米卡芬净中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及化合物的制备，尤其涉及可以与式(VI)化合物或其盐用作制备抗真菌剂，优选米卡芬净(MICA)化合物或其盐的中间体的式(I)化合物的制备。
【专利说明】米卡芬净中间体的制备
[0001] 本发明涉及化合物的制备，尤其涉及可以用作制备抗真菌剂，优选米卡芬净(micafungin, MICA)和其盐的中间体的化合物的制备。
_2] 背景现有技术
[0003]米卡芬净(CAS登记号 235114-32-6 ; IUPAC 名:{5- [ (IS, 2S) -2- [ (3S, 6S, 9S, I IR,15S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲酰基-1-羟基乙基]-11，20，21，25-四羟基-15-[(1R)-1-羟基乙基]-26-甲基-2，5,8, 14，17，23-六氧代-18-[ (4-{5-[4-戊氧基苯基]-1,2-% 唑-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.09’13]
二十七烷-6-基]-1，2-二羟基乙基]-2-羟基苯基}氧烷(oxidane)磺酸)为如下结构所示棘白霉素(echinocandin)抗真菌剂:
[0004]
【权利要求】
1.式⑴化合物:
2.权利要求1的化合物，其中式⑴化合物为:
3.权利要求1或2的化合物在制备权利要求1或2的另一化合物的方法中的用途。
4.权利要求1或2的化合物在制备适合作为制备抗真菌剂的中间体的化合物的方法中的用途。
5.权利要求1或2的化合物在制备抗真菌剂的方法中的用途。
6.权利要求4或5的用途，其中所述抗真菌剂为{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，I5S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲酰基 _1_ 羟基乙基]_11，20，21，25-四羟基-15-[(1R)-1-羟基乙基]-26-甲基-2，5,8, 14，17，23-六氧代-18-[ (4-{5-[4-戊氧基苯基]-1，^^卩生-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.09’13]二十七烧_6_基]_1，2- 二羟基乙基]-2_羟基苯基}氧烧横酸或其盐。
7.权利要求5或6的用途，其中所述方法包括使权利要求1或2的化合物与式(VI)化合物或其盐反应的步骤:
8.权利要求7的用途，其中所述步骤在碱存在下进行。
9.权利要求7的用途，其中在式⑴化合物中R1选自如权利要求1所定义的Z-O-残基且其中所述方法在没有碱存在下进行。
10.一种制备式(I)化合物的方法:
11.一种制备式(I)化合物的方法:
12.—种制备抗真菌剂的方法，包括一种得到权利要求1或2的化合物的方法，优选通过如权利要求10或11所定义的方法得到权利要求1或2的化合物的方法。
13.权利要求12的方法，包括使所得化合物与式(VI)化合物或其盐反应的步骤:
14.权利要求12的方法，包括使所得化合物不经提纯与式(VI)化合物或其盐反应的步骤:
15.权利要求12-14中任一项的方法，其中所述抗真菌剂为{5-[(lS，2S)-2-[(.3S,6S, 9S, I IR, 15S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲酰基 _1_ 羟基乙基]-11，20，21，25-四羟基-15-[(1R)-1-羟基乙基]_26_ 甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[(4-{5-[4-戊氧基苯基]-1，2-5恶唑-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氣杂二环[22.3.0.09，13] 二十七烧-6-基]_1，2- 二羟基乙基]-2_羟基苯基}氧烧横酸或其盐。
16.式0-)化合物:
17.权利要求16的化合物，其中式0-)化合物为:
18.权利要求16或17的化合物在制备权利要求16或17的另一化合物的方法中的用途。
19.权利要求16或17的化合物在制备抗真菌剂的方法中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述抗真菌剂为{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲酰基 _1_ 羟基乙基]_11，20，21，25-四羟基-15-[(1R)-1-羟基乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[ (4-{5-[4-戊氧基苯基]-1，2-5恶唑-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.09，13] 二十七烧-6-基]_1，2- 二羟基乙基]-2_羟基苯基}氧烧横酸或其盐。
21.权利要求19或20的用途，其中所述方法包括使权利要求16或17的化合物与式(Ir )化合物或其盐反应的步骤:
22.权利要求21的用途，其中所述步骤在碱存在下进行或者其中所述方法在没有碱存在下进行。
23.—种制备式0- )化合物的方法:
24.权利要求23的方法，其中L为羟基。
25.权利要求23或24的方法，其中所述步骤在偶联剂存在下进行。
26.权利要求25的方法，其中所述偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N，K - 二环己基碳二亚胺(DCC)和N，K - 二异丙基碳二亚胺(DIC)。
27.权利要求23-26中任一项的方法，其中所述步骤包括(a)使式(III')化合物或其盐与活化剂反应而得到活化的式(III' )化合物或其盐，以及随后(b)使所述活化的式(nr )化合物或其盐与式TV'')化合物反应的步骤或由所这些步骤构成。
28.权利要求27的方法，其中所述活化剂选自草酰氯、亚硫酰氯、碳酰氯、磷(III')酰氯、磷(V )酰氯、磷(V )酰溴和氰尿酰氯。
29.—种制备抗真菌剂的方法，包括一种得到权利要求16或17的化合物的方法，优选通过权利要求23-28中任一项所定义的方法得到权利要求16或17的化合物的方法。
30.权利要求29的方法，其中所述抗真菌剂为{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S)-3-[ (IR)-2-氨基甲酰基-1-羟基乙基]-11，20，21，25-四羟基-15-[(1R)-1-羟基乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[ (4-{5-[4-戊氧基苯基]-1,2-%卩生-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.09，13] 二十七烧-6-基」_i, Z- 二羟基乙基]-2_羟基苯基}氧烧横酸或其盐。
31.权利要求30的方法，包括使所得化合物与式(II')化合物或其盐反应的步骤:
32.式(I")化合物:
33.权利要求32的化合物，其中所述杂环基团选自饱和杂环基团、不饱和杂环基团和芳族杂环基团。
34.权利要求32的化合物，其中所述吸电子基团选自卤化物基团、氰基、硝基、三氟甲基、氣基甲酸基、駿基、链焼酸基、烷氧擬基和烷基横酸基。
35.权利要求32的化合物，其中式(I")化合物为:
36.前述权利要求中任一项的化合物在制备前述权利要求中任一项的另一化合物的方法中的用途。
37.权利要求32-35中任一项的化合物在制备抗真菌剂的方法中的用途。
38.权利要求37的用途，其中所述抗真菌剂为{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲酰基 _1_ 羟基乙基]_11，20，21，25-四羟基-15-[(1R)-1-羟基乙基]-26-甲基-2，5,8, 14，17，23-六氧代 _18_[ (4-{5_[4_ 戊氧基苯基]-1，2- 5恶唑-3-基}苯)酰胺基]-1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.09，13]二十七烧_6_基]-1, 2- 二羟基乙基]-2-羟基苯基}氧烧横酸或其盐。
39.权利要求38的用途，其中所述方法包括使权利要求32-35中任一项的化合物与式(II")化合物或其盐反应的步骤:
40.一种制备式(I")化合物的方法:
41.权利要求40的方法，其中L选自氢和Z-S-残基。
42.权利要求40的方法，其中式(IV")化合物选自2,2'-二硫代二(苯并噻唑)、2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、2-巯基-1，3，4-噻二唑。
43.一种制备式(I")化合物的方法:
44.权利要求43的方法，其中L选自氢。
45.权利要求43的方法，其中式(V")化合物选自五氟苯酚、五氯苯酚、三氟苯酚和三氯苯酹。
46.一种制备抗真菌剂的方法，包括一种得到权利要求32-35中任一项的化合物的方法，优选通过权利要求40-45中任一项所定义的方法得到权利要求32-35中任一项的化合物的方法。
47.权利要求46的方法，其中所述抗真菌剂为{5-[(lS，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) _3_[ (IR)-2-氨基甲酰基 _1_ 羟基乙基]_11，20，21，25-四羟基-15- [ (IR)-1-羟基乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18- [ (4- {5- [4-戊氧基苯基]-1,2-吃卩生-3-基}苯)酰胺基]_1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.09，13] 二十七烧-6-基]_1，2- 二羟基乙基]-2_羟基苯基}氧烧横酸或其盐。
48.权利要求47的方法，包括使所得化合物与式(II")化合物或其盐反应的步骤:
【文档编号】A61K38/12GK103917531SQ201280054989
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年9月7日 优先权日:2011年9月9日
【发明者】R·巴尔特, K·克内珀, H·斯图尔姆 申请人:桑多斯股份公司