于500 nm的瑞巴派特颗粒聚集。
[0062]本文使用的粘度增强剂包括羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀粉。
[0063]当使用羟丙基甲基纤维素作为分散剂时，优选的粘度增强剂是羟丙基纤维素、支链淀粉等。当使用聚氧乙烯聚氧丙烯二醇作为分散剂时，优选的粘度增强剂是聚乙烯醇、支链淀粉等。当使用羧甲基纤维素钠作为分散剂时，优选的粘度增强剂是高分子量(高粘度等级)羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀粉。当使用聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30作为分散剂时，优选的粘度增强剂是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮K90、支链淀粉等。
[0064]本发明药物组合物中粘度增强剂的优选浓度为5 mg/mL-150 mg/mL,更优选10mg/mL-60 mg/mL，且还更优选 15 mg/mL-40 mg/mL。
[0065]含有粘度增强剂的本发明药物组合物是粘性液体制剂，该液体制剂的粘度为10mPa.s-500 mPa.s,该液体制剂的优选粘度为20 mPa.s-300 mPa.s,其最优选粘度为30mPa.s-200 mPa.s?本文所示的粘度是通过日本药典中定义的粘度测定法来测定的,例如在25°C下使用锥-平板型旋转粘度计(锥板型粘度计)。
[0066]本发明人进行了广泛研究并发现在使用羟丙基甲基纤维素作为分散剂的情况下，加入羟丙基纤维素和/或支链淀粉作为粘度增强剂可以防止瑞巴派特的聚集且可以导致粘度增加。并且，已经发现在使用聚氧乙烯聚氧丙烯二醇作为分散剂的情况下，加入聚乙烯醇和/或支链淀粉作为粘度增强剂可以防止瑞巴派特的聚集且可以导致粘度增加。此外，已经发现在使用羧甲基纤维素钠作为分散剂的情况下，加入高分子量(高粘度等级)羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90和/或支链淀粉作为粘度增强剂可以防止瑞巴派特的聚集且可以导致粘度增加。而且，已经发现在使用聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30作为分散剂的情况下，加入聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮K90和/或支链淀粉作为粘度增强剂可以防止瑞巴派特的聚集且可以导致粘度增加。令人意想不到的是，可以防止瑞巴派特聚集的粘度增强剂的类型特别地不同，取决于用于瑞巴派特的分散剂的类型。
[0067]尤其是，在使用聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30作为分散剂的情况下，加入聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀.粉的组合作为粘度增强剂使得可以防止瑞巴派特的聚集并导致该液体制剂优选的粘度。进一步令人惊奇地，与仅包含聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀粉的溶液相比，当聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀粉添加到10 mg/mL-40 mg/mL的包含其中平均粒径大于Iym的瑞巴派特的水性悬浮液中时，粘度不会增加。然而，当聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀粉添加到10 mg/mL-40 mg/mL的包含其中平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的水性悬浮液中时，粘度显著增加，并且可以导致该液体制剂优选的粘度。这是相当意想不到的。作为粘度增强剂加入的聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀粉的优选范围分别为5mg/mL-50 mg/mL和10 mg/mL-100 mg/mL的组合。加入的聚乙烯卩比咯烧酮K90和支链淀粉的更优选范围分别为5 mg/mL-30 mg/mL和10 mg/mL-30 mg/mL的组合。最优选范围均为10 mg/mL-20 mg/mL的聚乙烯卩比咯烧酮K90和20 mg/mL的支链淀粉,其中在室温下瑞巴派特颗粒既不发生沉淀也不发生聚集，并且获得适宜粘度的液体制剂。
[0068]本发明人进行了广泛研究，然后发现呈水性悬浮液的药物组合物，其包含作为活性成分的10 mg/mL-50 mg/mL的平均粒径小于500 nm的瑞巴派特、至少一种分散剂和至少一种粘度增强剂，其中所述粘度增强剂对于平均粒径小于500 nm的瑞巴派特颗粒没有聚集作用，并且该液体制剂的粘度范围为10 mPa.s-500 mPa.s ;优选呈水性悬浮液的药物组合物，其包含作为活性成分的20 mg/mL-40 mg/mL的平均粒径小于300 nm的瑞巴派特、至少一种分散剂和至少一种粘度增强剂，其中所述粘度增强剂对于平均粒径小于300 nm的瑞巴派特颗粒没有聚集作用，并且该液体制剂的粘度范围为20 mPa*s-300 mPa*s，对于口腔炎大鼠模型中的口腔溃疡具有显著的愈合作用。在包含I mg/mL或2 mg/mL的平均粒径为I μ m或更大的瑞巴派特的常规悬浮液中没有发现该作用，因此其相当令人惊奇。如在比较实施例中所见，包含平均粒径为I μ m或更大的瑞巴派特的悬浮液即使当浓度为20 mg/mL时，对于口腔溃疡也没有愈合作用。然而，本发明的包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的悬浮液当浓度为20 mg/mL时，对于口腔炎大鼠模型中的口腔溃疡具有显著的愈合作用。并且，在本发明的药物组合物中，对于瑞巴派特颗粒没有聚集作用，因此本发明的药物组合物在药物市场中具有保持分布稳定性的产业优势。
[0069]本发明涉及一种包含瑞巴派特颗粒的悬浮液，其中瑞巴派特颗粒不会聚集，该悬浮液具有适合的粘度和适合的流动性且不包含在WO 2007/132907中公开的可悬浮水凝胶。在可悬浮水凝胶中平均粒径小于500 nm的瑞巴派特具有瑞巴派特晶体之间的相互作用(聚集)，由此猜想会生成具有触变性质的它的水凝胶。因为颗粒聚集，这样的水凝胶不适用于本发明的治疗口腔炎的用途。
[0070]此外，如有必要，本发明的药物组合物可以进一步包含通常用于口服液体药剂的一些成分，例如防腐剂(抗菌剂)、等渗剂、甜味剂、香料和PH调节剂；并且可以用该药物组合物制备有用的制剂。
[0071]本发明的药物组合物可以进一步包含防腐剂(抗菌剂)，以防止本发明产品在药物市场中受到细菌污染。本文使用的防腐剂(抗菌剂)包括，例如，季铵盐如苯扎氯铵和苄索氯铵；阳离子化合物如葡糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate);对轻基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇化合物如氯丁醇和苯甲醇；脱氢醋酸钠；和硫柳汞，这些防腐剂优选不引起瑞巴派特颗粒的聚集。本发明人进行了广泛研究，然后发现对羟基苯甲酸酯类作为防腐剂是优选的，其不会引起瑞巴派特颗粒的聚集，尤其最优选对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯可以单独使用，但是其组合是更优选的。对羟基苯甲酸甲酯的优选量为0.5 mg/mL-2 mg/mL,对轻基苯甲酸乙酯的优选量为`0.1 mg/mL-Ο.8 mg/mL。
[0072]本发明的药物组合物可以包含等渗剂以防止对口腔炎的刺激。本文使用的优选的等渗剂是非离子等渗剂。本文使用的非离子等渗剂包括一般的医用非离子等渗剂，例如甘露醇、甘油、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、麦芽糖和麦芽糖醇，其优选以使组合物等渗的量加入到组合物中。
[0073]本发明的药物组合物由于其包含已知为苦味物质的瑞巴派特作为活性成分，因而具有苦味。因此，为了减弱苦味可以加入甜味剂。本文使用的甜味剂包括阿司帕坦、三氯蔗糖、安赛蜜、糖精、糖精钠、甜叶菊和索马甜(thaumatin)。本发明人进行了广泛研究，然后发现甜叶菊是优选的甜味剂，其不会引起瑞巴派特颗粒的聚集，并且可以减弱苦味以将本发明的组合物在口腔中给药。甜叶菊的优选量为0.5 mg/mL-1 mg/mL。
[0074]为了减弱瑞巴派特的苦味，本发明的药物组合物可以进一步包含香料。本文使用的香料包括，例如，通常可获得的医用香料，例如香橙香料、香橙香精、葡萄柚香料、草莓香料、薄荷香料、可可香料、咖啡香料和巧克力香料。香料的优选量为0.5 mg/mL-1 mg/mL。
[0075]可以向包含瑞巴派特的水性悬浮液中加入pH调节剂，例如酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和柠檬酸)和碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethanol)[三(羟甲基)氨基甲烷]、葡甲胺和二乙醇胺，以调节pH至5-7，优选
5.5-6.5，其对口腔有很小的刺激。
[0076]此外，本发明的药物组合物可以包含缓冲剂、稳定剂等。
[0077]本文使用的缓冲剂包括，例如，乙酸和乙酸盐如乙酸钠；柠檬酸或其盐；磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；ε -氨基己酸；氨基酸盐如谷氨酸钠，及硼酸和其盐。
[0078]稳定剂包括，例如，抗坏血酸及其盐、生育酚、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和乙二胺四
乙酸二钠。
[0079]制备本发明的药物组合物的方法可以包括:
如上所述，向包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特和分散剂的水性悬浮液中加入粘度增强剂，
如有必要，任选加入各种成分例如防腐剂(抗菌剂)、等渗剂、甜味剂和香料，及 用pH调节剂调节pH至5-7，优选5.5-6.5。
[0080]制备本发明的药物组合物的最优选的方法包括
混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以制备包含瑞巴派特晶体的水性悬浮液，
向其中加入碱以调节该水性悬浮液的PH至3-7， 分散和/或透析该水性悬浮液，
调节该水性悬浮液的PH至5-7，然后
向其中加入粘度增强剂且任选向其中加入防腐剂(抗菌剂)、等渗剂、甜味剂和/或香料。
[0081]如上所述，本发明的药物组合物可以包含
作为防腐剂(抗菌剂)的对羟基苯甲酸酯、作为等渗剂的非离子等渗剂，
作为甜味剂的甜叶菊、和香料、PH调节剂，
优选0.5 mg/mL-2 mg/mL的对轻基苯甲酸甲酯、0.1 mg/mL-Ο.8 mg/mL的对轻基苯甲酸乙酯、调节使组合物等渗的量的非离子等渗剂、0.5 mg/mL-1 mg/mL的甜叶菊、和香料、及加入以调节PH至5.5-6.5的pH调节剂，
其不会使平均粒径小于500 nm的瑞巴派特聚集，防止本发明产品在药物市场中的细菌生长，减弱瑞巴派特的苦味以将本发明的组合物在口腔中给药，并且防止口腔中的刺激。在上述点，本发明在工业利用方面非常有用。
[0082]本发明的药物组合物的用途包括预防和/或治疗口腔粘膜病症和/或咽粘膜病症，优选预防和/或治疗由癌症治疗中的放射和化疗引起的口腔粘膜病症。更优选地，其包括预防和/或治疗由治疗头颈癌中的放射引起的口腔粘膜病症。而且，其对于预防或治疗口腔干燥症和/或唾液分泌过少也是有用的。
[0083]关于本发明的药物组合物的使用方法，将本发明的组合物在口腔中给药(漱口齐?)并优选吞服该药物组合物(漱口和吞服)对于预防和/或治疗口腔粘膜病症是有益的。给药体积为每次3 mL-20 mL，优选5 mL-10 mL，更优选7 mL-8 mL。上述漱口剂或漱口和吞服用液体制剂优选每天重复两次至六次，优选4次至6次，更优选4次。迄今已知包含瑞巴派特的悬浮液制剂是包含1-2 mg/mL平均粒径为I μ m或更大的瑞巴派特的悬浮液制剂。然而，如比较实施例1所示，这种制剂即使当浓度为20 mg/mL时，对于口腔炎大鼠模型中的口腔溃疡也没有愈合作用。
[0084]然而，本发明的包含平均粒径小于500 nm (优选300 nm)的瑞巴派特的水性悬浮液(其中该液体制剂的粘度范围为10 mPa.s-500 mPa *s (优选20 mPa.s-300 mPa.s))当浓度为20 mg/mL时，对口腔炎大鼠模型中的口腔溃疡具有显著的愈合作用，而在该浓度下迄今已知的制剂(例如，比较实施例1)或非本发明的制剂(例如比较实施例2和3)都
没有作用。
[0085]本发明的药物组合物可以以漱口剂或漱口和吞服用液体制剂的形式使用。在预防和治疗由治疗头颈癌中的放射引起的口腔粘膜病症的情况下，更优选漱口和吞服用液体制齐U，因为该病症可能伴随有咽炎和食管炎。在漱口和吞服用液体制剂的情况下，考虑到全身副作用，该药物组合物优选其具有强力的作用使得剂量可以降低。本发明的药物组合物在这一点上也是有益的。
[0086](本发明的效果)
本发明的药物组合物对口腔炎大鼠模型中的口腔溃疡具有显著的愈合作用，作为药物治疗已成为癌症治疗中难题的口腔炎非常有用，并且在工业利用中也是有意义的。此外，已经发现本发明的组合物可以抑制放射大鼠模型中的口腔溃疡。因此，提出本发明的药物组合物对于口腔溃疡具有愈合作用，以及对于已经成为治疗头颈癌中难题的由放射引起的口腔粘膜病症(口腔炎)具有强力的预防作用。由此，本发明可使继续临床放射治疗成为可能，并且提出本发明可以提高头颈症的治疗评分。
[0087]此外，本发明可以在药物市场中保持分布的稳定性，而不会使平均粒径小于500nm的瑞巴派特聚集。并且，本发明可以防止本发明产品在药物市场中的细菌生长，而不会使平均粒径小于500 nm的瑞巴派.特聚集。而且，其中简单地溶解瑞巴派特的水溶液具有非常苦的味道且难于给药；而本发明并不会有给药问题，其是包含具有苦味的瑞巴派特的口服给药的液体制剂，并且可防止口腔中的刺激。如上所述，本发明作为治疗已经成为癌症治疗中难题的口腔炎的药物具有非常有用的性能，并且因而预期有助于癌症治疗。因此，本发明是医药/工业领域中十分有用的药物组合物。
[0088]实施方案描述
通过下述实施例更详细地阐明本发明，但不应当解释为限制于此。
实施例
[0089]实施例1
将20 g的羧甲基纤维素钠(CMCNa) (7L2P, Ashland)溶于约400 g的纯净水中。向其中加入28.4 g的浓盐酸，以及进一步加入纯净水，以制备550 g的羧甲基纤维素钠(7L2P)-盐酸水溶液。独立地，将17.6 g的氢氧化钠加入到约2600 g的纯净水中以制备氢氧化钠水溶液。将81.6 g的瑞巴派特(Otsuka Pharmaceutical C0., Ltd.)溶于氢氧化钠水溶液中，同时加热该溶液，然后向其中加入纯净水以调节总重量至2940 g。从制备的氢氧化钠-瑞巴派特溶液中将其取出1470 g用于下一步骤。
[0090]向在冰浴中冷却的、用分散器(R0B0MIX?，PRIMIX Corporation)以5500 rpm搅拌的羧甲基纤维素钠-盐酸的水溶液中逐步加入其温度保持在约50°C的上述氢氧化钠-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶体。在向其中加入全部氢氧化钠-瑞巴派特溶液之后，将该液体制剂搅拌20分钟。在使该液体制剂静置过夜之后，向该液体制剂中加入5 N氢氧化钠水溶液以调节该液体制剂的PH至约5.8。
[0091 ] 将得到的瑞巴派特水性悬浮液用CLEARMIX ff-MOTION (M Technique C0.，Ltd.)分散40分钟,其中转子设定为约18000 rpm,筛设定为约16000 rpm。用透析系统(Pel I icon? 2 Mini, MILLIPORE)使该液体制剂浓缩/脱盐。
[0092]在测定浓缩/脱盐的样品中瑞巴派特的浓度之后，向样品中加入羧甲基纤维素钠(CELLOGEN PRS, DA1-1CHI KOGYO SEIYAKU C0.，LTD.)、D-山梨醇(Wako Pure ChemicalIndustries, Ltd.)和纯净水，以制备2%瑞巴派特悬浮液，使得羧甲基纤维素钠(CELLOGENPRS)和D-山梨醇的浓度分别为3%和4%。
【权利要求】
1.药物组合物，其包含作为活性成分的10mg/mL-50 mg/mL的平均粒径小于500 nm的瑞巴派特，至少一种分散剂和至少一种粘度增强剂，其中该液体制剂的粘度范围为10mPa.s—500 mPa.S。
2.权利要求1的药物组合物,其中瑞巴派特的平均粒径小于300nm，瑞巴派特的含量为20 mg/mL-40 mg/mL,并且该液体制剂的粘度范围为20 mPa.s_300 mPa.S。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述分散剂包括至少一种选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和羧甲基纤维素钠的成分。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮K25和/或聚乙烯吡咯烷酮K30。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述粘度增强剂包括聚乙烯吡咯烷酮K90。
7.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述粘度增强剂包括支链淀粉。
8.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述粘度增强剂包括聚乙烯吡咯烷酮K90和支链淀粉。
9.权利要求8的药物组合物,其中所述粘度增强剂包括5mg/mL-30 mg/mL的聚乙烯批咯烷酮K90和10 mg/mL-30 mg/mL的支链淀粉。
10.权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中所述粘度增强剂对于瑞巴派特颗粒没有聚集作用。
11.权利要求1-9中任一项的药物组合物，其经由下述步骤制备: 混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以制备包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的水性悬浮液，然后 向其中加入粘度增强剂。
12.权利要求11的药物组合物，其经由下述步骤制备: 混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以制备包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的水性悬浮液， 向其中加入碱以调节该水性悬浮液的PH至3-7， 分散和/或透析该水性悬浮液， 调节该水性悬浮液的PH至5-7，然后 向其中加入粘度增强剂。
13.权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中瑞巴派特的平均粒径小于200nm。
14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中瑞巴派特的形状为均匀的针状结晶，其最长直径小于1000 nm且最短直径小于60 nm,条件是最长直径/最短直径大于3。
15.权利要求1-14中任一项的药物组合物，其进一步包含作为防腐剂(抗菌剂)的对羟基苯甲酸酯衍生物。
16.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其进一步包含等渗剂、甜味剂和/或香料。
17.权利要求16的药物组合物，其包含作为甜味剂的甜叶菊。
18.权利要求1-17中任一项的药物组合物，其是水性悬浮液的形式。
19.制备权利要求1-18中任一项的药物组合物的方法，其包括: 混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以制备包含平均粒径小于500 nm的瑞巴派特的水性悬浮液， 向其中加入碱以调节该水性悬浮液的PH至3-7， 分散和/或透析该水性悬浮液， 调节该水性悬浮液的PH至5-7，然后 向其中加入粘度增强剂且任选向其中加入防腐剂(抗菌剂)、等渗剂、甜味剂和/或香料。
20.预防和/或治疗口腔粘膜病症的方法，其包括在口腔中给药权利要求1-18中任一项的药物组合物。
21.预防和/或治疗口腔粘膜病症和/或咽粘膜病症的方法，其包括在口腔中给药3mL-20 mL的权利要求1_18中任一项的药物组合物，然后使患者吞服该药物组合物。
22.权利要求21的方法，其中所述口腔粘膜病症和/或咽粘膜病症由放射和化疗引起，并且所述药物组合物在口腔中的给药量为5 mL-10 mL。`
23.预防和/或治疗口腔粘膜病症的方法，其包括每天重复实施权利要求21或22中定义的方法两次至六次。
24.预防和/或治疗由放射和化疗引起的口腔粘膜病症和/或咽粘膜病症的方法，其包括每天重复实施权利要求21或22中定义的方法两次至六次。
25.预防和/或治疗口腔干燥症和/或唾液分泌过少的方法，其包括在口腔中给药权利要求1-18中任一项的药物组合物。
【文档编号】A61K31/4704GK103429224SQ201280014824
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年3月22日 优先权日:2011年3月24日
【发明者】松田贵邦, 佐古信朋, 中岛贵子, 樱井一志 申请人:大塚制药株式会社