聚乙二醇15羟基硬脂酸酯制剂的制作方法
【专利摘要】本文提供组合物以及使用其治疗疾病或病症的方法，所述组合物包括活性药物成分和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯。
【专利说明】聚乙二醇15羟基硬脂酸酯制剂
相关申请的交叉引用
[0001] 本申请要求2011年6月29日提交的美国临时申请N0.61/502，637的权益，该专利全文且出于所有目的以引用方式并入本文。
发明背景
局部施用的制剂(包括应用于角膜、结膜、睑缘等的制剂)经常用于眼科以治疗急性和慢性病患，因为相对于全身递送的制剂，局部施用的制剂被认为比较安全。然而，经常发现预期用于局部施用的活性药物成分(API)可能具有差的水溶性，从而限制可被配制成溶液的药物的最大剂量。因此，增加API在制剂中的溶解度的策略对于实现所需的剂量为必需的。改善溶解度经常通过使用表面活性剂来改善药物的溶液溶解度来实现。具体地说，聚氧乙基化非离子型表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80 (PS80)，已经被广泛用作在用于治疗各种眼部病症诸如干眼症、炎症、过敏症、眼高血压、青光眼等的眼科药物的局部施用制剂中的增溶剂。因此，在本领域中需要增加API的溶解度的制剂。本文提供了解决本领域中这些和其它需求的方法和组合物。
发明概述
在第一方面，提供了包括活性药物成分(API)和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的组合物。
在另一方面，提供了治疗疾病或病症的方法。所述方法包括将本文公开的化合物施用于需要治疗的受试者。所述疾病或病症选自眼高血压、原发性开角型青光眼、眼部炎症、干燥性角结膜炎、与干燥性 角结膜炎相关的干眼症、春季角结膜炎、特应性角结膜炎和由于角膜手术造成的角膜不敏感性。
附图简述
图1.Cmpd2在示于表2的眼科制剂中的稳定性结果。参见实施例。将样品储存25°C下。轴:x轴(时间，月)；y轴(如通过液相色谱LC的剩余百分比测量的Cmpd2的稳定性)。图例:聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(框形)；聚山梨醇酯80(菱形)。
图2 =Cmpdl在如表3所示的含有作为增溶剂的聚山梨醇酯80 (PS80)或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(Sol-2)的制剂中的稳定性结果。参见实施例。聚乙二醇15羟基硬脂酸酯被视为防止在含有PS80的制剂中见到的氧化降解。杂质的量通过液相色谱(LC)的面积百分比计算。图2A:25°C储存，总杂质。图2B:25°C储存，主要降解产物。图2C:40°C储存，总杂质。图2C:40°C储存，主要降解产物。图例:如图1。
图3:Cmpd2在示于表7的制剂中的稳定性结果。参见实施例。聚乙二醇15羟基硬脂酸酯被视为防止在含有PS80的制剂中于40°C /20% RH储存条件下见到的降解。PSl是指含有如表7所列的聚山梨醇酯80的制剂。Soll是指含有如表7所列的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的制剂。坐标轴:x-轴(时间，月)；y-轴(如通过液相色谱LC的剩余百分比测量的Cmpd2的稳定性)。图例制剂PSl, 400C /20% RH储存，通过LC的剩余％ (菱形);制剂Soll，40°C/20% RH储存，通过LC的剩余％ (正方形)；制剂PS1，25°C/40% RH储存，通过LC的剩余％ (三角形)；制剂3011，251:/40%冊储存，通过^:的剩余％ (十字形)；制剂PS1，5°C储存，通过LC的剩余％ (星号)；制剂Soil，5°C储存，通过LC的剩余％ (圆形)。图4:Cmpd2在示于表8的制剂中的稳定性结果。参见实施例。#5是指含有如表8所列的聚山梨醇酯80的制剂。聚乙二醇15羟基硬脂酸酯被视为防止在含有PS80的制剂中于所有储存条件下可见的降解。制剂#2是指含有如表8所列的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的制剂。坐标轴:x_轴(时间，月)；y-轴(如通过液相色谱LC的剩余百分比测量的Cmpd2的稳定性)。图例制剂#2，5°C储存，通过LC的剩余％ (菱形);制剂#2，25°〇/40% RH储存，通过LC的剩余％ (正方形)；制剂#2，301:/60%冊储存，通过^:的剩余％ (三角形)；制剂#5，5 °C储存，通过LC的剩余％ (十字形)；制剂#5，25°C /40% RH储存，通过LC的剩余％ (星号)；制剂#5，301:/60%冊储存，通过^:的剩余％ (圆形)。
发明详述
1.定义
文所使用的缩写具有其在化学、生物学或药学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则对本文所示的化学结构和化学式进行构建。
术语“活性药物成分”、“API”等是指药物产物的活性成分。API通常为化学物质或化学物质的混合物。此类物质旨在在疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中提供药理学活性或其它直接效应或影响受试者的身体的结构和功能。“药物产物”在传统意义上是指在治疗领域(如，医学、兽医学等)可用于疾病或病症的诊断、治愈、减轻、治疗或预防的组合物。关于本文公开的任一方面，在一些实施方案中，组合物为适于用作药物产物的药物组合物。“受试者”是指哺乳动物，如，人类或其它动物。在此上下文中的“其它动物”是指非人类哺乳动物(如，犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、羊等)。
术语制剂内物质(“增溶剂”)的“增溶有效量”是指足以使组合物的另一组分溶解的物质的量。例如，“AP1-增溶有效量”为足以溶解API使得与不存在增溶剂相比API在治疗上更有效的量。在一些实施方案中，“AP1-增溶有效量”为足以溶解API使得与局部制剂或眼科制剂中不存在增溶剂相比 API在治疗上更有效的量。
术语“聚乙二醇15羟基硬脂酸酯”在传统意义上是指主要为12-羟基硬脂酸和聚乙二醇通过12-羟基硬脂酸的乙氧基化获得的单酯和二酯的混合物。聚乙二醇15羟基硬脂酸酯也称为具有a-氢-Co羟基聚(氧-1，2-乙烷二基)；12-羟基硬脂酸聚乙二醇共聚物；聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇66012-羟基硬脂酸酯的12-羟基十八烷酸聚合物。在一些实施方案中，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯为Soluiul.K:HS 15 (BASF AG,Germany)。如本领域已知的，SolulolH) HS15由12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和二酯(即，亲脂性部分)组成，具有约30%游离的聚乙二醇(即，亲水性部分)。
术语制剂中物质的“乳化有效量”是指足以乳化组合物的物质的量。
术语制剂中物质的“AP1-保存有效量”为足以保存组合物内API的物质(“防腐剂(preservative)")的量。在此上下文中“保存”在传统意义上是指相对于在不存在保存物质(“防腐剂”)的劣化下，API的损害或降解的劣化。损害或降解可能由，例如，时间、热、光、微生物活性等引起。在一些实施方案中，防腐剂使API的劣化或降解减少选自至少5%、10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%.65 %,70 %,75 %,80 %,85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%和 100% 的量，相比于选自至少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170 和 180 天的量。本文使用的术语“植物油”意指来源于植物的药学上可接受的油且包括，例如，茴香油、蓖麻油、丁香油、桂皮油(cassia oil)、肉桂油；扁桃仁油、谷物油(corn oil)、落花生油、棉籽油、红花油、玉米油、亚麻籽油、亚麻仁油、蓝蓟油、油菜籽油、大豆油、橄榄油、葛缕子油、迷迭香油、花生油、薄荷油、向日葵油、桉树油、芝麻油、芫荽油、熏衣草油、香茅油、杜松油、柠檬油、橙子油、鼠尾草油、肉豆蘧油、茶树油、椰子油、牛油和猪油。
术语“CarbopoUK: 980.” “G.u’bopul ;.< 980聚合物”等在传统意义上是指本领域已知的交联的聚丙烯酸酯聚合物。
术语“三乙醇胺”在传统意义上是指CAS登记号102-71-6，也称为三(2-羟基乙基)胺、2，2’，2” -三羟基-三乙基胺、三乙基胺、TEA、TEOA等。
术语“中链甘油三酯”等在传统意义上是指甘油的中链(如，6至12个碳原子)脂肪酸酯。在一些实施方案中，中链甘油三酯包括C6-C8碳链。
术语“微乳”等在传统意义上是指疏水组分(如，油等)、水性组分(如，任选地含有盐和其它成分的水)和表面活性剂的透明的、稳定的、各向同性的液体混合物。与乳液相比，微乳可在组分的简单混合时形成且不需要在乳液的形成中通常使用的高剪切条件。
术语“脂质纳米颗粒”等在传统意义上是指并入纳米结构的脂质载体的亲脂性化合物的颗粒。所得脂质纳米颗粒可具有用于优化药物结合和调节药物释放的受控结构的基质。
在本文所述的组合物的上下文中术语“辅助增溶剂”或“增溶剂”是指除聚乙二醇15羟基硬脂酸酯之外包括的增溶剂。合适的辅助增溶剂包括，如，脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、环糊精、合成的或半合成的油(如包括作为组分的甘油三酯(如中链甘油三酯)、甘油三酯(如甘油三酯PEG酯)、脂肪酸、聚乙二醇、PEG酯或这些和/或其它组分的混合物；Labrafil1:K丄abrafil:.?M1944CS、Labrafil? M2125CS、Labrafil? M2130CS 或 Labrasol? )、Caprylol? 90、Capryolli |)(;\C、Lauroglycol:R 90、Lauroglycol-K) ].α\ pIuroI? Oleique CC497、TraiisciUt)]丨P 等。
“环孢霉素”是指系统名称为(3S，6S，9S，12R，15S，18S，21S，24S，30S，33S)-30-乙基—33— [ (IR，2R，4E)—1-羟基 ~2~ 甲基 ~4~ 己稀—1-基]_6，9，18，24—四异丁基 ~3,21~ _.异丙基-1，4,7,10，12，15，19，25，28-九甲基-1，4,7,10，13，16，19，22，25，28，31-^氮杂环三十三烷-2，5，8，ll，14，17，20，23，26，29，32-1^ —酮、具有以下结构的环肽，包括其盐及已知等同物。环孢霉素在本领域中也以如，环孢霉素A、环孢素、环孢素A等已知。
【权利要求】
1.一种组合物，其包含活性药物成分(API)和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚乙二醇15羟基硬脂酸酯以AP1-增溶有效量存在，此外其中所述量为选自以下的浓度:约0.1至50、0.1至25、0.1至10、0.1至5、.0.1 至 1.0,0.01 至 1.0,0.01 至 0.1,0.001 至 0.01,0.1 至 2.0,0.2 至 2.0,0.3 至 2.0,0.4至 2.0,0.5 至 2.0,0.6 至 2.0,0.7 至 2.0,0.8 至 2.0,0.9 至 2.0、1.0 至 2.0、1.1 至 2.0、.1.2 至 2.0、1.3 至 2.0、1.4 至 2.0、1.5 至 2.0、1.6 至 2.0、1.7 至 2.0、1.8 至 2.0、1.9 至.2.0,0.1 至 1.9,0.1 至 1.8,0.1 至 1.7,0.1 至 1.6,0.1 至 1.5,0.1 至 1.4,0.1 至 1.3,0.1 至.1.2,0.1 至 1.1、0.1 至 1.0,0.1 至 0.9,0.1 至 0.8,0.1 至 0.7,0.1 至 0.6,0.1 至 0.5,0.1 至.0.4,0.1 至 0.3,0.1 至 0.2,0.2 至 1.9,0.3 至 1.8,0.4 至 1.7,0.5 至 1.6,0.6 至 1.5,0.7至 1.4、0.8 至 1.3、0.9 至 1.2、0.9 至 1.1,0.1 至 3、0.67,0.01 至 5、0.01 至 2、1.0,0.001 至.5.0.001.0.002.0.003.0.004.0.005,0.006,0.007,0.008,0.009,0.01,0.02,0.03,0.04、.0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.Ul.2、1.3、.1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、.3.1、.3.2、.3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.TA.8、4.9、5.0、6.0、.7.0.8.0.9.0、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、.30、.31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 和 50% (w/w)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性药物成分选自环孢霉素、酚妥拉明、睾酮、睾酮衍生物、异丙基希孟尼帕格、异丙基阿甘尼帕格、Cmpd3、Cmpd4和比马前列素。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述活性药物成分选自0.001至0.1% (w/w)的浓度的环孢霉素、0.001至1.0% (w/w)的浓度的酚妥拉明、0.001至5.0% (w/w)的浓度的睾酮、0.001至5.0% (w/w)的浓度的睾酮衍生物、0.001至2.5% (w/w)的浓度的异丙基希孟尼帕格、0.001至0.1% (w/w)的浓度的异丙基希孟尼帕格、0.001至2.5% (w/w)的浓度的异丙基阿甘尼帕 格、0.001至0.1% (w/w)的浓度的异丙基阿甘尼帕格、0.0002至0.05%(w/w)的浓度的异丙基阿甘尼帕格、0.001至2.5% (w/w)的浓度的Cmpd3、0.001至2.5%(w/w)的浓度的Cmpd4和0.001至2.5% (w/w)的浓度的比马前列素。
5.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含苯扎氯铵。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚乙二醇15羟基硬脂酸酯以选自以下的浓度存在:0.1 至 5% (w/w)、0.1 至 3% (w/w)、约 0.67% (w/w)、0.01 至 5% (w/w)、0.01 至.2% (w/w)和约 1.0% (w/w) ο
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物选自软膏、乳膏、微乳或乳液以及包含脂质纳米颗粒的组合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其包含: 选自以下的活性药物成分: .0.001-0.1% (w/w)的浓度的环孢霉素、 .0.001-1.0% (w/w)的浓度的酚妥拉明、 .0.001-5.0% (w/w)的浓度的睾酮、 .0.001-5.0% (w/w)的浓度的睾酮衍生物、 .0.001-0.1% (w/w)的浓度的异丙基希孟尼帕格、 .0.0002-0.05% (w/w)的浓度的异丙基阿甘尼帕格、.0.001-2.5% (w/w)的浓度的 Cmpd3、.0.001-2.5% (w/w)的浓度的 Cmpd4,和.0.001-2.5% (w/w)的浓度的比马前列素；.0.001-5% (w/w)的浓度的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；选自以下的一种或多种同渗重摩剂:高达2% (w/w)的浓度的丙二醇、高达2.5% (w/w)的浓度的甘油、高达5% (w/w)的浓度的甘露醇，和高达1% (w/w)的浓度的氯化钠；以及选自以下的缓冲液:1-1OOmM的浓度的磷酸盐、1-1OOmM的浓度的磷酸盐柠檬酸盐、1-1OOmM的浓度的氢氧化钠/三乙醇胺、1-1OOmM的浓度的乳酸盐、1-1OOmM的浓度的硼酸盐和1-1OOmM的浓度的硼酸盐柠檬酸盐。
9.根据权利要求1所述的组合物，其基本上由以下组成:选自以下的活性药物成分:.0.001-0.1% (w/w)的浓度的环孢霉素、.0.001-1.0% (w/w)的浓度的酚妥拉明、.0.001-5.0% (w/w)的浓度的睾酮、.0.001-5.0% (w/w)的浓度的睾酮衍生物、.0.001-0.1% (w/w)的浓度的异丙基希孟尼帕格、.0.0002-0.05% (w/w)的浓度的异丙基阿甘尼帕格、.0.001-2.5% (w/w)的浓度的 Cmpd3、.0.001-2.5% (w/w)的浓度的 Cmpd4,和.0.001-2.5% (w/w)的浓度的比马前列素；.0.001-5% (w/w)的浓度的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；选自以下的一种或多种同渗重摩剂:高达2% (w/w)的浓度的丙二醇、高达2.5% (w/w)的浓度的甘油、高达5% (w/w)的浓度的甘露醇，和高达1% (w/w)的浓度的氯化钠；选自以下的缓冲液: 1-1OOmM的浓度的磷酸盐、1-1OOmM的浓度的磷酸盐柠檬酸盐、1-1OOmM的浓度的氢氧化钠/三乙醇胺、1-1OOmM的浓度的乳酸盐、1-1OOmM的浓度的硼酸盐和1-1OOmM的浓度的硼酸盐柠檬酸盐；选自以下的一种或多种辅助增溶剂:高达1% (w/w)的浓度的脱水山梨糖醇硬脂酸酯、高达5% (w/w)的浓度的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、高达1% (w/w)的浓度的聚氧乙烯40硬脂酸酯、高达1% (w/w)的浓度的聚乙氧基化蓖麻油，和高达10% (w/w)的浓度的环糊精；以及选自以下的一种或多种防腐剂:.10-200ppm的浓度的苯扎氯铵和.10-300ppm的浓度的稳定化的氧氯络合物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其由以下组成:选自以下的活性药物成分:.0.001-0.1% (w/w)的浓度的环孢霉素、.0.001-1.0% (w/w)的浓度的酚妥拉明、.0.001-5.0% (w/w)的浓度的睾酮、 .0.001-5.0% (w/w)的浓度的睾酮衍生物、.0.001-0.1% (w/w)的浓度的异丙基希孟尼帕格、.0.0002-0.05% (w/w)的浓度的异丙基阿甘尼帕格、.0.001-2.5% (w/w)的浓度的 Cmpd3、.0.001-2.5% (w/w)的浓度的 Cmpd4,和.0.001-2.5% (w/w)的浓度的比马前列素；.0.001-5% (w/w)的浓度的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；选自以下的一种或多种同渗重摩剂:高达2% (w/w)的浓度的丙二醇、高达2.5% (w/w)的浓度的甘油、高达5% (w/w)的浓度的甘露醇，和高达1% (w/w)的浓度的氯化钠；选自以下的缓冲液:.1-1OOmM的浓度的磷酸盐、.1-1OOmM的浓度的磷酸盐柠檬酸盐、.1-1OOmM的浓度的氢氧化钠/三乙醇胺、.1-1OOmM的浓度的乳酸盐、.1-1OOmM的浓度的硼酸盐和.1-1OOmM的浓度的硼酸盐柠檬酸盐；选自以下的一种或多种辅助增溶剂:高达1% (w/w)的浓度的脱水山梨糖醇硬脂酸酯、高达5% (w/w)的浓度的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、高达1% (w/w)的浓度的聚氧乙烯40硬脂酸酯、高达1% (w/w)的浓度的聚乙氧基化蓖麻油，和高达10% (w/w)的浓度的环糊精；以及选自以下的一种或多种防腐剂: 10-200ppm的浓度的苯扎氯铵和 10-300ppm的浓度的稳定化的氧氯络合物。
11.在治疗疾病或病症中使用的根据权利要求1至10的组合物，其中所述疾病或病症选自眼高血压、原发性开角型青光眼、眼部炎症、干燥性角结膜炎、与干燥性角结膜炎相关的干眼症、春季角结膜炎、特应性角结膜炎和由于角膜手术造成的角膜不敏感性。
12.使用的权利要求11所述的组合物，其中所述使用还包括施用用于治疗所述疾病或病症的第二活性药物成分，其中所述第二活性药物成分不同于第一活性药物成分。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物用于制造治疗疾病或病症的药物的用途，其中所述疾病或病症选自眼高血压、原发性开角型青光眼、眼部炎症、干燥性角结膜炎、与干燥性角结膜炎相关的干眼症、春季角结膜炎、特应性角结膜炎和由于角膜手术造成的角膜不敏感性。
14.一种治疗需要其的受试者的眼高血压的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自根据权利要求1至10所述的组合物的组合物。
15.一种治疗需要其的受试者的原发性开角型青光眼的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自根据权利要求1至10所述的组合物的组合物。
16.一种治疗需要其的受试者的眼部炎症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自根据权利要求1至10所述的组合物的组合物。
17.一种治疗需要其的受试者的干燥性角结膜炎的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自根据权利要求1至10所述的组合物的组合物。`
18.一种治疗需要其的受试者的由于角膜手术造成的角膜不敏感性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自根据权利要求1至10所述的组合物的组合物。
19.一种治疗需要其的受试者的春季角结膜炎的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自根据权利要求1至10所述的组合物的组合物。
20.一种治疗需要其的受试者的特应性角结膜炎的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自权利要求1至10的组合物的组合物。
【文档编号】A61K47/14GK103764120SQ201280041461
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】A·V·戈雷, K·S·瓦纳, C·P·普亚拉, R·S·格雷厄姆, A·P·帕拉沙尔, 木-兰·李, R·S·乔丹, S·利基勒桑 申请人:阿勒根公司