吲哚异羟肟酸和吲哚啉异羟肟酸于治疗心脏衰竭或神经损伤的用途
【专利摘要】在此揭示某些小分子的新颖用途，特别是具有吲哚基或是吲哚啉基的异羟肟酸(hydroxamate)化合物的新颖用途。此吲哚异羟肟酸和吲哚啉异羟肟酸化合物可做为先导化合物，来制备用以治疗心脏衰竭或神经损伤的药剂或药学组合物。
【专利说明】吲哚异羟肟酸和吲哚啉异羟肟酸于治疗心脏衰竭或神经损伤的用途
【技术领域】
[0001]本发明是有关于一种小分子的新颖用途，且特别是具有吲哚基或是吲哚啉基之异轻月亏酸(hydroxamates)化合物的新颖用途,此类化合物可做为先导化合物来制备用以治疗心脏衰竭或神经损伤的药剂或药学组合物。
【背景技术】
[0002]心脏衰竭乃是心脏无法提供充足的血液与氧气至体内其它组织时所引起的心血管疾病。在已开发国家中，患有心脏衰竭的人占人口总数的2 %，且其患病率随着年龄增加而呈现上升趋势。目前，造成年龄65岁以上个体住院的最主要原因是心脏衰竭，此外，此疾病亦为医疗照护成本提升的主要因素。目前心脏衰竭的治疗方法，主要是透过药剂来恢复心脏功能，例如血管收缩素转化酶抑制剂(ang1tensin converting enzyme (ACE)inhibitors)、血管紧缩素 II 受体拮抗剂(ang1tensin II receptor blockers,ARBs)、利尿剂(diuretics)、毛地黄糖苷(digitalis glycosides)、β -受体阻断剂(beta blocker)以及直接作用的血管扩张剂(direct acting vasodilators),用以改善血管收缩能力。然而，使用药物经常伴随有副作用(例如高血压、肾功能异常以及身体活动障碍)产生，造成使用药物上的限制。对于药物治疗无效之严重心衰竭患者，或可采用换心手术为其治疗方法。然而，目前器官捐赠者的来源及数量仍极为有限。
[0003]中风、挫伤或缺氧所造成的脑和脊髓损伤，往往会造成人们终身瘫痪或提前死亡。因此，在大多数国家中，创伤性脑损伤(Traumatic Brain injury, TBI)和缺血性脑梗塞为二种严重的公共健康议题。在美国，与TBI相关事件的次数(包含，死亡，住院和急诊等)，每年估计约有170万件；此外，在伤害所造成的死亡案例中，TBI占有三成(30.5% )(每年约52，000人死亡)。而在美国，缺血性脑梗塞为排名第4大的死亡原因，其亦为导致长期瘫痪的主因。美国每年约有795,000人患有脑中风(stroke)，而依据2008年的死亡原因统计，其中每18位中就有一位是死于脑中风。此外，未来预计在2000至2032年间，缺血性脑梗塞的死亡人数将增加一倍。预测显示在2030年，人的一生罹患脑中风的机率将增加至25%，换句话说，仅在美国就有400万人将罹患有脑中风。
[0004]有鉴于此，相关领域需要一种可改善或恢复心脏功能的药剂或化合物；或是一种可降低或预防因为中风、缺氧或创伤型脑损伤所造成的神经失调的药剂或化合物。
【发明内容】
[0005]本发明至少部分是基于不可预期地发现到，具有以下结构的式(I)化合物能有效地恢复或改善受试个体(例如，人类)的心脏功能或是保护神经细胞不致受损，
[0006]
【权利要求】
1.一种可供治疗心脏衰竭或神经元损伤的药剂的式(I)化合物，
其中
B 可以是 R、C (O) R、CH2R' SO2R' SO3R 或 SO2NRR,；
C 可以是 R、C (O) R、CH2R, SO2R 或 CH=CHC (O) NHOH ； Xa、Xb、Xc和Xd分别可以是R、卤素(halogen)、硝基(nitro)、亚硝基(nitroso)、OR或CH=CHC (O) NHOH ；以及 R和R’分别可以是氢、烷基(alkyl)、烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)、芳香基(aryl)或杂芳基(heteroaryl)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中C、Xa、X。和Xd分别可以是氢；B可以是SO2R;且Xb可以是 CH=CHC (O)NHOH0
3.如权利要求1所述的化合物,其中该心脏衰竭可以由以下任一心肌纤维化(cardiacfibrosis)、高血压(hypertens1n)、心肌梗塞(myocardial infarct1n)、心肌缺血(myocardial ischaemia)、扩大性心肌病变(dilated card1myopathy)、肥厚性心肌病变(hypertrophic card1myopathy)、限制性心肌病变、(restrictive card1myopathy)、压力性心肌病变(stress card1myopathy)、糖尿病性心肌病变(diabetic card1myopathy)或特发性心肌病变(id1pathic card1myopathy)所引起的。
4.如权利要求3所述的化合物，其中该心脏衰竭由心肌纤维化或高血压所引起。
5.如权利要求1所述的化合物，其中该神经损伤可以是创伤性脑损伤(traumaticbrain injury)或缺血性脑梗塞(ischemic stroke)。
6.一种治疗个体罹患心脏衰竭或神经元损伤的方法，包括投予有效量的权利要求1的化合物至该个体。
7.如权利要求6所述的方法，其中C、Xa、X。和Xd分别可以是氢；B可以是SO2R;且Xb可以是 CH=CHC (O)NHOH0
8.如权利要求6所述的方法，其中该个体为人类。
9.如权利要求6所述的方法,其中该心脏衰竭可以由以下任一心肌纤维化(cardiacfibrosis)、高血压(hypertens1n)、心肌梗塞(myocardial infarct1n)、心肌缺血(myocardial ischaemia)、扩大性心肌病变(dilated card1myopathy)、肥厚性心肌病变(hypertrophic card1myopathy)、限制性心肌病变、(restrictive card1myopathy)、压力性心肌病变(stress card1myopathy)、糖尿病性心肌病变(diabetic card1myopathy)或特发性心肌病变(id1pathic card1myopathy)所引起的。
10.如权利要求9所述的方法，其中该心脏衰竭由心肌纤维化或高血压所引起。
11.如权利要求6所述的方法,其中该神经损伤可以是创伤性脑损伤(traumaticbrain injury)或缺血性脑梗塞(ischemic stroke)。
12.—种可供治疗心脏衰竭或神经元损伤的药剂的下列结构化合物，
13.如权利要求12所述的化合物，其中该心脏衰竭可以由以下任一心肌纤维化(cardiac fibrosis)、高血压(hypertens1n)、心肌梗塞(myocardial infarct1n)、心肌缺血(myocardial ischaemia)、扩大性心肌病变(dilated card1myopathy)、肥厚性心肌病变(hypertrophic card1myopathy)、限制性心肌病变、(restrictivecard1myopathy)、压力性心肌病变(stress card1myopathy)、糖尿病性心肌病变(diabetic card1myopathy)或特发性心肌病变(id1pathic card1myopathy)所引起的。
14.如权利要求13所述的化合物，其中该心脏衰竭由心肌纤维化或高血压所引起。
15.如权利要求12所述的化合物，其中该神经损伤可以是创伤性脑损伤(traumaticbrain injury)或缺血性脑梗塞(ischemic stroke)。
16.—种治疗个体罹患心脏衰竭或神经元损伤的方法，包括投予有效量的下列结构的化合物至该个体:
17.如权利要求16所述的方法，其中该个体为人类。
18.如权利要求16所述的方法，其中该心脏衰竭可以由以下任一心肌纤维化(cardiacfibrosis)、高血压(hypertens1n)、心肌梗塞(myocardial infarct1n)、心肌缺血(myocardial ischaemia)、扩大性心肌病变(dilated card1myopathy)、肥厚性心肌病变(hypertrophic card1myopathy)、限制性心肌病变、(restrictive card1myopathy)、压力性心肌病变(stress card1myopathy)、糖尿病性心肌病变(diabetic card1myopathy)或特发性心肌病变(id1pathic card1myopathy)所引起的。
19.如权利要求18所述的方法，其中该心脏衰竭系由心肌纤维化或高血压所引起的。
20.如权利要求18所述的方法，其中该神经损伤可以是创伤性脑损伤(traumaticbrain injury)或 缺血性脑梗塞(ischemic stroke)。
【文档编号】A61K31/404GK104080451SQ201280045262
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年9月15日 优先权日:2011年9月15日
【发明者】陈亦仁, 洪国盛, 高玉勋, 刘景平, 单佩文 申请人:台北医学大学