专利名称：一种双模式协同增强磁共振造影剂及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种造影剂，特别是涉及一种双模式协同增强磁共振造影剂及其合成方法。
背景技术：
纳米技术的发展为化学、物理、生物、医学以及能源等各个科学研究领域的发展带来了巨大的变革。比如，磁性纳米材料的顺磁或铁磁性质可以作为优良的磁共振成像的造影剂，可以有效地提高临床上利用磁共振成像技术对疾病诊断的准确性。已经上市的磁共振造影材料Feridex是一种葡聚糖包裹的四氧化三铁纳米颗粒，它能够作为良好的横向弛豫成像(以下简称为T2成像)造影剂提高病变组织和正常组织间的明亮对比度，从而提高临床诊断的可靠性。另外,具有顺磁性的物质(如:GcT，Mn2+，Cu2+等)也可以作为良好的纵向弛豫成像(以下简称为T1成像)造影材料。目前，对于单一成像(T1或T2加权成像)所用的造影剂都能各自表现出良好的磁共振造影效果。然而，社会经济的发展和进步使得人们对疾病诊断的准确性、精确性和可靠性提出了更高的要求。因此，发展一种可以在一台磁共振成像仪器上实现T1-T2双模式成像的造影材料用于疾病诊断已经迫在眉睫。已有设计思路是以T2造影材料为核，T1造影材料为壳来形成核壳结构组建T1-T2双模式成像造影剂。然而,这种方法中T1造影材料磁化方向正好处于T2造影材料磁化矢量线的反方向，两者互相削弱，因此，双模式成像效果也不理想([I] J.S.Choi , J.H.Lee, T.H.Shin, H.T.Song, E.Y.Kim, J.Cheon, J.Am.Chem.Soc.2010，132，11015 ； [2]H.Yang, Y.M.Zhuang, Y.Sun, A.T.Dai, X.Y.Shi, D.M.Wu, F.Y.Li, H.Hu, S.P.Yang, Biomaterials2011, 32, 4584.)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双模式协同增强磁共振造影剂及其合成方法。所述双模式协同增强磁共振造影剂是通过纵向弛豫成像(以下简称为T1)和横向弛豫成像(以下简称为T2)造影材料的化合物作为反应前躯体一锅法合成，粒径为2 50nm，产物中T1造影材料和T2造影材料之间的元素比例为1: (I 20)。所述造影材料的化合物可选自油酸盐或乙酰丙酮盐等。所述T1造影材料可采用顺磁性物质,所述顺磁性物质可选自Gd、Mn、Cu、Eu、Sm或其化合物；所述T2造影材料可采用超顺磁性或铁磁性物质，所述超顺磁性或铁磁性物质可选自Fe、Co、Ni或其化合物。所述双模式协同增强磁共振造影剂的合成方法包括以下步骤:I)在惰性气体氛围中，将油酸钆或乙酰丙酮钆与油酸铁或乙酰丙酮铁同时溶解于十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加热回流反应，得反应液；2)将步骤I)所得的反应液冷却至室温，并加入第I溶剂使产物沉淀，然后进行离心处理，弃去上清液并将沉淀重新溶解于第2溶剂中。
在步骤I)中，所述油酸钆或乙酰丙酮钆与油酸铁或乙酰丙酮铁的质量比可为(0.1 500): (10 1000)，所述油酸的加入量与油酸钆或乙酰丙酮钆的配比可为(0.01 10)mL: (0.1 500)mg,其中油酸以体积计算,油酸礼或乙酰丙酮礼以质量计算。在步骤2)中，所述第I溶剂可选自乙醇、异丙醇、丙酮等中的一种，所述第2溶剂可选自正己烷、氯仿、甲苯等中的一种。本发明结合纳米技术的特点和磁共振成像的原理，提出了一种新颖的设计思路并合成了具有T1-T2双模式磁共振造影性能的纳米颗粒。基本思路为通过调控化学合成手段，将顺磁性材料与超顺磁或铁磁性材料结合起来，通过共混形成一个纳米统一体。在外界磁场条件下，这一纳米颗粒内的两种造影材料磁化矢量同向，并且T1造影材料磁化矢量与T2造影材料的局域磁场方向也一致，从而在T1和T2两种成像模式中起到协同增强的双模式磁共振造影效果。与传统的采用以T2造影材料作为载体，然后再进行表面修饰连接T1造影材料的设计方法相比，本发明提出了内嵌合成的设计思路，一锅法即得到本发明所述的纳米材料，后期只需进行简单的表面功能化即可直接应用，因此，本发明具有以下突出优点:(I)步骤简易，操作方便，产量较高，易于放大化制备；(2)掺杂合成的思路保 证了 T1和T2两种造影材料在外界磁场条件下，磁场方向平行同向，避免了上述传统方法所造成的相互减弱，表现出协同增强的效果；(3) T1-T2双模式成像造影剂本身具有两种成像模式相互佐证的能力，可以在几乎同时、同地、同分辨率条件下得到两种成像结果，从而可能为疾病的磁共振成像临床研究乃至临床诊断提供更高的准确性、精确性和可靠性。
图1为本发明所述的T1-T2双模式磁共振造影剂的设计原理示意图。图2为实施例1制备的直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的低分辨和高分辨(右上图)的透射电镜图片。标尺为20nm。图3为实施例2制备的直径3nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的低分辨和高分辨(右上图)的透射电镜图片。标尺为10nm。图4为以直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒为例的高角暗场扫描透射电镜面扫描图片。在图4中，A为多颗纳米颗粒的铁元素面扫描图像，B为多颗纳米颗粒的钆元素面扫描图像，C为两种元素的合并重叠图像。图5为以直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒为例的高角暗场扫描透射电镜线扫描图片。在图5中，为其中一颗纳米颗粒的铁元素和钆元素的线扫描图像；横坐标为直径Distance (nm)，纵坐标为强度Intensity ；曲线a为Fe (K)，曲线b为Gd (L)。图6为直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的磁滞回归曲线图片，包括300K和5K两个温度条件。在图6中，横坐标为H(kOe)，纵坐标为M(emu/g);曲线a为5K，曲线b为 300K。图7为直径3nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的磁滞回归曲线图片，包括300K和5K两个温度条件。在图7中，横坐标为H(kOe)，纵坐标为M(emu/g);曲线a为5K，曲线b为 300K。
图8为直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的T1-T2双模式磁共振成像图片。T1成像模式下从低浓度到高浓度图像由暗变亮；T2成像模式下刚好相反。图9为直径3nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的T1模式磁共振成像图片。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进行具体描述，本实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据上述发明的设计原理以及制备方法做出的一些非本质的改进和调整，均属本发明保护范围。图1给出本发明所述的T1-T2双模式磁共振造影剂的设计原理示意图。相比于传统的T1和T2造影材料的结合方式，即T1造影材料连接在T2造影材料表面，因此在外界磁场条件下将处于T2造影材料磁场线的反方向，相互削弱。本发明提出的T1-T2双模式磁共振造影剂的设计思路，是将T1造影 材料内嵌于T2造影材料里面形成纳米统一体；因此在外界磁场条件下两者的磁场方向处于同向平行，协同增强。实施例1:直径为14nm的氧化钆掺杂氧化铁纳米颗粒(Gd: Fe=I: 10)的制备在50mL三口烧瓶中，加入0.9g油酸铁和0.1g油酸钆(Gd: Fe=I: 10)，并用15mL十八烯溶解，同时加入0.2mL油酸。将反应瓶中的空气置换成氮气，重复3次。然后加热至回流温度并保持I小时后反应停止，反应液自然冷却至室温。在反应液中加入40mL的异丙醇，6000rpm离心IOmin弃去上清液。所得沉淀重新溶解于IOmL正己烷中，即得直径约为14nm的钆掺杂氧化铁纳米颗粒。图2给出实施例1制备的直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的低分辨和高分辨(右上图)的透射电镜图片。实施例2:直径为3nm的氧化钆掺杂氧化铁纳米颗粒(Gd: Fe=I: 20)的制备在50mL三口烧瓶中，加入0.176g乙酰丙酮铁和0.16g油酸钆(Gd: Fe=I: 20)，溶解于15mL卞醚中，同时加入0.6mL油酸，0.6mL油胺和0.39g的1，2-十六烷基二醇。将反应瓶中的空气置换成氮气，重复3次。然后加热至回流温度并保持0.5小时后反应停止，反应液自然冷却至室温。在反应液中加入40mL的乙醇，6000rpm离心IOmin弃去上清液。所得沉淀重新溶解于IOmL正己烷中，即得直径约为3nm的钆掺杂氧化铁纳米颗粒。图3给出实施例2制备的直径3nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的低分辨和高分辨(右上图)的透射电镜图片。图4给出以直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒为例的高角暗场扫描透射电镜面扫描图片。在图4中，A为多颗纳米颗粒的铁元素面扫描图像，B为多颗纳米颗粒的钆元素面扫描图像，C为两种元素的合并重叠图像。图5给出以直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒为例的高角暗场扫描透射电镜线扫描图片。在图5中，为其中一颗纳米颗粒的铁元素和钆元素的线扫描图像。由图4和5的结果表明，钆均匀掺杂在氧化铁纳米颗粒中。图6给出直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的磁滞回归曲线图片，包括300K和5K两个温度条件。如图6所示曲线表明，纳米颗粒磁性介于超顺磁和顺磁性之间。图7给出直径3nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的磁滞回归曲线图片，包括300K和5K两个温度条件。如图7所示曲线表明，由于小尺寸磁性纳米颗粒的自旋-斜交作用，这种纳米颗粒表现出明显得顺磁性。
图8给出直径14nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的T1-T2双模式磁共振成像图片。T1成像模式下从低浓度到高浓度图像由暗变亮；T2成像模式下刚好相反。结果表明，这种纳米颗粒具有明显的T1-T2双模式成像造影效果。图9给出直径3nm的氧化钆掺杂的氧化铁纳米颗粒的T1模式磁共振成像图片。结果明显出明显的T1成像造 影效果。
权利要求
1.一种双模式协同增强磁共振造影剂，其特征在于是通过纵向弛豫成像和横向弛豫成像造影材料的化合物作为反应前躯体一锅法合成，粒径为2 50nm，产物中纵向弛豫成像和横向弛豫成像造影材料之间的元素比例为1:1 20。
2.如权利要求1所述一种双模式协同增强磁共振造影剂，其特征在于所述造影材料的化合物选自油酸盐或乙酰丙酮盐。
3.如权利要求1所述一种双模式协同增强磁共振造影剂，其特征在于所述纵向弛豫成像造影材料采用顺磁性物质；所述横向弛豫成像造影材料采用超顺磁性或铁磁性物质。
4.如权利要求3所述一种双模式协同增强磁共振造影剂，其特征在于所述顺磁性物质选自Gd、Mn、Cu、Eu、Sm或其化合物；所述超顺磁性或铁磁性物质选自Fe、Co、Ni或其化合物。
5.如权利要求1所述一种双模式协同增强磁共振造影剂的合成方法，其特征在于包括以下步骤: 1)在惰性气体氛围中，将油酸钆或乙酰丙酮钆与油酸铁或乙酰丙酮铁同时溶解于十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加热回流反应，得反应液； 2)将步骤I)所得的反应液冷却至室温，并加入第I溶剂使产物沉淀，然后进行离心处理，弃去上清液并将沉淀重新溶解于第2溶剂中。
6.如权利要求5所述一种双模式协同增强磁共振造影剂的合成方法，其特征在于在步骤I)中，所述油酸钆或乙酰丙酮钆与油酸铁或乙酰丙酮铁的质量比为(0.1 500): (10 1000)，所述油酸的加入量与油酸钆或乙酰丙酮钆的配比为(0.01 10)mL: (0.1 500)mg，其中油酸以体积计算，油酸钆或乙酰丙酮钆以质量计算。
7.如权利要求5所述一种双模式协同增强磁共振造影剂的合成方法，其特征在于在步骤2)中，所述第I溶剂选自 乙醇、异丙醇、丙酮中的一种。
8.如权利要求5所述一种双模式协同增强磁共振造影剂的合成方法，其特征在于在步骤2 )中，所述第2溶剂选自正己烷、氯仿、甲苯中的一种。
全文摘要
一种双模式协同增强磁共振造影剂及其合成方法，涉及一种造影剂。所述双模式协同增强磁共振造影剂是通过T1和T2造影材料的化合物作为反应前躯体一锅法合成。将油酸钆或乙酰丙酮钆与油酸铁或乙酰丙酮铁同时溶解于十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加热回流反应，得反应液，冷却至室温，加入第1溶剂使产物沉淀，然后进行离心处理，弃去上清液并将沉淀重新溶解于第2溶剂中。步骤简易，操作方便，产量较高，易于放大化制备；掺杂合成的思路保证了T1和T2两种造影材料在外界磁场条件下，磁场方向平行同向，T1-T2双模式成像造影剂本身具有两种成像模式相互佐证的能力，可以在几乎同时、同地、同分辨率条件下得到两种成像结果。
文档编号A61K49/06GK103110963SQ20131005769
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月22日 优先权日2013年2月22日
发明者高锦豪, 周子健, 王效民, 尹震宇, 池小琴, 杨丽娇 申请人:厦门大学