基于bcma的针对多发性骨髓瘤患者的分层与治疗的制作方法
【专利摘要】本发明涉及对多发性骨髓瘤(multiple?myeloma，MM)患者进行分层的方法，其包括确定在所述患者的B细胞、优选恶性B细胞的表面上是否表达BCMA蛋白。并且，涉及根据患者的B细胞、优选恶性B细胞的细胞表面上是否表达BCMA来选择基于抗体的多发性骨髓瘤(MM)疗法的方法。此外，为具有BCMA阳性恶性B细胞的患者提供了基于抗体的疗法。
【专利说明】基于BCMA的针对多发性骨髓瘤患者的分层与治疗
[0001]发明背景
[0002]多发性骨髓瘤(Mutiple myeloma, MM)，一种无法治愈的浆B细胞恶性肿瘤，估计导致全部初次诊断的恶性血液病的14%(Colson等人，(2004年)Clin JOncol Nurs8 (5):473-480)。MM是一种异质性疾病，并且多数是由染色体易位，特别是 t (11; 14)、t (4; 14)、t (8; 14)、del (13)、del (17)导致的(Drach 等人，(1998 年)Blood92 (3): 802-809 ；Gertz 等人，(2005 年)BloodlO6 (8): 2837-2840 ；Facon 等人，(2001年)Blood97 (6):1566-1571)。由于骨质破坏、骨髓浸润、肾功能衰竭、免疫缺陷以及癌症诊断的心理负担，受MM影响的患者可能会经历多种疾病相关症状。令人兴奋的新疗法，例如化疗和干细胞移植方法可以使用并已提高了生存率，但往往会带来不必要的副作用，因此MM 仍然是不可治愈的(Lee 等人，(2004 年)J Natl Compr Canc Netw8 (4): 379-383)。
[0003]MM是由浆B细胞的恶性肿瘤导致的。为了最终确认所述的恶性浆B细胞，人们发现了一些存在于浆B细胞表面的蛋白(Harada等人，(1993年)Blood81 (10):2658-2663 ;Robillard N 等人，Blood(2003 年)102 (3): 1070-1071)。例如，发现 CD38 在骨髓瘤细胞(恶性浆B细胞)表面上剧烈表达，即并因此区分浆B细胞与骨髓中的其他造血细胞。此外，Harada等人还发现来自7名健康捐赠者的骨髓中的正常浆B细胞是VLΑ-4+νυ^-5+ΜΡ(:-α)44+_±_-=，另一方面，成熟的骨髓瘤细胞(20例中的12例)是VLA-4+VLAS-5+MPC-1+CD19二CD561,而没有骨髓瘤细胞是 CD19+CD56 —。此外，据报道 CD20 的表达与小的成熟浆B细胞形态和带有t (I I; 14)的MM患者相关。
[0004]BLyS (B淋巴细胞刺激因子)，也称作BAFF、TALL-1或THANK，是肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员。它是一种II型跨膜蛋白，而且在维持正常B细胞的发育与稳态中发挥重要作用，并且促进恶性B细胞的存活。已经鉴定了 BLyS的三种受体，即BCMA(S cellmaturation antigen, B 细胞成熟抗原)、BAFF 受体(BAFF-R)及 TACI (transmembraneactivator and calcium modulator cyclophilin ligand interactor,跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子)。这三种受体是I型单膜受体并属于TNF受体家族。BCMA和BAFF-R主要表达在B淋巴细胞上，而TACI可在B细胞上找到并激活T细胞。此外，BCMA和TACI 能够结合 APRILb proliferation -1nducing ligand,增殖诱导配体)，其是 BLyS 的最接近的结构同系物。
[0005]Novak等人发现BLyS(BAFF)的三种受体在丽患者的B细胞的细胞表面表达(Novak 等人，(2004 年)BloodlO3 (2): 689-694)。
[0006]BLyS的一种受体，BCMA,已知优先表达于成熟的B细胞(Gras等人，(1995年)Int Immunol7:1093-1106 !Thompson 等人，(2000 年)J Exp Medl92:129-135)。此外，人们发现BCMA的表达(作为BCMA mRNA)在正常B细胞分化过程的后期阶段被上调，并在MM 细胞中高表达(Tarte 等人，(2OO2 年)BloodlOO:1ll3-1l22 ;Tarte 等人，(2OO3 年)Bloodl02:592-600 ；Claudio 等人，(2002 年)BloodlOO: 2175-2186)。此外，Bellucci 等人证实了 BCMA的表达，即BCMA mRNA在B细胞成熟的后期阶段表现出选择性表达(Belluci等人， (2005 年)Bloodl05:3945-3950)。然而，Li 等人发现 BCMA 的表达，即 BCMA mRNA 在患者的MM细胞中并非总能检测到(Li等人，(2010年)Med Oncol27:439-445)。为此，尽管已经报道BCMA的表达仅限于浆细胞和生发中心的B细胞中，在外周血的初始(naiVe) B细胞和记忆性的B细胞中也观察到BCMA+群(US2009/0325196)。在初始B细胞中BCMA+B细胞的平均值是24%而在记忆性B细胞中是20.8%(该值低于浆母细胞(37.9%)的平均值)。然而，BCMA似乎主要表达于浆母细胞。
[0007]据报道，在T细胞淋巴瘤患者的肿瘤细胞中发现了 t(4;16) (q26;pl3.1)染色体易位，其导致BCMA基因与白介素2基因的融合，并且在滤泡性淋巴瘤男性患者中发现了t(16;18) (pl3;q21.3)染色体易位，其导致BCMA基因、HLA-D基因和多种血液肿瘤相关基因，如MHC2TA与BCL2基因融合(Laabi 等人，(1992年)J EMBOll (11):3897-3904 ；Mahmoodi等人，(2004年)Can Genet Cytogenetl54 (2): 160-162)。虽然没有报道这些染色体易位导致了 MM，但一种易位是与被定义为滤泡中心B细胞的淋巴瘤的滤泡性淋巴瘤相关的。
[0008]此外，Novak等人发现MM细胞系和新鲜分离的MM细胞在其细胞表面表达BCMA蛋白和TACI蛋白，并在其细胞表面上具有BAFF-R蛋白的可变表达(Novak等人，(2004年)Bloodl03(2):689-694)。
[0009]虽然最初报道BCMA蛋白是作为在人成熟B淋巴细胞的高尔基体中的完整膜蛋白，即为细胞内蛋白，但还报道了 BCMA蛋白表达于丽细胞/细胞系的细胞表面上(Gras等人，(1995 年)International Immuno17 (7): 1093-1105)，表明 BCMA 似乎在 B 细胞的发育和稳态期间发挥重要作用。Gras等人的发现可能与由于染色体易位，Gras等人描述的BCMA蛋白是BCMA和IL-2间的融合蛋白的事实相关。然而，由于BCMA与BAFF和APRIL的可能的必要相互作用，人们同时将BCMA确立为一种对于B细胞的发育和稳态必不可少的B细胞标记物(Schliemann 等人，(2001 年)Science293 (5537): 2111-2114)。
[0010]到目前为止，对于多发性骨髓瘤患者的两种最有前景的治疗方案是串联高剂量化疗后自体干细胞输注，或骨髓消融治疗或低强度调节后的异体造血干细胞移植。然而，由于微小残留疾病的残存，很少能达到治愈。因此，迫切需要创新的治疗方式以稳定或甚至根除残留的肿瘤细胞。
[0011]随着癌症靶抗原的发现和分子表征，可能会提供更集中的方法以在常规消融治疗后引导病人的免疫系统识别和根除残余的癌细胞。因此基于抗体的治疗是治疗丽的一种有吸引力的选择。由于丽细胞在俗称“转化”之前已是B细胞，则特异性的B细胞表面蛋白用作抗体的靶点，例如CD20。因为观察到正常的B细胞将恢复，而假设(并已经观察到)恶性的B细胞不会恢复，虽然正常B细胞也是抗-CD20抗体的靶点，抗CD20抗体仍然用于治疗患者。到目前为止，本领域技术人员从以下假设开始，一旦恶性的B细胞在mRNA水平表达对该靶点的兴趣，例如BCMA、PIM2, MUM1/IRF4或XBPl (Claudio等人，(2002年)，BloodlOO:2175-2186)，这种细胞可以是基于抗体的治疗的对象。
[0012]然而，迄今尚未有报道在MM患者以及MM细胞系中的BCMA mRNA和BCMA蛋白与评价特别是使用抗-BCMA抗体的丽可能的治疗是否存在相关性。然而，根据普遍接受的DNA到RNA到蛋白的概念，应该假设一旦在MM细胞中检测到BCMA mRNA,则BCMA蛋白作为受体，存在于所述细胞的细胞表面上。这将与报道BCMA在形成B细胞免疫和B细胞稳态中(Mackay 和 Browning (2002 年)Nat Rev Immunol.(2):465-475)以及在 MM 细胞增殖中(Novak等人，上文所引述；Bellucci等人，(2005年)Bloodl05:3945-3950)发挥重要作用的多种报告相一致。
[0013]最近的一些研究也已证明了在恶性以及正常的浆细胞中BCMA的表达并已表明BAFF通过BCMA信号传导导致骨髓瘤细胞的增殖(Shu等人，(2000年)Proc Natl AcadSci USA97:9156-9161 ;0，Connor 等人，(2004 年)J Exp Med.199:91-98 ;Novak 等人，上文所引述；Avery等人，(2003年)J Clin Invest.112:286-297)。总而言之，这些研究表明BCMA通常表达于骨髓瘤中并且通过BCMA的信号传导也可以有助于体内骨髓瘤细胞的扩散(Bellucci等人,上文所引述)。
[0014]因此，基于普遍接受的DNA到RNA到蛋白的概念以及BCMA在丽增殖中发挥重要作用的事实，暗示了 MM B细胞的细胞表面上存在BCMA，多发性骨髓瘤的治疗应会自动启动(Ryan 等人，(2007 年)Mo I Cancer Ther6:3009-3018)。
[0015]因此，虽然如果BCMA不存在于这些细胞的表面上，对于患有多发性骨髓瘤的患者它不一定会是有益的，但迄今没有人质疑如果检测到其mRNA并因此启动了基于抗体的治疗，BCMA是否确实存在于细胞表面上。
[0016]尽管有BCMA似乎在正常的B细胞发育和恶性B细胞的增殖(在多发性骨髓瘤中)均是重要的认识，本发明人还是问自己，如果DNA到RNA到蛋白(假设其存在与细胞表面)的规律仅是基于BCMA mRNA的数据，尽管在MM中BCMA所述重要功能可能是真的,那么这个问题是否还成立。从不同的角度，尽管可检测mRNA，本领域并不认为BCMA不可能存在于MM细胞的细胞表面上，因此BCMA不能作为基于抗体的治疗的靶点(Ryan等人，上文所引述)。因此，即使知道DNA到RNA再到丽细胞表面上的蛋白，铭记BCMA在恶性B细胞的发育和增殖中的重要作用,本领域中还没有人想到过个性化基于抗-BCMA抗体的治疗可以治疗或改善丽。因此，需要个性化 抗-BCMA抗体治疗。
[0017]因此，本发明解决的技术问题是为了满足上述需要。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1:FACS检测的在0PM-2细胞中抗-BCMA抗体对0PM-2细胞的结合
[0019]图2:10种不同丽细胞系的BCMA蛋白⑷和BCMA mRNA⑶的表达水平
[0020]图3:原代丽细胞的表达分析一阳性和阴性BCMA表达患者样本的示例性结果
[0021]发明概述
[0022]本发明通过提供一种使用抗-BCMA抗体的疗法，其优选与用于治疗或改善丽的其他抗体或化合物组合来满足这些需要，所述疗法是基于本发明人的认识:如果BCMA mRNA是可检测的，那么BCMA蛋白自动存在于MM细胞表面上，这个假设不一定对于每一位患者都成立。事实上，本发明人已经发现筛选MM患者在蛋白水平上分别存在或不存在BCMA的表达，即在MM细胞的细胞表面上分别存在或不存在BCMA，是非常重要的。
[0023]因此，本发明提供了一种对倾向于有利地响应抗-BCMA抗体治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者进行分层(stratification)的方法,其包括确定所述患者的B细胞、优选恶性B细胞(MM细胞或丽B细胞)是否在所述B细胞的表面上表达BCMA蛋白，其中如果所述B细胞在其表面上表达BCMA，则所述患者倾向于有利地响应所述抗-BCMA抗体治疗。
[0024]而且，本发明提供了一种用于诊断BCMA阴性多发性骨髓瘤(MM)患者的方法，其包括确定所述患者的B细胞、优选恶性B细胞是否在其表面上表达BCMA蛋白，其中如果在所述B细胞的表面上没有检测到BCMA蛋白，则所述患者患有BCMA阴性丽。
[0025]此外，本发明提供了一种选择基于抗体的多发性骨髓瘤(MM)疗法的方法，其包括确定患者的B细胞、优选恶性B细胞是否在所述B细胞的表面上表达BCMA蛋白，其中如果所述B细胞是BCMA阳性，该患者可以进行抗-CD20抗体治疗和/或抗-CD38抗体治疗和/或抗-BCMA抗体治疗和/或抗-CSl抗体治疗,或如果所述B细胞是BCMA阴性,该患者进行抗-⑶20抗体治疗和/或抗-⑶38抗体治疗和/或抗-CSl抗体治疗。
[0026]本发明另一方面涉及:
[0027]抗-BCMA抗体疗法，其用于治疗或改善B细胞倾向于为BCMA阳性的多发性骨髓瘤(MM)患者，[0028]抗-BCMA抗体，其用于治疗或改善根据本发明的方法诊断的多发性骨髓瘤(MM)的患者，和
[0029]抗-⑶20抗体和/或抗-⑶38抗体和/或抗-BCMA抗体和/或抗-CS I抗体疗法，其用于治疗或改善B细胞是BCMA阴性的多发性骨髓瘤(MM)患者。
[0030]***
[0031]必须注意的是，除非上下文另有明确指示，本文所用单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。因此，例如，“表达盒”包括本文公开的一种或多种表达盒，而“该方法”包括本领域技术人员已知的等效步骤和方法，所述步骤和方法可以被修改或者代替本文所述的方法。
[0032]本发明引用的所有出版物和专利均通过引用全文并入本文。当通过引用并入的材料与本说明书冲突或不符合本说明书时，本说明书优先于任何此类材料。
[0033]除非另有指示，在一系列元素之前的术语“至少”应理解为是指该系列中每一个元素。仅使用常规实验手段，本领域技术人员将认识到或能够确定本文描述的本发明具体实施方案的许多等效方式。此类等效方式旨在涵盖于本发明。
[0034]除非上下文另有指示，在本说明书和所附权利要求书全文中，术语“包含/包括”将理解为表示包括所指出的整数或步骤或者整数或步骤的组，而不排出任何其它整数或步骤或者整数或步骤的组。当本文所用术语“包含/包括”可以被替代为术语“含有”，或者有时可以被替代为术语“具有”。
[0035]本文所用“由……组成”排除在要求的元素中被指明的任何元素、步骤或成分。本文所用“基本上由……组成”不排除不会实质上影响该权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。在本文的每个情况下，术语“包含/包括”、“由……组成”和“基本上由……组成”中的任一个可被另外两个术语中任一个替代。
[0036]本文所用，在多个所述元素之间的连接术语“和/或”理解为涵盖两个单独的选择和组合选择。例如，当两个元素被“和/或”连接时，第一选择是指应用第一元素而无第二元素。第二选择是指应用第二元素而无第一元素。第三选择是指一起应用第一和第二元素。这些选择中的任一个都理解为落入该含义中，并因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。同时应用超过一个选择也理解为落入该含义中，并因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。
[0037]本文内容中引用了一些文献。本文引用的每一篇文献(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商的手册、指导等)，无论是上文或下文，其全部内容通过引用方式并入本文。此处任何内容不应解释为承认本发明无权早于因先前发明所作的此类披露。
[0038]发明详述
[0039]本发明的一个目的是提供一种基于患者的B-细胞，优选恶性B细胞表面上BMCA表达的丽患者的分层方法，以及基于BCMA基因表达，即BCMAmRNA和B细胞，优选丽患者的恶性B细胞表面上的BCMA蛋白的相关性，使用抗-BCMA抗体，优选与其他抗体，如抗-CD38、抗-⑶20和/或抗-CSl抗体组合，治疗丽患者的新疗法。
[0040]鉴于BCMA没有或基本上没有表达于患者的每一个健康的B细胞，而表达于患者的恶性B细胞上的事实，如果所述患者通过本发明的方法诊断为BCMA阳性，与例如抗-CD20抗体治疗相比，抗-BCMA抗体治疗可能是更优越的，因为CD20被认为在每一个B细胞上表达。因此，不受理论的束缚，所有的B细胞会被耗尽，而抗-BCMA抗体治疗不一定耗尽患者所有健康的B细胞,因为在发育和/或稳态期间，BCMA没有或基本上没有表达于每一个健康的B细胞。
[0041]因此，在本发明第一方面提供了一种倾向于有利地响应抗-BCMA抗体治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者的分层方法，包括确定所述患者的B细胞、优选恶性B细胞是否在所述B细胞的表面上表达BCMA蛋白，其中如果所述B细胞在其表面上表达BCMA蛋白，则所述患者倾向于有利地响应所述抗-BCMA抗体治疗。
[0042]另外或在上面描述的方面的替代方案中，本发明提供一种用于诊断BCMA阴性多发性骨髓瘤(MM)患者的方法，其包括确定所述患者的B细胞、优选恶性B细胞是否在其表面上表达BCMA蛋白，其中如果在所述B细胞的表面上没有检测到BCMA蛋白，则所述患者患有BCMA阴性MM。
[0043]本文所用的术语“分层”包括基于BCMA基因转录本，即mRNA的表达，以及所述翻译的基因产物，即定位于细胞表面的BCMA蛋白，例如通过抗-BCMA抗体的检测，将丽患者群体统计划分到BCMA的MM患者亚群以便考虑对MM患者使用抗-BCMA抗体治疗是否可能是有益的。B细胞、优选恶性B细胞细胞表面上的BCMA检测是优选的。然而，尽管如此，可以附加地测试/确定mRNA水平上的BCMA表达。而且，所述术语是指分选出那些可能会或可能不会受益于基于抗-BCMA抗体的治疗或改善多发性骨髓瘤的治疗的患者。特别地，分层患者涉及确定是否没有BCMA表达于患有MM的患者的B细胞、优选恶性B细胞的表面上。B细胞的细胞表面上表达BCMA的那些患者可能受益于上述治疗，而B细胞的细胞表面上不表达BCMA的那些患者可能不会受益于所述抗-BCMA抗体治疗。然而，这样的BCMA阴性患者可能受益于，例如，抗-CD20、抗-CD38和/或抗-CSl抗体治疗或如本文所述的任意其他用于治疗或改善的MM的抗体治疗。
[0044]本文所用的术语“B细胞”是指在体液免疫反应(相对于由T细胞支配的细胞介导的免疫反应)中发挥重要作用的淋巴细胞。B细胞的主要功能是产生针对抗原的抗体，发挥抗原呈递细胞(APC)的作用并通过与抗原相互作用活化后最终发展成记忆性B细胞。在该阶段(抗体生成)中B细胞包括“浆细胞”，本文中有时也称作“浆B细胞”。这些浆细胞或浆B细胞也包括在本文中使用的术语“B细胞”中。然而，前体B细胞以及在其发展和/或谱系定型(lineage commitment)的所有阶段的B细胞也包括在术语“B细胞”中。B细胞是适应性免疫系统的基本组成部分。而术语“B细胞”还包括正常的(即健康的)B细胞，优选包括恶性B细胞， 特别是与丽相关的恶性B细胞(即丽B细胞)。[0045]因此，在丽患者的上下文中，术语“B细胞”包括正常和恶性B细胞两者；恶性B细胞是优选的(即丽B细胞)。“恶性”描述的是导致逐渐恶化的疾病，特别是如本文所述的MM的淋巴细胞(特别是B细胞)。该术语作为癌症的描述是最熟悉的，本文是MM。恶性BCMA阳性B细胞在其生长中不是自限性的，其能够侵入到邻近的组织中，并可能能够扩散到远处组织(转移)。本文所用的恶性与癌变是同义的。这些恶性B细胞是本
【发明内容】
主要感兴趣的，因为它们应是抗体，特别是抗-BCMA抗体的靶点，为此目的，如本文所述分析了这些B细胞的表面上BCMA的表达。进行本发明的方法和/或基于抗体的治疗处理的MM患者优选具有恶性B细胞，所述恶性B细胞优选是多发性骨髓瘤细胞。当然，所述患者也有(或依然具有)正常的B细胞。优选地可以通过如下文所述的手段和方法确定、检测和/或分离恶性B细胞。简言之，可以通过如本文所述的，且特别是如权利要求书中体现的(CD38阳性、CD56阳性或阴性、CD45阳性和/或CD19阳性)一种或多种特定(即特征性的)B细胞表面标记物来确定、检测和/或分离患者的恶性B细胞。
[0046]术语“多发性骨髓瘤(MM) ”，也称为浆细胞骨髓瘤或Kahler氏病(Otto Kahler之后)，是一种以与基质细胞密切接触的恶性浆B细胞在骨髓内的积累为特征的难治性克隆B细胞肿瘤。MM是一种渐进性疾病，特别是例如由对前体浆B细胞的多种遗传损伤引起的，即主要由易位，例如t (11; 14)、t(4; 14)、t(8; 14)导致的染色体易位，或删除，例如del (13)和del (17)，使得肿瘤细胞大幅增殖并成为凋亡耐受。
[0047]B淋巴细胞起始于骨髓中并移动到淋巴结。由于它们的发育，B淋巴细胞在其细胞表面上成熟并展示不同的蛋白。当它们被活化而分泌抗体时，将它们称作浆细胞。在它们离开称为生发中心的部分淋巴结后，多发性骨髓瘤在B细胞中发展。
[0048]免疫系统在严格控制下保持B细胞的增殖和抗体的分泌。当染色体和基因受损时(通常通过重排)，失去了这种控制。通常情况下，启动子基因移动(或易位)到染色体，它刺激抗体基因过量产生 。
[0049]如上所述，在多发性骨髓瘤患者中经常观察到免疫球蛋白重链基因(在染色体14，基因座14q32上)和癌基因(经常Ilql3、4pl6.3、6p21、16q23和20qll[10])之间的染色体易位。该突变导致所述癌基因的失调，这被认为是骨髓瘤发病机制中的一个重要的起始事件。该结果是浆细胞克隆的增殖和基因组不稳定性，导致进一步的突变和易位。在约50%的所有骨髓瘤病例中观察到了 14号染色体异常。在约50%的病例中也观察到了 13号染色体(一部分)的缺失。
[0050]因此，进行本发明的方法和/或基于抗体的治疗处理的MM患者优选地具有任一种本文提到的染色体易位和/或缺失。
[0051]浆细胞生成细胞因子(特别是IL-6)导致大量其局部化损坏，例如骨质疏松，并创建了一个恶性细胞在其中茁壮成长的微环境。血管生成(新血管的吸引)增加。
[0052]产生的抗体沉积在各个器官中，导致肾功能衰竭、多发性神经病和各种其他骨髓瘤相关的症状。
[0053]在本发明的内容中，优选地根据国际分期系统(Greipp等人，(2005年)，J.Clin.0ncol.23(15):3412 - 3420)和 / 或根据 Durie-Salmon 分期系统(Durie 等人，(1975年)，Cancer36 (3): 842 - 854)对 MM 进行分期。
[0054]国际分期系统:[0055]I 期:3 2_ 微球蛋白(P 2M) <3.5mg/L，白蛋白 >=3.5g/dL
[0056]II 期:@ 2M<3.5mg/L 和白蛋白 <3.5g/dL ;或 ^ 2M3.5mg/L_5.5mg/L 不论血清白蛋白
[0057]III 期:P 2M>=5.5mg/L
[0058]Durie-Salmon 分其月系统.:
[0059]I期:下列所有
[0060]O Hb>10g/dL
[0061]O钙值正常
[0062]O骨骼调查:正常或单浆细胞瘤或骨质疏松症
[0063]O如果IgG,血清异常蛋白水平<5g/dL,如果IgA, <3g/dL
[0064]O尿轻链排泄<4g/24h
[0065]II期:满足既不是I也不是III的标准
[0066]III期:下列一种或多种
[0067]O Hb<8.5g/dL
[0068]o 高钙 >12mg/dL
[0069]o骨骼调查:3处或更多处裂解性骨损伤
[0070]O如果IgG,血清异常蛋白>7g/dL,如果IgA, >5g/dL
[0071]Q尿轻链排泄>12g/24h
[0072]Durie-Salmon分期系统的1、I1、和III期可根据血清肌酸酐分为A或B:
[0073]A:血清肌酸酐 <2mg/dL(〈177umol/L)
[0074]B:血清肌酸酐 >2mg/dL(>177umol/L)
[0075]因此，优选地根据国际分期系统和/或根据Durie-Salmon分期系统对进行本发明的方法和/或基于抗体的治疗处理的MM患者进行分期。
[0076]并且，根据国际分期系统和/或根据Durie-Salmon分期系统，进行本发明的方法和/或基于抗体的治疗处理的丽患者可能患有1、II或III期丽。
[0077]由于骨质破坏、骨髓浸润、肾功能衰竭、免疫缺陷以及癌症诊断的心理负担，MM患者可能会遇到各种疾病相关的症状。令人兴奋的新疗法和治疗方法变得可用，但往往会带来不必要的副作用。
[0078]大多数骨髓瘤病例还以异常蛋白(一种可导致肾脏问题并干扰正常抗体的产生，导致免疫缺陷的异常抗体)的产生为特征。经常会发生高血钙(高钙水平)。通过验血(例如蛋白电泳、外周血涂片)、骨髓的显微镜检查(骨髓活检)、和通常包括骨骼的X射线诊断出骨髓瘤。
[0079]因为骨髓瘤可以影响许多器官，所以症状和体征差别很大。有时用来记住多发性骨髓瘤的常见的四字助记符为CRAB=C=钙(升高)、R=肾功能衰竭、A=贫血、B=骨损伤。骨髓瘤有许多可能的症状，而且所有症状均可能是由于其他原因导致的。这里按它们发病率的降序排列:骨骼疼痛、感染、肾功能衰竭、贫血、神经症状。
[0080]本文所用的术语“BCMA”包括BCMA天然序列以及BCMA变体(其在本文中进一步定义)。所述BCMA可以从多种来源分离到，例如从鼠或人组织类型或另一种来源，或者用重组或合成的方法制备。“BCMA”是B细胞成熟抗原(g cell maturation antigen)的缩写。BCMA 是作为 BLyS (B 淋巴细胞刺激因子，B Lymphocyte stimulator ；trademark of HumanGenome Science Rockville, MD)的受体被分离的，也称为 BAFF、THANK、TALL-1、TNFSFl3、zTNF4。
[0081]BCMA是I型单次跨膜受体，属于TNF家族受体，并主要表达在B淋巴细胞上。本文所用的BCMA还包括BCMA天然序列以及BCMA变体(其在本文中进一步定义)，并且可以从多种来源分离到，例如从鼠或人组织类型或另一种来源，或者用重组或合成的方法制备。
[0082]“BCMA天然序列”包括具有与源于自然的BCMA相同的氨基酸序列的多肽。这种BCMA天然序列可以从自然中分离，或者可以通过重组或合成的方法制备。BCMA的天然存在的截短或分泌形式(例如包含如胞外域序列的可溶形式)、天然存在的变体形式(例如可变剪接形式)以及BCMA天然存在的等位变体。在本发明的一个实施方式中，BCMA天然序列是包括SEQ ID N0:1的第1-184位氨基酸的成熟或全长天然序列BCMA多肽或其片段。这些片段优选地是生物活性的。 [0083]
【权利要求】
1.一种对倾向于有利地响应抗-BCMA抗体治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者进行分层的方法，所述方法包括确定所述患者的B细胞、优选恶性B细胞是否在所述B细胞的表面上表达BCMA蛋白，其中如果所述B细胞在其表面上表达BCMA蛋白，则所述患者倾向于有利地响应所述抗-BCMA抗体治疗。
2.一种用于诊断BCMA阴性多发性骨髓瘤(MM)患者的方法，所述方法包括确定所述患者的B细胞、优选恶性B细胞是否在其表面上表达BCMA蛋白，其中如果在所述B细胞的表面上没有检测到BCMA蛋白，则所述患者患有BCMA阴性MM。
3.一种用于选择基于抗体的多发性骨髓瘤(MM)疗法的方法，所述方法包括确定患者的B细胞、优选恶性B细胞是否在所述B细胞的表面上表达BCMA蛋白，其中如果所述B细胞是BCMA阳性，则所述患者可以进行抗-CD20抗体治疗和/或抗-CD38抗体治疗和/或抗-BCMA抗体治疗和/或抗-CSl抗体治疗,或者,如果所述B细胞是BCMA阴性,则所述患者进行抗-CD20抗体治疗和/或抗-CD38抗体治疗和/或抗-CSl抗体治疗。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述B细胞获自所述于患者。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述B细胞的特征在于其为CD38阳性、CD56阳性或阴性、⑶45阳性，和CD19阳性。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述患者将利用抗-BCMA抗体疗法治疗。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗-BCMA抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或双特 异性抗体。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗-BCMA抗体与毒素缀合。
9.抗-BCMA抗体疗法，其用于治疗或改善B细胞、优选恶性B细胞倾向于为BCMA阳性的多发性骨髓瘤(MM)患者。
10.抗-BCMA抗体，其用于治疗或改善用前述权利要求中任一项所述的方法诊断的多发性骨髓瘤(MM)患者。
11.抗-⑶20抗体和/或抗-⑶38抗体和/或抗-CSl抗体，其用于治疗或改善B细胞、优选恶性B细胞为BCMA阴性的多发性骨髓瘤(MM)患者。
12.根据前述权利要求中的任一项，其中所述BCMA蛋白可用Vicky-1或MAB193检测到。
13.试剂盒，其包括抗-BCMA抗体和关于实施权利要求1-7中任一项所述的方法的说明书。
【文档编号】A61K39/395GK103608039SQ201280029972
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年4月20日 优先权日:2011年4月21日
【发明者】E.伯格斯, J.B.赫比斯 申请人:勃林格殷格翰国际有限公司