专利名称：一种治疗原发性低血压病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗原发性低血压病的中药制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术：
原发性低血压又称体质性低血压，世界卫生组织定义原发性低血压为非同日三次测量血压低于收缩压90mmHg，舒张压60mmHg，且非器质性病变引起的继发性和直立性低血压，且伴有疲乏无力、精神萎靡、失眠健忘、头痛头晕甚或晕厥的一组临床综合症侯群。中医学中没有原发性低血压的病名，但据其临床特点，可归属于中医的“眩晕”、“心悸”、“虚劳”等范畴。它是一种较多见的临床综合症，占健康人群的3% 4%。原发性低血压在不同种 族、不同年龄段、不同性别的患者发病率有所不同。西德在低血压的研究中发现，30 69岁男性原发性低血压患病率为1. 8%，女性为5. 8%，欧美等国为1. 5 3. 5%。研究分析我国低血压发病情况发现，男性患病率为2. 70%,女性为7. 36%，男性明显低于女性(p〈0. 01)，在地区上分布低血压患病率呈南高北低现象。对于原发性低血压发病机理至今未明，现代医学多认为低血压的发生与心脏功能、血管功能状态、血容量及植物神经功能紊乱、交感神经系统功能不全、激素内分泌功能失调等有密切关系。原发性低血压可能是一种与中枢神经细胞障碍有关的疾病。由于中枢神经的兴奋与抑制过程平衡失调，血管舒缩中枢的抑制过程加强，血管收缩与舒张动态平衡发生障碍，血管舒张占优势，最终导致血压降低。此外，内分泌功能失调，体内某些调节血压的物质排泌失衡，如血管紧张素-肾素-醛固酮系统，儿茶酚胺类等升压物质分泌降低，而缓激肽、组胺与一羟色胺等舒血管的物质增多也可能参与低血压的形成。同时还与营养状态、工作环境、遗传体质等因素有关。中医古籍中无“低血压”病名的记载，根据其表现归入“眩晕” “虚劳”、“心悸”等证。《景岳全书·眩晕》载“如今人气禀赋弱者，无论少壮，或于劳倦，或于酒色之后，每忽有耳鸣如磐，或头眩眼黑，倏倾而止者，乃人常有之事。”若病情严重，可导致患者眼前短时间黑朦甚至倾倒，严重影响患者的工作和生活。中医辨证低血压多属气虚阳虚，气血两亏，中气不足，气虚下陷等。其主要病机是气血亏虚，清阳之气不升，气机升降失调所致，病位在心、脾、肾，涉及肝和肺。气虚不能鼓动血脉运行、无以上荣于脑而致头晕、头昏、头痛，血虚不能养心而致心悸失眠，脾肺气虚而致少气乏力、消化功能不良，心肾阳虚不得温煦而面色苍白、畏寒肢冷。原发性低血压临床上多表现为头晕、头痛、眼前发黑、易疲劳、脸色苍白、消化不良、畏寒肢冷、胸闷心前区重压感、心悸怔忡、气短懒言、肢体倦怠、精神不振、甚至晕厥等症状，严重时表现为站立性眩晕、四肢厥冷、心悸、动则气喘、昏厥。实验室检查发现低血压患者T细胞总数、辅助性T细胞数以及IgG值较正常人群低下。根据现代研究表明低血压对人体的危害性并不亚于高血压，临床上低血压患者并不少见，而低血压患者一般处于亚健康状态，易疲劳、自觉不适症状较之高血压患者更多，生活、工作质量不同程度受到影响。与高血压相比，其危害显然比高血压小，但仍不是理想血压，对身体靶器官如心脑血管及神经精神系统有一定的损害。长时间低血压会使机体功能大大下降，可影响组织细胞氧气和营养的供应，影响二氧化碳及代谢废物的排泄，危害各个脏器，可影响记忆力、听力、视力，诱发或加重老年性痴呆，使人头晕、昏厥，甚至跌倒而出现骨折，还可以导致患者精神疲惫、乏力、抑郁，甚至出现脑梗死、心肌梗死。低血压其心肌梗死复发危险性比正常血压和高血压者大，因为低血压可使血流缓慢，血凝几率增高。目前，临床上治疗低血压的急救药物主要有氟氢可的松、去甲肾上腺素、口服麻黄碱等，一般仅用于抢救休克患者，但副作用大，患者不易接受。因此目前应用最多的是葡萄糖、三磷酸腺苷注射液和复方氨基酸注射液等，这些药物虽可缓解症状，但维持时间短。介于此，本发明提供了一种治疗原发性低血压的中药制剂，其处方是由10味中药组成，对于气阴两虚所致的头晕目眩、心悸健忘、四肢倦怠、耳鸣晕厥等虚眩证，具有非常显 效的临床治疗作用，介于此，对于该中药组合物我们先后申请了以下3件发明专利，其公开号分别为 CN1471928A、CN1733207A、CN1733257A，
公开日分别是 2004. 02. 04,2006. 02. 15 和2006. 02. 15 ;以上3件发明专利文件从不同的组分用量、不同的制备工艺和剂型等方面进行公开、保护，而本申请专利是在此基础上进行大量的实验研究，以进一步完善工艺制备方法，提高制剂稳定性和生物利用度为目的，而创造性的研制成功的一种治疗原发性低血压的中药制剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量稳定，疗效可靠，生物利用度高的治疗原发性低血压的中药制剂。本发明的另一目的在于提供该治疗原发性低血压的中药制剂的制备方法，该方法简便可行、符合口服药物体内吸收过程，最终制得的中药制剂稳定性好，疗效可靠显著。本发明技术方案是由如下重量份计的原料组成红参120、枳实360、麻黄180、桂枝300、熟地黄300、麦冬300、络石藤400、仙鹤草540、阿胶12、天麻32 ;该中药制剂是由如下方法制备而成的⑴将阿胶粉碎成细粉备用；⑵取红参、天麻，加入与药材重量比为6 10倍量、浓度为50% 80%乙醇，加热回流提取I 3次，每次I 3小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏备用；⑶取枳实、桂枝、麻黄，加入与药材重量比为5 8倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油2 6h后，加入环糊精包合备用；蒸馏后的水溶液，滤过，滤液另器收集留用，药渣再与仙鹤草、麦冬、络石藤、熟地黄混合后，加入与药材重量比为6 10倍量的水，煎煮提取I 3次，每次I 3小时，滤过，滤液与蒸馏后滤液合并，浓缩成清膏后，加入乙醇使得含醇量达到50% 80%，静置24h 48h，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，药液浓缩干燥并粉碎成干膏粉备用；⑷将⑴中的阿胶细粉与⑵中备用清膏混合，并继续浓缩、干燥粉碎成干膏粉后，再与⑶中的环糊精包合物及所得的干膏粉混合均匀，即得总混合物，再选用制备滴丸剂的药物基质、冷凝剂及其滴制条件滴制，即得。本发明的中药制剂具体是由如下方法制备
⑴将阿胶粉碎成细粉备用；⑵取红参、天麻，加入与药材重量比为8倍量、浓度为70%乙醇，加热回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏备用；⑶取枳实、桂枝、麻黄，加入与药材重量比为6倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油4h后，加入环糊精包合备用；蒸馏后的水溶液，滤过，滤液另器收集留用，药渣再与仙鹤草、麦冬、络石藤、熟地黄混合后，加入与药材重量比为8倍量的水，煎煮提取2次，每次2小时，滤过，滤液与蒸馏后滤液合并，浓缩成清膏后，加入乙醇使得含醇量达到70%，静置32h,滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，药液浓缩干燥并粉碎成干膏粉备用；⑷将⑴中的阿胶细粉与⑵中备用清膏混合，并继续浓缩、干燥粉碎成干膏粉后，再与⑶中的环糊精包合物及所得的干膏粉混合均匀，即得总混合物，再选用制备滴丸剂的药物基质、冷凝剂及其滴制条件滴制，即得。上述制备方法的技术方案中，滴丸剂选用的基质是聚乙二醇类、泊洛沙姆、羧甲 基淀粉钠、倍他环糊精、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、虫蜡、氢化植物油中的一种或者几种的混合物；冷凝剂是液体石蜡、二甲基硅油、植物油、水、不同浓度的乙醇溶液中的一种或者几种的混合物。上述制备方法步骤⑵中滴丸剂的优选的滴制条件为将药粉混匀后加入到聚乙二醇2000 :聚乙二醇4000重量比为1:1 4的熔融液中，搅拌均匀，将熔融混合液移到滴丸机滴制；滴头的温度保持在70 85°C，冷凝剂选择二甲基硅油，冷凝温度O 8°C，滴速为30 55滴/分钟，滴距为5 8cm。本发明的中药制剂主治气阴两虚，脉络不畅所致的眩晕。症见头晕目眩，心悸健忘，神疲乏力，口干，舌淡红少津，脉细无力；原发性低血压病见上述证候者。方中红参大补元气，生津止渴，鼓动气血上达；麦冬养阴生津，润肺清心，两药合用益气滋阴以治本，共为君药。熟地黄补血养阴，填精益髓；阿胶补血滋阴，润肺，两药相须为用滋阴养血，共助麦冬养阴生津；桂枝温经通脉，与人参相配则益气通脉，以上三药共为臣药。枳实理气宽胸，与桂枝相配可使气血通畅；佐以麻黄，宜通经络，与桂枝配合，可以开腠理，引阳气由里达表，通行周身；络石藤通经络以配合桂枝通血脉；仙鹤草补虚扶弱，配合红参以治脱力劳伤；天麻平息肝风以治眩晕，以上五药配合君臣宜通气血，通经活络，熄风定弦，共为佐药。诸药合用共奏益气养阴、温经通脉之功。我们在实际的研究过程当中，相比于在先申请的3件发明专利，其主要的创造点在于药材的提取纯化方面，由此带来了显著的技术进步，其主要的有益效果如下本发明的中药制剂是由红参、枳实、麻黄、桂枝等10味纯中药组成，方中阿胶为驴皮熬制而成不宜采用任何提取工艺，因此本发明中采用全打粉入药的方式制备，这样既能够全面的利用有效物质且不被破坏化学结构，又能使得生产制备工艺简便、可行；另外，我们在本发明的研究过程中，充分的探索出新的适应于药味成分提取的技术，对红参、天麻药材采用乙醇回流提取有效组分以达到精确给药的目的；对方中枳实、桂枝、麻黄采用水蒸气蒸馏法提取挥发油后，并用环糊精包合以增强其后续制备中的稳定性，另将药渣与仙鹤草、麦冬、络石藤、熟地黄混合并采用“水提醇沉”的方法来提取纯化，这样既可以最大限度的提取有效成分，而又能节约能源、精简工艺流程。综上所述，本申请中药材的提取纯化方法，精简得当、合理有序，且我们通过艰辛的创造性劳动，筛选评价各种药物剂型，最终将其制成疗效显著的滴丸剂。总之，本发明的提取纯化、成型的技术方案是我们在实际的研究过程中，通过不懈的摸索和偶然的发现，并全面的考究了该制剂的临床应用需求，合理的统筹、比对而得出的工艺路线，从而保证了最终制成的中药制剂的科学性、高效性。以下是对本发明技术方案的药效学研究试验，由于本发明的核心创新点在于药材的提取纯化工艺方面，并与我们先前公开的公开号CN1471928A、CN1733207A、CN1733257A的专利文件对比后，我们以公开号CN1733257A的技术方案为最接近的对比技术，因此我们在药效学实验中以二者的技术内容为对比，结合现代药理学的研究水平，并通过对大鼠心率、心输出量及低血压状态大鼠的升压作用试验，充分的阐明了本发明药物的治疗低血压的药效学疗效。为了简化实验操作，节省研究费用，遵循平行对照的实验原则，摒除各药物组因剂型本身带来的疗效差异，从而更加科学的突出本发明技术方案的创造性，我们以其中一个最为接近的技术方案的中间品组为代表进行研究，然这对于本领域技术人员完全可以由此推导，理解本申请中其它参数点技术方案的有益效果，因此本发明技术内容和药效结果决不限于此范围。
I试验材料及结果处理方法1.1试验药物的制备A本发明试验药物的制备⑴将阿胶12g粉碎成细粉备用；⑵取红参120g、天麻32g，加入与药材重量比为8倍量、浓度为70%乙醇，加热回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏备用；⑶取枳实360g、桂枝300g、麻黄180g，加入与药材重量比为6倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油4h后，加入环糊精包合备用；蒸馏后的水溶液，滤过，滤液另器收集留用，药渣再与仙鹤草540g、麦冬300g、络石藤400g、熟地黄300g混合后，加入与药材重量比为8倍量的水，煎煮提取2次，每次2小时，滤过，滤液与蒸馏后滤液合并，浓缩成清膏，加入乙醇使得含醇量达到70%，静置32h，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，药液浓缩干燥并粉碎成干膏粉备用；⑷将⑴中的阿胶细粉与⑵中备用清膏混合，并继续浓缩、干燥粉碎成干膏粉后，再与⑶中的环糊精包合物及所得的干膏粉混合均匀，备用；临用前，加蒸馏水配制成药液，即得本发明药物中间品组。B. CN1733257A中间品组的制备取天麻32g，阿胶12g粉碎成细粉；红参120g、枳实360g、麻黄180g、桂枝300g、熟地黄300g、麦冬300g、络石藤400g、仙鹤草540g混合加水煎煮三次，每次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60°C时热测相对密度约为1. 10 1. 15，放冷，加等体积乙醇，静置沉淀，取上清液，回收乙醇并减压浓缩成60°C时热测相对密度约为1. 12 1. 15的清稿，喷雾干燥，加入天麻细粉、阿胶细粉后混匀，备用；临用前，加蒸馏水配制成与上述本发明中间品组浓度相同的药液，即得CN1733257A中间品组。1.2试验动物Wistar大鼠，由第四军医大学实验动物中心提供。所有试验用大鼠饲养条件一致，自由摄食，摄水。饲养室室温为20°C 22°C，相对湿度为45%±10%，通风良好，试验前适应饲养I周。1. 3统计学处理实验结果以i￡±S表示，采用t检验，测定组间差异的显著性。
2.1对大鼠心率、心搏量及心输出量的影响取大鼠30只，雌雄各半，禁食24h，随机分为3组，每组10只，分别是生理盐水组，本发明中间品组和CN1733257A中间品组，各组分别以灌胃给药连续7天。各组先用乌拉坦(10ml/Kg)腹腔注射麻醉，用气管作插管，进行人工呼吸。腹腔注射氯化琥珀碱(lmg/Kg)以消除自主呼吸，调整呼吸机使呼吸深度和呼吸频率与自主呼吸相近。同时借助A1-600G阻抗容积图插件，用四级法(以银丝做电极，从相应的背部皮下穿过)描记心阻抗图，于末次给药后2h后，计算每脉搏排血量，记数心率(HR)，计算心输出量(CO)。结果见表I。为了避免体重差异所致的心输出量不同，计算时均换算成每公斤体重心输出量[CO L/(min · Kg)]。表I对大鼠心率、心搏量及心输出量的影响
权利要求
1.一种治疗原发性低血压病的中药制剂，由如下重量份计的原料组成红参120、枳实360、麻黄180、桂枝300、熟地黄300、麦冬300、络石藤400、仙鹤草540、阿胶12、天麻32，其特征在于它是由以下方法制备而成 ⑴将阿胶粉碎成细粉备用； ⑵取红参、天麻，加入与药材重量比为6 10倍量、浓度为50% 80%乙醇，加热回流提取I 3次，每次I 3小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏备用； ⑶取枳实、桂枝、麻黄，加入与药材重量比为5 8倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油2 6h后，加入环糊精包合备用；蒸馏后的水溶液，滤过，滤液另器收集留用，药渣再与仙鹤草、麦冬、络石藤、熟地黄混合后，加入与药材重量比为6 10倍量的水，煎煮提取I 3次，每次I 3小时，滤过，滤液与蒸馏后滤液合并，浓缩成清膏后，加入乙醇使得含醇量达到50% 80%，静置24h 48h，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，药液浓缩干燥并粉碎成干骨粉备用； ⑷将⑴中的阿胶细粉与⑵中备用清膏混合，并继续浓缩、干燥粉碎成干膏粉后，再与⑶中的环糊精包合物及所得的干膏粉混合均匀，即得总混合物，再选用制备滴丸剂的药物基质、冷凝剂及其滴制条件滴制，即得。
2.如权利要求1所述的治疗原发性低血压病的中药制剂，由如下重量份计的原料组成红参120、枳实360、麻黄180、桂枝300、熟地黄300、麦冬300、络石藤400、仙鹤草540、阿胶12、天麻32，其特征在于它是由以下方法制备而成 ⑴将阿胶粉碎成细粉备用； ⑵取红参、天麻，加入与药材重量比为8倍量、浓度为70%乙醇，加热回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏备用； ⑶取枳实、桂枝、麻黄，加入与药材重量比为6倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油4h后，加入环糊精包合备用；蒸馏后的水溶液，滤过，滤液另器收集留用，药渣再与仙鹤草、麦冬、络石藤、熟地黄混合后，加入与药材重量比为8倍量的水，煎煮提取2次，每次2小时，滤过，滤液与蒸馏后滤液合并，浓缩成清膏后，加入乙醇使得含醇量达到70%，静置32h，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，药液浓缩干燥并粉碎成干膏粉备用； ⑷将⑴中的阿胶细粉与⑵中备用清膏混合，并继续浓缩、干燥粉碎成干膏粉后，再与⑶中的环糊精包合物及所得的干膏粉混合均匀，即得总混合物，再选用制备滴丸剂的药物基质、冷凝剂及其滴制条件滴制，即得。
3.一种治疗原发性低血压病的中药制剂的制备方法，由如下重量份计的原料组成红参120、枳实360、麻黄180、桂枝300、熟地黄300、麦冬300、络石藤400、仙鹤草540、阿胶，12、天麻32，其特征在于 ⑴将阿胶粉碎成细粉备用； ⑵取红参、天麻，加入与药材重量比为6 10倍量、浓度为50% 80%乙醇，加热回流提取I 3次，每次I 3小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏备用； ⑶取枳实、桂枝、麻黄，加入与药材重量比为5 8倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油2 6h后，加入环糊精包合备用；蒸馏后的水溶液，滤过，滤液另器收集留用，药渣再与仙鹤草、麦冬、络石藤、熟地黄混合后，加入与药材重量比为6 10倍量的水，煎煮提取I 3次，每次I 3小时，滤过，滤液与蒸馏后滤液合并，浓缩成清膏后，加入乙醇使得含醇量达到50% 80%，静置24h 48h，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，药液浓缩干燥并粉碎成干骨粉备用； ⑷将⑴中的阿胶细粉与⑵中备用清膏混合，并继续浓缩、干燥粉碎成干膏粉后，再与⑶中的环糊精包合物及所得的干膏粉混合均匀，即得总混合物，再选用制备滴丸剂的药物基质、冷凝剂及其滴制条件滴制。
4.如权利要求3所述的治疗原发性低血压病的中药制剂的制备方法，其特征在于 ⑴将阿胶粉碎成细粉备用； ⑵取红参、天麻，加入与药材重量比为8倍量、浓度为70%乙醇，加热回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏备用； ⑶取枳实、桂枝、麻黄，加入与药材重量比为6倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油4h后，加入环糊精包合备用；蒸馏后的水溶液，滤过，滤液另器收集留用，药渣再与仙鹤草、麦冬、络石藤、熟地黄混合后，加入与药材重量比为8倍量的水，煎煮提取2次，每次2小时，滤过，滤液与蒸馏后滤液合并，浓缩成清膏，加入乙醇使得含醇量达到70%，静置32h，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，药液浓缩干燥并粉碎成干膏粉备用； ⑷将⑴中的阿胶细粉与⑵中备用清膏混合，并继续浓缩、干燥粉碎成干膏粉后，再与⑶中的环糊精包合物及所得的干膏粉混合均匀，即得总混合物，再选用制备滴丸剂的药物基质、冷凝剂及其滴制条件滴制。
5.如权利要求3或4所述的治疗原发性低血压病的中药制剂的制备方法，其特征在于制备成滴丸剂选用的基质是聚乙二醇类、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、虫蜡、氢化植物油中的一种或者几种的混合物。
6.如权利要求3或4所述的治疗原发性低血压病的中药制剂的制备方法，其特征在于制备成滴丸剂选用的冷凝剂是液体石蜡、二甲基硅油、植物油、水、不同浓度的乙醇溶液中的一种或者几种的混合物。
7.如权利要求3或4所述的治疗原发性低血压病的中药制剂的制备方法，其特征在于步骤⑷中所述的总混匀物，加入到聚乙二醇2000 :聚乙二醇4000重量比为1:1 4的熔融液中，搅拌均匀，将熔融混合液移到滴丸机滴制；滴头的温度保持在70 85°C，冷凝剂选择二甲基硅油，冷凝温度O 8 °C，滴速为30 55滴/分钟，滴距为5 8cm。
全文摘要
本发明涉及一种治疗原发性低血压病的中药制剂及其制备方法，该组合物由如下重量份计的原料组成红参120、枳实360、麻黄180、桂枝300、熟地黄300、麦冬300、络石藤400、仙鹤草540、阿胶12、天麻32；并按照一定的工艺方法进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药滴丸制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。
文档编号A61P9/02GK103007065SQ201310005298
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月8日 优先权日2013年1月8日
发明者赵步长, 赵超 申请人:陕西步长高新制药有限公司