(-)-石杉碱甲方法及相关组合物和治疗方法
【专利摘要】本发明提供(1)制备基本上纯的(-)石杉碱甲和基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物的方法；(2)可用于制备基本上纯的(-)石杉碱甲和基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物的组合物；以及(3)使用基本上纯的(-)石杉碱甲和基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物治疗或预防神经障碍的方法。
【专利说明】(-)-石杉碱甲方法及相关组合物和治疗方法
[0001]相关申请案/研究支持
[0002]本申请要求2011年3月4日提交的名称为“Huperzine A”的美国临时申请序列号61/449，198的优先权权益，该临时申请的整个内容以引用方式并入本文。
【背景技术】
[0003](-)-石杉碱甲⑴是一种由中草药千层塔(Huperzia serrata)产生的三环类生物碱。H-)-石杉碱甲(I)是乙酰胆碱酯酶的强效、选择性和可逆的抑制剂(AChE，Ki=23nM)。2最近的研究已确立，可利用这种活性来抵抗有机磷酸酯化学战剂，诸如沙林和VX，机理是抑制它们对外周和脑AChE的共价修饰。3大量的证据还表明，(-)_石杉碱甲(I)可减缓神经变性疾病(包括阿尔茨海默病)的进展。4(-)-石杉碱甲(I)在人类中甚至在远高于其临床所需剂量的剂量下也耐受良好。5因此，(-)_石杉碱甲⑴的临床研究是制药和国防工业大力研究的课题。
[0004](-)_石杉碱甲(I)临床开发的主要障碍之一是供应。从天然来源中提取的收率较低(干燥草药的平均收率=0.011%),4a并且过度采收已导致了石杉(Huperziaceae)资源的快速减少。6组合这些问题，生产用物种需要近20年才能达到成熟。6
[0005]全合成提供了石杉碱的替代性潜在来源。对映选择性合成是非常期望的，因为(+)-石杉碱甲的效力明显低于天然的(-)-对映体(1)。7(±)-石杉碱甲最早的全合成由Kozikowski和Xia8以及Qian和Ji。9进行了报道。随后，Kozikowski等人。1?开发了基于手性助剂的路线。在之后的数年中，多个研究小组报道了对Kozikowski路线的改进，11以及石杉碱的完整、12部分、13和正 式14路线。尽管如此，需要16步且收率为约2.8%的基于Kozikowski手性控制剂的路线1CI仍然是合成(_)_石杉碱甲(I)最有效的已公布的路径。
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[0006]鉴于制备(-)-石杉碱甲的已知方法的大量步骤和相对低的立体化学收率，以及(-)-石杉碱甲作为神经保护剂的重要性日渐增长，需要以有利于放大到商业制造的收率制备基本上纯的(-)-石杉碱甲的改进方法。
【发明内容】
[0007]发明概述
[0008]在一个实施方案中，本发明提供通过采用比已知技术明显更少的步骤的合成以相对高的收率制备基本上纯的(_)石杉碱甲和基本上纯的(_)石杉碱甲衍生物的新方法。
[0009]在另一个实施方案中，本发明提供制备可用于制造药学活性成分(包括基本上纯的(_)石杉碱甲和基本上纯的(_)石杉碱甲衍生物)的各种中间体的新方法。
[0010]在又一个实施方案中，本发明提供可用于制造药学活性成分(包括基本上纯的(-)石杉碱甲和基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物)的各种新组合物。
[0011]在又一个实施方案中，本发明提供治疗或预防神经障碍的方法，包括向患有神经障碍或存在发生神经障碍危险的受试者施用基本上纯的(-)石杉碱甲或基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物。
[0012]在又一个实施方案中，本发明提供制备基本上纯的具有下式的(_)石杉碱甲的新
方法:
[0013]
【权利要求】
1.一种制备具有下式的基本上纯的(-)石杉碱甲的方法:
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇溶剂为甲醇并且所述(_)石杉碱甲通过结晶或快速柱色谱法进一步纯化。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述基本上纯的㈠石杉碱甲包含低于约百分之一重量比的(+)石杉碱甲。
4.一种制备具有下式的酰胺的方法:
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯并且所述醇为乙醇。
6.一种包括制备下式的氰醇的方法:
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述布朗斯台德酸选自TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸并且所述惰性溶剂为DCM。
8.一种制备基本上为E异构体形式并具有下式的烯化产物的方法:
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述加成-烷基化产物在选自THF或甲苯的溶剂中反应，所述钯催化的分子内烯醇化物杂芳基化碱为叔丁醇钠，所述Wittig烯化反应碱选自正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，并且所述Wittig烯化反应有机溶剂选自THF、乙醚或1,4-二噁烷。
10.一种制备具有下式的烯化产物的方法:
11.一种制备基本上纯的(_)石杉碱甲的方法，包括: (a)在一锅法中，在共轭加成反应中使(R)-4-甲基-环己-2-烯-1-酮与二甲基苯基甲硅烷基铜酸锂反应以形成初始烯醇化物以及使所述初始烯醇化物通过3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶)发生烷基化以形成具有下式的加成-烷基化产物:
12.根据权利要求11所述的方法，其中:(a)使所述加成-烷基化产物与双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)在THF或甲苯中反应； (b)所述钯催化的分子内烯醇化物杂芳基化碱为叔丁醇钠； (c)所述Wittig烯化反应碱选自正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾和二异丙基氨基锂；并且所述Wittig烯化反应有机溶剂选自THF、乙醚或1，4- 二噁烷； (d)所述氧化二甲硅烷基化布朗斯台德酸选自TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸； (e)所述氧化二甲硅烷基化惰性溶剂为DCM； (f)所述氰醇脱水有机溶剂为甲苯； (g)所述热解醇为含水乙醇； (h)所述改进的霍夫曼反应醇溶剂为甲醇；以及 (i)所述(±)石杉碱甲通过快速柱色谱法纯化。
13.一种式(I)的化合物:
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物为:
15.一种式(II)的化合物:
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物选自:
17.一种制备具有下式(III)的基本上纯的(_)石杉碱甲或其衍生物的方法:
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇溶剂为甲醇并且所述(±)石杉碱甲通过快速柱色谱法纯化。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述基本上纯的(-)石杉碱甲或其衍生物包含低于约百分之一重量比的(+)石杉碱甲或(+)石杉碱甲衍生物。
20.一种制备具有下式(IV)的酰胺的方法:
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯并且所述醇为乙醇。
22.—种制备式(V)的氰醇的方法:
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述布朗斯台德酸选自TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸并且所述惰性溶剂为DCM。
24.一种制备基本上为E异构体形式并具有式(VI)的烯化产物的方法:
25.根据权利要求24所述的方法，其中使所述加成-烷基化产物在选自THF或甲苯的溶剂中反应，所述钯催化的分子内烯醇化物杂芳基化碱为叔丁醇钠，所述Wittig烯化反应碱选自正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，并且所述Wittig烯化反应有机溶剂选自THF、乙醚或1，4- 二噁烷。
26.一种方法，包括通过向患有神经障碍的受试者施用基本上纯的(_)石杉碱甲或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物而治疗与所述神经障碍相关的一种或多种症状，其中所述基本上纯的(_)石杉碱甲通过权利要求1所述的方法制备。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述神经障碍为阿尔茨海默病。
28.一种方法，包括通过向存在发生神经障碍危险的受试者施用基本上纯的(_)石杉碱甲或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物而预防与所述神经障碍相关的一种或多种症状的出现，其中所述基本上纯的(_)石杉碱甲通过权利要求1所述的方法制备。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述神经障碍为阿尔茨海默病。
30.根据权利要求26或28所述的方法，其中将一种或多种附加的药学活性成分共同施用给所述受试者。
31.一种治疗神经障碍的方法，包括向有需要的患有所述神经障碍的受试者施用有效量的基本上纯的(_)石杉碱甲或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物，其中所述基本上纯的(_)石杉碱甲通过权利要求1所述的方法制备。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经障碍为淀粉样相关障碍、精神障碍或与暴露于神经毒素相关或有关的任何障碍、症状或影响，所述神经毒素包括但不限于诸如化学战剂的神经毒素。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述淀粉样相关障碍与慢性感染或慢性炎症相关，包括也见于家族性地中海热(FMF)或长期血液透析患者中的继发性淀粉样变性的家族性形式。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述淀粉样相关障碍包括II型糖尿病及其相关障碍、神经变性疾病诸如痒病、牛海绵状脑炎、克雅二氏病、阿尔茨海默病、老年系统性淀粉样变性(SSA)、大脑淀粉样血管病、帕金森病和朊病毒蛋白相关障碍(例如朊病毒相关脑病)和类风湿性关节炎。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述神经障碍包括抽动秽语综合征、创伤后应激心理障碍(PTSD)、恐慌和焦虑障碍、强迫性精神障碍、精神分裂症、发育障碍诸如脆性X综合征、孤独症、疼痛、药物成瘾诸如酗酒、神经变性疾病诸如帕金森病和亨廷顿氏舞蹈病以及中风和缺血性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症和癫痫。
36.一种式(VIII)的化合物:
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物为:
38.基本上纯的(_)石杉碱甲或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物在制造用于预防与神经障碍相关的一种或多种症状出现的药剂中的用途。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述神经障碍为阿尔茨海默病。
40.基本上纯的(_)石杉碱甲或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物在制造用于治疗有需要的患者的神经障碍的药剂中的用途，其中所述基本上纯的(-)石杉碱甲通过权利要求1所述的方法制备。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述神经障碍为淀粉样相关障碍、精神障碍或与暴露于神经毒素相关或有关的任何障碍、症状或影响，所述神经毒素包括但不限于诸如化学战剂的神经毒素。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述淀粉样相关障碍与慢性感染或慢性炎症相关，包括也见于家族性地中海热(FMF)或长期血液透析患者中的继发性淀粉样变性的家族性形式。
43.根据权利要求41的用途，其中所述淀粉样相关障碍包括II型糖尿病及其相关障碍、神经变性疾病诸如痒病、牛海绵状脑炎、克雅二氏病、阿尔茨海默病、老年系统性淀粉样变性(SSA)、大脑淀粉样血管病、帕金森病和朊病毒蛋白相关障碍(例如朊病毒相关脑病)和类风湿性关节炎。
44.根据权利要求41所述的用途，其中所述神经障碍包括抽动秽语综合征、创伤后应激心理障碍(PTSD)、恐慌和焦虑障碍、强迫性精神障碍、精神分裂症、发育障碍诸如脆性X综合征、孤独症、疼痛、药物成瘾诸如酗酒、神经变性疾病诸如帕金森病和亨廷顿氏舞蹈病以及中风和缺血性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症和癫痫。
【文档编号】A61K31/439GK103687849SQ201280020578
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年2月17日 优先权日:2011年3月4日
【发明者】S·赫尔森, M·K·M·邓 申请人:耶鲁大学