用于治疗自主神经系统病症的方法
【专利摘要】除其它突触前神经毒素之外，肉毒杆菌毒素用于治疗自主神经系统病症诸如肠易激综合征。递送所述神经毒素以靶向交感神经节。示例性的递送通过注射方式来进行。
【专利说明】用于治疗自主神经系统病症的方法
[0001]交叉参考
[0002]本申请要求于2011年7月8日提交的美国临时专利申请序列第61/505，960号的优先权，其全部内容通过具体引用整体引入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及用于治疗自主神经系统病症诸如肠易激综合征和其它疾患的方法。
[0004]背景
[0005]交感神经系统通过一系列互连神经元运行。交感神经起源于从第一胸段到第三腰段延伸的中间外侧细胞柱中的脊髓中。这些神经的轴突离开脊神经的腹支中的脊髓，并然后作为连接至外周神经节的白支分离出。这些神经节形成交感神经干，其位于脊髓的两侧。
[0006]脊髓交感神经元被称为突触前(或神经节前)神经元，而外周交感神经元被称为突触后(或神经节后)神经元。
[0007]神经节前的交感神经元释放乙酰胆碱，其结合并激活神经节后神经元上的烟碱性乙酰胆碱受体。响应于该刺激，神经节后神经元主要释放去甲肾上腺素。延长的激活可引发肾上腺素从肾上腺髓质释放。
[0008]一旦释放，去甲肾上腺素结合至外周组织上的肾上腺素能受体。与肾上腺素能受体的结合引起打或逃反应期间可见的效应。这些效应包括瞳孔放大、心率加快、偶有呕吐和血压升高。由于结合汗腺的胆碱能受体，还可以看到出汗增加。
[0009]神经节不仅包括交感神经干，还包括颈神经节(上、中和下颈神经节)(所述颈神经节将交感神经纤维输送至头部和胸部器官)，与腹部和肠系膜神经节(其将交感神经纤维输送至肠)。
[0010]交感神经系统可以加速心率；扩张支气管道；降低大肠运动；收缩血管；增加食道中的蠕动；引起瞳孔扩大、竖毛和出汗并升高血压。传入信息载有诸如疼痛的感觉。
[0011]交感神经系统的病症可导致胃肠病诸如肠易激综合征。肠易激综合征是功能性胃肠病，例如其特征在于与腹部疼痛、不适和/或胃气胀结合的排便习惯慢性失调(即便秘或腹泻)，而在胃肠道中无任何可检测的器官疾病。还可能存在急性排便、不完全排泄的感觉、胃气胀或腹部膨胀的感觉。根据2006年公布的肠易激综合征的诊断标准(Rome III标准)，将肠易激综合征归类为便秘型肠易激综合征、腹泻型肠易激综合征、混合型肠易激综合征或未分类的肠易激综合征。
[0012]肠易激综合征极大地恶化了患者的生活质量，并降低了患者工作效率，并代表向临床医生和药物研究人员提出的治疗挑战。病因的不确定性和多样性，以及症状表现的可变性极大地将治疗这种病症的任务复杂化。
[0013]试图缓解疾患(诸如肠易激综合征)症状的治疗包括饮食调节、药物治疗和心理干预。已知的疾患(诸如肠易激综合征)治疗包括使用解痉药(诸如抗胆碱能药物)、止泻药(诸如阿片类受体激动剂)或用于调节肠环境的膨胀剂或益生菌。
[0014]进一步已知的疾患(诸如肠易激综合征)治疗包括向多个位点处的肠壁施用肉毒杆菌毒素。其它已知的疾患(诸如肠易激综合征)治疗包括向患者的头部、颈部和/或肩部位置施用肉毒杆菌毒素(美国专利申请公开第2007/0048334号)。
[0015]A型肉毒杆菌毒素是人类已知的最致命的天然生物制剂。约50皮克的A型肉毒杆
菌毒素(购自Irvine, Calif.的Allergan, Inc.,商品名为.BOTOX')在小鼠中为LD50。
一单位(U)的肉毒杆菌毒素被定义为当经腹膜内注射到Swiss Webster雌性小鼠(每只体重为18-20克)时的LD5tlt5七种免疫学上不同的肉毒杆菌神经毒素已被鉴定，其分别是肉毒杆菌神经毒素血清型A、B、(；、D、E、F和G，各自通过用类型特异性抗体中和来区分。不同的血清型的肉毒杆菌毒素在其影响的动物物种方面和其激发的瘫痪的严重程度和持续时间方面是不同的。肉毒杆菌毒素明显以高亲和力与胆碱能运动神经元结合，并被转位到神经元内并阻断乙酰胆碱的释放。
[0016]肉毒杆菌毒素已在临床背景中用于治疗特征为过度活跃的骨骼肌的神经肌肉病症。A型肉毒杆菌毒素已被美国食品与药品管理局批准用于治疗眼睑痉挛、斜视、偏侧面肌痉挛、颈肌张力障碍和偏头痛。B型肉毒杆菌毒素也已被FDA批准用于治疗颈肌张力障碍。通常在注射一周内就观察到A型外周肌内肉毒杆菌毒素的临床效应。单次肌内注射A型肉毒杆菌毒素的症状缓解的典型持续时间平均约为三个月。
[0017] 已报道，A型肉毒杆菌毒素已用于如下临床背景中:
[0018]每次肌内注射约75_125U(U) BOTOX' (多块肌肉)以治疗颈肌张力障碍；
[0019]每次肌内注射5-10U BOTOX?以治疗眉间纹(眉部皱纹)(向降眉间肌肌内注射5U，并向每块皱眉肌肌内注射10U)；
[0020]通过向耻骨直肠肌括约肌肌内注射约30-80U BOTOX "以治疗便秘；
[0021]通过注射上眼脸的外侧睑板前眼轮阻肌(lateral pre-tarsal orbicularisoculi muscle)和下眼脸的外侧睑板前眼轮匝肌，向每块肌肉肌内注射约1_5U BOTOX'以治疗眼睑痉挛；
[0022]为了治疗斜视，已向眼外肌肌内注射约1-5U BOTOX",注射量根据待注射肌肉
的尺寸和所需的肌肉麻痹程度而改变(即所需的屈光度矫正的量)；
[0023]为了治疗中风后的上肢痉挛，通过向如下的五种不同的上肢屈肌肌内注射
BOTOX1:
[0024](a)指深屈肌-J.5U 至 30U
[0025](b)指浅屈肌:7.5U 至 30U
[0026](c)尺侧腕屈肌:10U至40U
[0027](d)桡侧腕屈肌:15U至60U
[0028](e)肱二头肌:50U 至 200U。
[0029]已经在相同的治疗期间对五种指示的肌肉的每一种进行注射，在每个治疗阶段通过肌内注射使得所述患者接受90U至360U的上肢屈肌BOTOXk。
[0030]为了治疗偏头痛，颅骨膜(对称到眉间肌、额肌和颞肌)注射25U BOTOX?已经显示出作为预防性治疗与媒介物相比的显著益处，这通过25U注射后的三个月内偏头痛发病率、最大严重程度、相关呕吐和急性药物使用的减少量度所测量的。 [0031]另外，肌内注射肉毒杆菌毒素已用于治疗帕金森病患者的震颤，尽管已报道结果不显著° Marjama-Jyons, J.，等，Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs&Agingl6(4);273-278:2000。
[0032]肉毒杆菌毒素除了在外周位置处具有药理作用之外，还可在中枢神经系统中具有抑制作用。Weigand 等,Naunyn-Schmiedeberg's Arc h.Pharmacol.1976; 292, 161-165 和Habermann, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1974; 281，47-56 的工作显不肉毒杆菌毒素能够通过逆向运输上升至脊髓区。因此，在外周位置处注射(例如肌内)的肉毒杆菌毒素可逆向运输至脊髓。
[0033]美国专利N0.5，989，545公开了经化学共轭或重组融合至特定靶向部分的修饰的梭菌神经毒素或其片段，优选为肉毒杆菌毒素，可通过将药剂施用至脊髓来用于治疗疼痛。
[0034]肉毒杆菌毒素已被建议用于治疗鼻漏、多汗症和自主神经系统介导的其它病症(美国专利N0.5，766，605)、紧张性头痛(美国专利N0.6，458，365)、偏头痛(美国专利N0.5，714，468)、术后疼痛和内脏疼痛(美国专利N0.6，464，986)、通过脊柱内毒素施用的疼痛治疗(美国专利N0.6，113，915)、通过颅内毒素施用的帕金森病和伴有运动障碍组分的其它疾病(美国专利N0.6，306，403)、毛发生长和毛发固位(美国专利N0.6，299，893)、银屑病和皮炎(美国专利N0.5，670，484)、受损的肌肉(美国专利n0.6，423，319、各种癌症(美国专利N0.6，139，845)、胰腺病症(美国专利N0.6，143，306)、平滑肌病症(美国专利N0.5，437，291，包括将肉毒杆菌毒素注射至食管上端和下端、幽门括约肌和肛门括约肌))、前列腺病(美国专利N0.6，365，164)、炎症、关节炎和痛风(美国专利N0.6，063，768)、青少年脑瘫(美国专利N0.6，395，277)、内耳疾病(美国专利N0.6，265，379)、甲状腺病(美国专利N0.6，358，513)、甲状旁腺病(美国专利N0.6，328，977)。另外，控释毒素植入物是已知的(参见如美国专利N0.6，306，423和美国专利N0.6，312，708)。
[0035]此外，梭菌毒素诸如肉毒杆菌毒素可被修改，使得毒素具有改变的对感兴趣的神经元或非神经元细胞的细胞靶向能力。称为重新靶向的内肽酶类或靶向的囊状胞吐调节蛋白(TVEMP)的这些分子，通过靶向存在于感兴趣的神经元或非神经元细胞上的受体实现其胞吐抑制作用。这一重新靶向的能力通过用靶向结构域替代梭菌毒素天然存在的结合结构域来实现，所述靶向结构域显示对存在于感兴趣的细胞中的非梭菌毒素受体具有选择性结合能力。对结合结构域的此类修饰产生能够选择性结合至存在于靶细胞上的非梭菌毒素受体的分子。重新靶向的内肽酶可结合至靶受体，易位至胞质内，并发挥其对感兴趣的神经元或非神经元靶细胞的SNARE复合物的蛋白水解作用。
[0036]可用肉毒杆菌毒素治疗交感神经节。迄今为止临床上还没有完成该治疗。治疗将导致阻断神经节的突触前乙酰胆碱的活化。
[0037]描述
[0038]本发明的某些实施方案使用一种施用包括肉毒杆菌毒素及类似物质的组合物以治疗自主神经系统病症(诸如，例如肠易激综合征等)的方法。在某些优选的实施方案中，施用方法可以是，例如，将肉毒杆菌毒素注射到特定的交感神经节和/或其区域。
[0039]以下定义应用于本文:[0040]除非上下文中另外明确指定，否则单数形式“一种/ 一个(a) ”、“一种/ 一个(an) ”和“该(the)”包括复数指代物。
[0041]“约”是指大约或近似，并且在本文示出的数值或范围的上下文中是指列举或要求保护的数值或范围的.+-.10%O
[0042]“施用(Administration) ”或“施用(administering) ”是指经皮施用至交感神经链的一个或多个神经节或其附近，所述施用可以经透视、经直视、经外科直视、经内窥镜递送等进行。这些部位包括，例如，肠系膜上神经节。
[0043]“痛苦”包括个体中的疾病、病症、问题和/或美容上不需要的状态或疾患。
[0044]“缓解”是指减少自主神经系统病症(诸如肠易激综合征)相关症状的发生。例如，缓解可包括部分减少、显著减少、几乎完全减少和完全减少肠易激综合征相关症状。在向患者施用肉毒杆菌毒素之后，缓解作用可在临床上不出现多天(例如I至7天)。
[0045]“肉毒杆菌毒素”是指肉毒杆菌神经毒素为纯毒素(即约150kDa的分子重量)或复合物(即约300至约900kDa重量的复合物，其包括神经毒素分子和一种或多种相关的非毒性分子)，并且不包括非神经毒素的肉毒杆菌毒素(诸如细胞毒素的肉毒毒素类C2和C3)，但包括重组制备的、杂交的、修饰的和嵌合的肉毒杆菌毒素。
[0046]“内肽酶”是指与感觉神经元(也称为传入神经元或受体神经元)的细胞表面受体具有特异性亲和力的生物活性分子。感觉神经元从受体或感觉器官传递神经冲动至中枢神经系统。内肽酶(诸如TVEMP)降低感觉传入，包括为主要动力来源的疾患。参见，例如，Foster 等的标题为 “Non-Cytoxtoxic Protein Cono jugates” 的美国专利 7，658，933 ;Foster等的标题为“Fusion Proteins”白勺美国专利7, 659, 092 ；及Foster等的标题为“Treatment of Pain” 的 USSN12/303, 078。
[0047]“改善的患者机能”是指由以下因子测量的改善，诸如减少的腹痛、减少的排便习惯失调(如减少的便秘或减少的腹泻)`、减少的胃气胀、减少的排便紧迫感、减少的不完全排空感、更健康的体态和更多样的生活方式。改善的患者机能含义与改善的生活质量(QOL)意义相同。例如，QOL可采用已知的SF-12或SF-36健康调查评分程序来评估。SF-36从生理机能、由于生理问题导致的作用限制、社会机能、身体疼痛、总体精神健康、由于情绪问题导致的作用限制、活力和总体健康观念的八个方面评价患者的生理和精神健康。获得的分数可以与适用于各种一般群体和患者群体的公开值比较。
[0048]“区域”或“附近”是指在区域的周围或附近。
[0049]“治疗”是指临时或永久缓解(或者消除)与自主神经系统病症(例如，肠易激综合征)相关的至少一种症状。
[0050]除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语的含义都与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中可使用与本文描述的那些方法、装置和材料相似或相等的任何方法、装置和材料，但是优选的方法、装置和材料是本文描述的。
[0051]目前优选的本发明实施方案包括施用肉毒杆菌毒素至特异性交感神经节和/或其区域。在交感神经节水平注射可使肉毒杆菌毒素接近神经节前乙酰胆碱分泌型神经末端。在某些实施方案中，向特异性交感神经节和/或其区域施用肉毒杆菌毒素，导致乙酰胆碱在该局部水平的释放降低至少I个月；在某些其它实施方案中，降低至少2个月；而在又一些其它实施方案中，降低至少3个月。
[0052]在本发明的某些实施方案中，肉毒杆菌毒素直接施用于肠系膜神经节和/或其区域。在某些优选的实施方案中，将肉毒杆菌毒素直接施用于肠系膜上神经节和/或其区域。肠系膜上神经节是自主神经系统的交感神经分支的突触前神经和突触后神经之一的突触点。该神经持续支配小肠、升结肠和大肠的横结肠。在某些其它实施方案中，将肉毒杆菌毒素直接施用于肠系膜下神经节和/或其区域。
[0053]所述肉毒杆菌毒素选自由A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌毒素组成的组。A型肉毒杆菌毒素是优选的肉毒杆菌毒素。
[0054]用于本发明的某些实施方案的肉毒杆菌毒素可以在容器中在真空压下以冷冻、真空干燥的形式贮藏或作为稳定的液体贮藏。冻干前，肉毒杆菌毒素可以与药学上可接受的赋形剂、稳定剂和/或载体(诸如白蛋白)联合。可用盐水或水复溶冷冻材料，以制成待向患者施用的含有肉毒杆菌毒素的溶液或组合物。
[0055]如本领域所知，示例性的、市售的含有肉毒杆菌毒素的组合物包括但不限
于，BOTOXli (A型肉毒杆菌毒素神经毒素与人血清白蛋白和氯化钠的复合物，购自
Irvine, Calif的Allergan, Inc.,在100单位小瓶中，冻干粉末状,使用前用0.9%氯化钠复
M) > DYSPORTli (在制剂中有A型肉毒梭菌毒素血细胞凝集素与人血清白蛋白以及乳
糖的复合物，购自Ipsen Limited, Berkshire, U.K.,粉末状,使用前用0.9%氯化钠复溶)，
如在本文的每种情况示出，其可以以约3至约4倍量的BOTOX?使用，及MYOBLOCu
(包含B型肉毒杆菌毒 素、人血清白蛋白、琥珀酸钠和氯化钠的注射溶液，pH值约5.6，购自Solstice Neurosciences, Inc., South San Francisco, Calif.),如在本文的每种情况不
出，其可以以约30到约50倍量的BOTOX?.使用。XEOMIN? (150kDaA型肉毒杆菌毒
素制剂，购自Merz Pharmaceuticals, Potsdam, Germany)是另一种有用的神经毒素，如在本
文的每种情况示出，其可以以约I至约2倍量的BOTOXli使用。
[0056]在额外的实施方案中，将不少于约IOU和不多于400U BOTO；XK;不少于约30U和
不多于约1600U DYSPORT?以及不少于约250U和不多于约20000U MYOBLOC?在每个部位、在每个患者治疗阶段施用。
[0057]在另外进一步的实施方案中，将不少于约20U和不多于300U BOTOX不少于约60U和不多于约1200U DYSPORT?以及不少于约1000U和不多于约15000 UMYOBLOCf在每个部位、在每个患者治疗阶段施用。
[0058]在某些实施方案中，该组合物只含有单一类型的肉毒杆菌毒素，诸如，例如，A型作为活性组分以抑制神经传递。然而，在其它实施方案中，其它治疗组合物可包括两种或更多种类型的肉毒杆菌毒素。例如，向患者施用的组合物可包括A型肉毒杆菌毒素和B型肉毒杆菌毒素。施用含有两种不同神经毒素的单一组合物可使得每种神经毒素的有效浓度低于在向患者施用单一神经毒素时同时仍获得理想的治疗效果的浓度。向患者施用的组合物还可含有与神经毒素或神经毒素类组合的其它药物活性成分，诸如，例如，蛋白受体或离子通道调节剂等。这些调节剂可有助于减少各种神经元之间的神经传递。例如，组合物可含有增强由GABAA受体介导的抑制作用的Y -氨基丁酸(GABA) A型受体调节剂。GABAA受体通过有效分流电流穿过细胞膜来抑制神经元活性。GABAA受体调节剂可增强GABAA受体的抑制作用，并减少从神经元电信号传输或化学信号传输。GABAA受体调节剂的实例包括苯并二氮卓类，诸如地西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、普拉西泮、阿普唑仑、哈拉西泮、氯氮平和氯卓酸钾(chlorazepate)。组合物还可含有可降低由谷氨酸受体介导的兴奋作用的谷氨酸受体调节剂。谷氨酸受体调节剂的实例包括抑制电流通量通过谷氨酸受体的AMPA、NMDA和/或红藻氨酸类型的剂。组合物还可包括调节多巴胺受体的剂，诸如抗精神病药、去甲肾上腺素受体和/或血清素受体。本发明的实施方案的组合物还可包括影响离子流通过电压门控的钙通道、钾通道和/或钠通道的剂。
[0059]在某些实施方案中，肉毒杆菌毒素和内肽酶的组合用于治疗自主神经系统病症(诸如肠易激综合征)。在某些实施方案中，将肉毒杆菌毒素与内肽酶的组合施用至患有胃病症(如肠易激综合征)的患者的交感神经节(如肠系膜上神经节)。肉毒杆菌毒素和内肽酶的组合允许活性物质的剂量降低(以及相关的副作用减少)以及可能的协同作用。非麻痹作用，以及另外可能的预防作用(特别是当早期用于疾患中时)可以提供进一步的益处。重新靶向的内肽酶诸如TVEMP和天然梭菌毒素之间的一个差异是，因为TVEMP不靶向运动神经元，如果不能完全避免，则将与用TVEMP给哺乳动物过量用药相关的致死率最小化。例如，可将阿片样物质TVEMP以10，000倍的治疗有效剂量在致死率的证据观察到之前施用，并且该致死率被认为是由于该分子的被动扩散，而没有经过中毒过程。因此，为了所有实际目的，TVEMP是非致命的分子。脑干的过度活性可通过经由使用TVEMP的感觉调节来减弱。然而肉毒杆菌毒素主要具有运动作用，TVEMP可通过降低感觉传入来控制类似的疾患。非麻痹作用，以及另外可能的预防作用(特别是当早期用于疾患时)是额外的益处。通过使用肉毒杆菌毒素与TVEMP的联合疗法，较低剂量的毒素可用于治疗所述病症。这会导致相对于当前治疗模式，代偿性肌肉中产生的肌无力的降低。注射评估将需要激动剂和代偿性疼痛肌肉的仔细检查 。在某些实施方案的联合治疗中，肉毒杆菌毒素与TVEMP的摩尔比为1:1的比率；1:2的比率；1:5的比率；1:10的比率；1:20的比率；1:50的比率；1:100的比率；1:200的比率；1:500的比率；1:1000的比率；1:2000的比率；1:5000的比率；1:10,000的比率。内肽酶，诸如靶向感觉神经末梢的TVEMP，可降低迷走神经的影响以及其脑干和皮质的联接。迷走神经的调节可以使患有癫痫症、抑郁症、慢性疼痛、打嗝、慢性咳嗽、恶心和呕吐以及其它胃肠和泌尿生殖运动性来源的病症的患者受益。可通过感觉调节减弱迷走神经活动过度，诸如通过降低感觉传入获得，诸如通过使用TVEMP。TVEMP可结合到靶细胞，易位到胞质内，并阻止乙酰胆碱(ACh)在突触前神经肌肉接头处的释放。非麻痹作用，以及另外可能的预防作用是TVEMP治疗的额外益处。这些内肽酶可通过经皮或可注射的方法被递送至靶位点。
[0060]用于本发明某些实施方案中的植入物可通过将所需量的稳定的肉毒杆菌毒素(诸如非复溶的BOTOXk )混合至合适的聚合物在二氯甲烷中的溶液来制备。可在室温制备溶液。然后可将溶液转移至皮氏培养皿，并在真空干燥器中蒸发二氯甲烷。根据所需的植入物尺寸和因此掺入的神经毒素的量，将合适量的干燥的掺有神经毒素的植入物在模具中以约8000p.s.1.压制5秒或以3000p.s.1.压制17秒，以形成封装神经毒素的植入盘。参见如.Fung L.K.等，Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmust ine4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implantin the Monkey Brain, Cancer Research58;672-684:1998。
[0061]根据本发明施用的肉毒杆菌毒素的剂量可以根据各种患者变量广泛地变化，所述患者变量包括尺寸、重量、年龄、疾病的严重性、治疗响应以及选择的肉毒杆菌毒素的溶解度和扩散特性。用于确定合适的施用途径和剂量的方法通常由主治医生按个别情况予以确定。此类确定对于本领域普通技术人员是常规的。在某些实施方案中，肉毒杆菌毒素的剂量可以约I单位至约3，000U的剂量施用；并且施用的效果可持续约I个月至约5年。
[0062]在一些实施方案中，如在治疗患有疾患/病症的患者时通常所做的，医生可在每种情况中根据评估疾患的严重性来改变剂量。此外，在一些实施方式中，取决于疾患的严重性和患者的总体健康，治疗可能需要再重复至少一次，在一些情况下重复多次。例如，如果患者被认为身体上是不合适完全施用肉毒杆菌毒素，或者如果对于任何原因，完全施用是非需要的，在多种情况下，较小剂量可被证明是有效的。在某些实施方案中，所述治疗是向患者施用的单独治疗。
[0063]当然，一般熟练的医疗提供商可以确定适当的剂量和施用频率，以达到最佳临床结果。也就是说，医学领域普通技术人员能够将适量的毒素(例如，A型肉毒杆菌毒素)在适当时间施用，以有效地治疗该病症。待施用的神经毒素的剂量取决于多种因素，包括该病症
的严重性。根据本发明使用的毒素的剂量可等于根据本文所述的本发明所用的BGTCXX'
的剂量。在本发明的各种方法，可施用约0.0iu/kg(每千克患者体重的肉毒杆菌毒素U数)
至约15U/kg的BOTOXk如A型肉毒杆菌毒素。在一些实施方案中，可施用约0.?υ/kg至
约20U/kg BOTOX?=使用约0.lU/kg至约30U/kg BOTOX?在根据本公开的发明实施的
方法的范围内。在一个实施方案中，可施用约0.lU/kg至约150U/kg的肉毒杆菌毒素(例如A型)。
[0064]本发明的某些实施方案提供了治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括向肠系膜上神经节和/或其区域施用肉毒杆菌毒素。向肠系膜上神经节和/或其区域施用肉毒杆菌毒素可导致肠动力增加，这将导致便秘和腹痛的逆转。
[0065]在本发明的各种施用方法中，可使用各种尺寸的针。在某些实施方案中，使用的针至少约I英寸长。在某些优选实施方案中，使用的针为约I英寸至约2英寸长。此外，在某些实施方案中，使用的针是30、27、25或22规格针。
[0066]针头插入的深度取决于针长度和患者解剖学。在一些实施方案中，所述针被全长插入。
[0067]在某些实施方案中，所述针是在端部稍微弯曲的中空皮下注射针。在优选的实施方案中，所述针是Tuohy针。
[0068]在优选的 实施方案中，在治疗期间，患者处于俯卧位置。
[0069]在某些实施方案中，将所述针放置在L3棘突侧面的约4cm至约IOcm处。在优选的实施方案中，将针放置在L3棘突侧面的约7cm处。
[0070]在某些实施方案中，然后经透视、经直视、经外科直视或经内窥镜递送将针推进L3椎体前面约Icm至3cm处。在优选的实施方案中，然后将所该针在透视指导下推进至L3椎体前面约2cm。
[0071]在某些实施方案中，在针插入后，将约50单位至约150个单位的肉毒杆菌毒素注射至肠系膜上神经节的区域中。在优选的实施方案中，将约100单位的A型肉毒杆菌毒素注入至肠系膜上神经节的区域中。
[0072]当注入所需体积的肉毒杆菌毒素时，将针缩回。
[0073]当本文描述将肉毒杆菌毒素注射至肠系膜上神经节的区域中时，也可以考虑如本文所述的向肠系膜上神经节的区域施用肉毒杆菌毒素。
[0074]在某些实施方案中，使用含有A型肉毒杆菌毒素浓缩溶液的注射器，和1.5英寸的
27规格针头。肉毒杆菌毒素的浓缩溶液是优选使用的，诸如，例如并且当使用BOTOX?.(A型肉毒杆菌毒素)时，每100单位小瓶的BOTOX?2cc未加防腐剂的生理盐水。在某些实施方案中，使用每100单位BOTOX?约Icc至约4cc的稀释液。
[0075]根据本文公开的本发明的组合物和方法具有许多优点，包括肉毒杆菌毒素可用于提供有疗效地治疗自主神经系统病症诸如肠易激综合征。本文引用的所有参考文献、文章、出版物和专利以及专利申请通过引用整体并入。尽管本发明关于某些优选方法已经详细描述，但是在本发明范围内的其它实施方案、变型和修改是可能的。
[0076]相应地， 以下权利要求的精神和范围不应限于以上示出的优选实施方案的描述。
[0077]实施例1
[0078]A型肉毒杆菌毒素在肠易激综合征治疗中的用途
[0079]将患有肠易激综合征的患者放置在俯伏位置，并且将Tuohy针放置在L3棘突侧面的7cm处。在透视指导下，将针推进至L3椎体前面2cm处。将溶解于2cc生理盐水中的A型肉毒杆菌毒素100单位围绕肠系膜上神经节注射。
【权利要求】
1.一种用于治疗胃病症的方法，其包括: 向患有所述胃病症的患者的交感神经节施用肉毒杆菌毒素，从而治疗所述患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肉毒杆菌毒素选自由A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌毒素组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肉毒杆菌毒素是肉毒杆菌毒素复合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述肉毒杆菌毒素是纯的肉毒杆菌毒素。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述胃病症是肠易激综合征。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述交感神经节是肠系膜神经节。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述肠系膜神经节是肠系膜上神经节。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述肠系膜神经节是肠系膜下神经节。
10.根据权利要求1所述的方法，其中以约I个单位至约3，000个单位的量施用所述肉毒杆菌毒素。
11.根据权利要求10所述的方法，其中以约100个单位的量施用所述肉毒杆菌毒素。
【文档编号】A61K38/48GK103747796SQ201280040602
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年7月6日 优先权日:2011年7月8日
【发明者】A·M·布鲁门菲尔德 申请人:阿勒根公司