专利名称：：一种石杉碱甲固体组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种石杉碱甲口服固体组合物及其制备方法。
背景技术：
：石杉碱甲是从天然植物千层塔中提取的生物碱活性物质，具有明显的抗胆碱酯酶作用，是一种可逆性强效低毒乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂，它通过抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用而提高突触间的乙酰胆碱浓度，达到激活脑内胆碱能递质系统的功能。神经病理学的研究证实了学习和记忆力的丧失与乙酰胆碱能神经功能的下降有直接的关系，石杉碱甲具有治疗记忆障碍和痴呆作用，一般用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认识及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。化学名称为(5R，服，llE)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基_5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(lH)酮；分子式C15H18N20;分子量242.32。CN1110140、CN1306960等专利中已公开多种石杉碱甲提取分离方法及其制剂的制备方法，但未查阅到有关其稳定性和有关物质方面研究的资料。我们在研究中发现石杉碱甲口服固体制剂很不稳定，易发生降解。通过对市售口服片剂的有关物质进行检测，也发现同样存在主药降解致使有关物质超标的现象，贮存四个月的产品即已出现有关物质高达7%，大大超过国家药典标准规定的小于4%的限度。由于石杉碱甲口服固体制剂中的主药的降解会导致其含量降低，同时，有关物质的增加可能会影响治疗效果甚至产生不良反应。因此，保证石杉碱甲口服固体制剂中有效成分的稳定性和控制有关物质的量具有重要的意义。
发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种稳定的石杉碱甲固体组合物，达到改善主药稳定性，减少主药的降解，避免有关物质超标的目的。本发明要解决的另一个技术问题是提供上述组合物的制备方法。为解决上述技术问题，本发明人通过分析影响石杉碱甲稳定性的因素，改变主药与辅料的配伍来改善其稳定性。石杉碱甲为白色或类白色结晶性粉末，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶，在0.Olmol/L盐酸中微溶。本品含伯胺基，易氧化、降解。从结构上分析，在酸性溶液中，伯胺成盐，结构趋于稳定。因此，加入pH剂即可大大改善石杉碱甲口服固体制剂的稳定性。本发明所述的稳定的石杉碱甲固体组合物，包含有效剂量的石杉碱甲、填充剂、pH调节剂和润滑剂。进一步地说，石杉碱甲约为组合物重量的0.020.09%，填充剂约为93.2199.58%，pH调节剂约为0.11.7%，润滑剂约为0.35%所述pH调节剂选自枸橼酸、磷酸、盐酸，优选枸橼酸。所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉中的一种或几种，优选微晶纤维素。所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或几种。本发明所述的稳定的石杉碱甲固体组合物，可以是胶囊或片剂的形式。上述石杉碱甲口服固体组合物的制备方法如下先将pH调节剂溶解于水中，向其中加入一定量的石杉碱甲，溶解后与填充剂混合搅拌均匀后，进行湿法制粒。制粒完毕，采用流化床干燥，整粒，与润滑剂混合，最后进行胶囊填充或压片。本发明所述的石杉碱甲固体组合物很好地解决了石杉碱甲口服固体制剂稳定性不好，主药易降解，有关物质容易超标的问题，同时制备工艺简单，便于操作，易于工业化大生产。12个月长期稳定性试验和3个月加速试验的结果表明，本发明制得的制剂质量稳定，有关物质符合国家药品标准的要求。可以为广大患者提供更加安全、有效的石杉碱甲口服固体制剂。具体实施方式实施例1将0.5g枸橼酸溶解于60ml水中，取约50ml加入0.05g石杉碱甲溶解，然后加入制粒机中，余下的10ml枸橼酸水溶液冲洗溶解主药的容器，冲洗液加入制粒机。再向其中投入119g微晶纤维素混合，中速搅拌均匀。然后在高速搅拌下，开启切刀，进行湿法制粒。制粒完毕，进行流化床干燥，进风温度为85t:，出风温度为6(rC。最后将干燥的颗粒与0.7g硬脂酸镁混合30min，填充4号胶囊IOOO粒，测得胶囊重约120mg/粒，其中石杉碱甲含量约为50iig/粒。实施例2将1.2g磷酸溶解于60ml水中，取约50ml溶解石杉碱甲0.05g，然后加入制粒机中，余下的10ml溶解主药的容器，冲洗液加入制粒机。再向其中投入112g乳糖与125g微晶纤维素混合，中速搅拌均匀。然后在高速搅拌下，开启切刀，进行湿法制粒。制粒完毕，进行流化床干燥，进风温度为85°C，出风温度为60°C。最后将干燥的颗粒与10g微粉硅胶混合30min，填充4号胶囊1000粒，测得胶囊重约240mg/粒，其中石杉碱甲含量约为50yg/粒。实施例3将1.24g枸橼酸溶解于60ml水中，取约50ml溶解石杉碱甲0.075g，然后加入制粒机中。余下10ml枸橼酸水溶液冲洗溶解主药的容器，冲洗液加入制粒机。向其中投入180g预胶化淀粉混合，中速搅拌均匀。然后在高速搅拌下，开启切刀，进行湿法制粒。制粒完毕，进行流化床干燥，进风温度为85°C，出风温度为60°C。最后将干燥的颗粒与0.8g硬脂酸镁、滑石粉7g，混合30min，填充4号胶囊1000粒，胶囊重约185mg/粒，石杉碱甲含量约为75iig/粒。实施例4取约50mllmo1/1的稀盐酸，溶解石杉碱甲0.05g，然后加入制粒机中。另取10mllmo1/1的稀盐酸冲洗溶解主药的容器，冲洗液加入制粒机。再向其中投入60g预胶化淀粉与微晶纤维素60g混合，中速搅拌均匀。然后在高速搅拌下，开启切刀，进行湿法制粒。制粒完毕，进行流化床干燥，进风温度为85°C，出风温度为60°C。最后将干燥的颗粒与6g滑石粉混合30min，压片，片重约120mg，其中石杉碱甲含量约为50yg/片。实施例5加速试验及长期稳定性考察结果稳定性考察方法长期(20°C、60%)6个月，12个月。加速(40°C、75%)IO天，I个月，2个月，3个月。有关物质测定方法色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水lOOOml溶解，用磷酸调节pH值至2.5)(14:86)为流动相；检测波长为310nm;流速0.7ml/min;柱温30°C。样品处理取本品的细粉适量，用0.01M的盐酸溶液溶解并制成每1ml中含有20g的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用上述溶剂稀释制成每1ml中含有0.8g的溶液作为对照溶液。测定取对照溶液501注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各50iU，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰与主峰相对保留时间为0.2以前的辅料峰外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积，即有关物质的含量不得超过4.0%。以上4个实施例的有关物质考察结果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>从以上结果可以看出，采用本发明制备的石杉碱甲组合物在长期留样12个月和加速试验3个月，有关物质均小于4.0%，符合国家药品标准。权利要求一种石杉碱甲固体组合物，含有石杉碱甲、pH调节剂、填充剂和润滑剂。2.按照权利要求1所述的固体组合物，其中石杉碱甲为组合物重量的0.020.09%，pH调节剂为0.11.7%，填充剂为93.2199.58%，润滑剂为0.35%。3.按照权利要求2所述的固体组合物，其中pH调节剂选自枸橼酸、磷酸或盐酸。4.按照权利要求2所述的固体组合物，其中pH调节剂为枸橼酸。5.按照权利要求2所述的固体组合物，其中填充剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉中的一种或几种。6.按照权利要求2所述的固体组合物，其中填充剂为微晶纤维素。7.按照权利要求2所述的固体组合物，其中润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或几种。8.按照权利要求17任一项所述固体组合物的制备方法，包括如下步骤先将pH调节剂溶解于水中，然后向其中加入石杉碱甲，溶解后与填充剂混合搅拌，制粒，流化床干燥，整粒，再与润滑剂混合，进行胶囊填充或压片。全文摘要本发明提供一种石杉碱甲口服固体组合物，包含石杉碱甲、填充剂、pH调节剂和润滑剂。本发明还提供上述组合物的制备方法，先将pH调节剂溶解于水中，加入石杉碱甲，溶解后与填充剂混合搅拌，制粒，干燥，整粒，与润滑剂混合，进行胶囊填充或压片。文档编号A61P25/00GK101721416SQ20091019194公开日2010年6月9日申请日期2009年12月16日优先权日2009年12月16日发明者张旭申请人:重庆药友制药有限责任公司