专利名称：一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液及其制备方法
技术领域：
本发明属医药制剂领域，具体涉及一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液及其制备方法。
背景技术：
感冒是一种四季均可发生的常见呼吸道疾病，由多种病毒或病菌引起，如不及时治疗，可引起诸多并发症，如肺炎、心肌炎等，给人们身体带来严重危害。支气管炎是老年人在冬季的常见病，据统计，我国50岁以上中老年人的发病率为15-30%。呼吸道感染和支气管炎的临床症状有咳嗽、咳痰，严重影响人们正常的工作和生活。氢溴酸右美沙芬是中枢性镇咳药，可抑制延脑咳嗽中枢而产生镇咳作用。其镇咳作用与可待因相等或稍强，治疗剂量不抑制呼吸，长期服用无成瘾性和耐受性。愈创木酚甘油醚是祛痰剂，能使呼吸道腺体分泌增加，痰液被稀释，易于咳出，从而产生祛痰作用。氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚两者具有良好的协同作用，将两者配伍成复方制剂用于治疗上呼吸道感染、支气管炎引起的咳嗽、咳痰。目前国内外氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的复方制剂主要包括片剂、缓释片剂和溶液剂(糖浆)。其中溶液剂由于病人服用方便、口感好、药物起效快等优点在剂型中占有重要地位，但溶液剂中药物稳定性差是影响溶液剂质量的重要环节。国内外上市的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚溶液剂是氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚糖浆(商品名:史达功和商品名:美可婷)。图2是史达功、美可婷糖浆的加速稳定性考察所得到的的结果图。如图2所示，对史达功和美可婷糖浆进行研究分析，其pH条件分别在pH5.8和PH3.4，这两种糖浆剂经过稳定性考察都存在1-2个含量>0.5%的杂质。杂质含量高不利于药品质量控制，同时会增加不良反应的发生风险。加速试验的考察结果表明，已上市药品(品名史达功和美可婷)药物稳定性不佳，经过6个月加速考察，药物含量下降，杂质(有关物质)上升。另外，申请专利CN102600210A公开了一种复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂及其制备方法，在该糖浆剂中加入纳豆菌提取物，减少防腐剂、芳香剂的应用，提高颜色稳定性；申请专利CN102283840A公开了一种含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂及其制备方法，制成氢溴酸右美沙芬-羟丙基-环糊精包合物，提高药物稳定性，解决给药后氢溴酸右美沙芬血药浓度波动大的问题；专利CN1628667A公开了一种氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的复方干混悬剂及其制备方法，解决药物溶出度和口感，适合儿童用药。然而上述申请专利或发明专利均没有解决如何提高氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚溶液剂的药物稳定性
发明内容
为了解决提高氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚溶液剂的药物稳定性问题，本发明提供了一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液及其制备方法，通过选择合适的辅料并调节制备过程中的PH值，所得到的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液杂质含量低、质量易于控制，安全性高。为了达到以上目的，本发明采用了以下技术方案:一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，含有氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、酸碱调节剂、纯化水，其特征在于:酸碱调节剂调节氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的pH值在4.0-5.5范围内。进一步，本发明的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，还可以具有这样的特征:酸碱调节剂调节氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的PH值在4.4-4.8范围内。进一步，本发明的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，还可以具有这样的特征:酸碱调节剂调节氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的PH值为4.8。进一步，本发明的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，还可以具有这样的特征:还含有矫味剂、防腐剂、色素、香精。进一步，本发明的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，还可以具有这样的特征:酸碱调节剂是盐酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸二氢钠溶液、柠檬酸溶液、柠檬酸钠溶液、氨水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的任意一种或几种的组
口 ο进一步，本发明的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，还可以具有这样的特征:酸碱调节剂是柠檬酸溶液或柠檬酸钠溶液。进一步，本发明的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，还可以具有这样的特征:矫味剂是蔗糖、甜菊素、三氯蔗糖、安赛蜜中的任意一种或几种的组合，防腐剂是苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙脂中的任意一种或几种的组合，色素是胭脂红、柠檬黄、日落黄中的任意一种或几种的组合，香精是黑加仑香精、薄荷香精、桔子香精、什锦水果香精、草莓香精、香蕉香精中的任意一种或几种的组合。进一步，本发明的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，还可以具有这样的特征:氢溴酸右美沙芬的浓度为1.5g/L，愈创木酚甘油醚的浓度为10g/L，蔗糖的浓度为450g/L，苯甲酸钠的浓度为lg/L，羟苯甲酯的浓度为1.5g/L，黑加仑香精的浓度为2g/L，胭脂红的浓度为6mg/L，氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的PH值在4.6-4.8范围内，酸碱调节剂是浓度为l_2mol/L的柠檬酸溶液、柠檬酸钠溶液中的任意一种。另外，本发明还提供一种制备氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的方法，其特征在于，包括以下步骤:将一定量的矫味剂溶于纯化水中，经搅拌溶解后，接着加入一定量的活性炭，并搅拌lOmin，再通过过滤除去活性炭，得到溶液一；将一定量的氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、防腐剂、香精以及色素加入溶液一中搅拌溶解，得到溶液二 ；采用酸碱调节剂将溶液二的PH值调节至4.6-4.8范围内，得到溶液三；将一定体积的纯化水加入溶液三，得到溶液四；将溶液四过滤，再经过流通蒸汽灭菌，接着灌装得到氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，其中，矫味剂为蔗糖，防腐剂为苯甲酸钠、羟苯甲酯，香精为黑加仑香精，色素为胭脂红，氢溴酸右美 沙芬与愈创木酚甘油醚的质量比为1.5:10，氢溴酸右美沙芬、蔗糖、活性炭、苯甲酸钠、羟苯甲酯、黑加仑香精、胭脂红的质量比为1.5:450:1:1:1.5:2:0.006，在溶液四中，氢溴酸右美沙芬的浓度为1.5g/L。
发明的作用与效果根据本发明提供的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，通过在制备过程中选择适合的辅料，即矫味剂、防腐剂、色素、香精，并调节其PH值，最终所得到的口服液杂质少，稳定质量，安全性高。
图1为实施例中的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液样品的液相色谱示意图；图2为史达功、美可婷糖浆的加速稳定性考察所得到的结果图；图3为实施例中的氢溴酸右美沙芬在pH范围为3-7的条件下进行影响因素试验的结果图；图4为实施例中的愈创木酚甘油醚在pH范围为3-7的条件下进行影响因素试验的结果图；图5为实施例中的氢溴酸右美沙芬在pH范围为4.0-5.5的条件下进行影响因素试验的结果图；图6为实施例中的愈创木酚甘油醚在pH范围为4.0-5.5的条件下进行影响因素试验的结果图；图7为实施例中的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚的混合物在pH范围为4.2-5.2的条件下进行影响因素试验的结果图；图8为实施例 中的氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚在pH为4.73的条件下加入不同辅料时进行影响因素试验的结果图；图9为实施例中的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液进行影响因素试验以及加速稳定性考察试验中的结果图。
具体实施例方式以下结合具体实施例对本发明进行详细阐述。本实施例中的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的药物含量、有关物质(杂质)等理化性质采用液相色谱法进行测定。图1为实施例中的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液样品的液相色谱示意图。液相色谱法的测定条件和参数如下:色谱条件:welchrom_C18色谱柱(250 mm X 4.6 mm, 5 μ m)；流动相:甲醇-2.5mmol/L辛烷磺酸钠溶液-醋酸(500:498:2)，醋酸调至pH(3.0±0.1)，检测波长 280 _;流速1.0 ml/min;进样量 20 μ I。理论塔板数按氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚峰计应不低于2000，主峰与相邻杂质峰的分离度> 1.5。供试品中氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的含量测定过程如下:取适量口服液样品(约相当于含氢溴酸右美沙芬7.5mg,愈创木酚甘油醚50mg)，置于IOOml量瓶中，加入流动相将样品溶液稀释至IOOml并摇匀，接着精密量取20 μ I稀释好的样品溶液注入液相色谱仪，测试并记录供试品色谱另外，分别精密称取氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚对照品各适量，置于同一量瓶中，加适量甲醇，使氢溴酸右美沙芬溶解，然后加水制成每Iml中约含氢溴酸右美沙芬75 μ g、愈创木酚甘油醚500 μ g的溶液，同法测定对照品谱图。按外标法以峰面积分别计算供试品中氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的含量。供试品中有关物质(杂质)含量测定过程如下:取样品适量(约相当于氢溴酸右美沙芬7.5mg，愈创木酚甘油醚50mg)，置于50 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，得到供试品溶液；移取供试品溶液Iml置于IOOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，得到对照溶液；准确量取上述溶液各20 μ I，按上述色谱条件进样测定；供试品溶液的色谱图中如出现杂质峰(扣除系统溶剂峰、辅料峰)，量取各杂质峰峰面积之和，将之与对照品溶液峰面积比较，得到有关物质(杂质)含量。实施例一本实施例提供了氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚在不同pH值下的药物稳定性以及其所使用的原辅料相容性研究。以下为氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚在不同pH值下的药物稳定性研究。图3为实施例中的氢溴酸右美沙芬在pH范围为3-7的条件下进行影响因素试验的结果图，图4为实施例中的愈创木酚甘油醚在pH范围为3-7的条件下进行影响因素试验的结果图，图5为实施例中的氢溴酸右美沙芬在pH范围为4.0-5.5的条件下进行影响因素试验的结果图，图6为实施例中的愈创木酚甘油醚在pH范围为4.0-5.5的条件下进行影响因素试验的结果图，图7为实施例中的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚的混合物在pH范围为4.2-5.2的条件下进行影响因素试验的结果图。将450g鹿糖溶于800ml纯化水中搅拌溶解后,接着加入Ig活性炭搅拌IOmin,再通过过滤除去活性炭，得到溶液一；将1.5g氢溴酸右美沙芬、IOg愈创木酚甘油醚、Ig苯甲酸钠、1.5g羟苯甲酯、2g黑加仑香精、6mg胭脂红加入溶液一中搅拌溶解，得到溶液二 ；采用柠檬酸/柠檬酸钠溶液将溶液二 PH值调节至不同pH值，得到溶液三；将纯化水加入溶液三直至体积达到1000ml，得到样品溶液。将样品溶液放置在60°C隔水式恒温培养箱中的低温光照仪内分别进行高温60°C、光照强度为4500勒的强光照射的影响因素试验，分别于0、5、10天时取样，采用液相色谱法进行药物含量以及有关物质(杂质)含量的测试，其测试结果如图3-图7所示。以下为氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚口服液所使用的原辅料相容性研究。
图8为实施例中的氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚在pH为4.73的条件下加入不同辅料时进行影响因素试验的结果图。一号样溶液质量配比:氢溴酸右美沙芬:愈创木酚甘油醚:蔗糖=1.5:10:450 ；二号样溶液质量配比:氢溴酸右美沙芬:愈创木酚甘油醚:苯甲酸钠=1.5:10:1 ;三号样溶液质量配比:氢溴酸右美沙芬:愈创木酚甘油醚:轻苯甲酯=1.5:10:1.5 ;
四号样溶液质量配比:氢溴酸右美沙芬:愈创木酚甘油醚:阿斯巴甜=1.5:10:5 ；五号样溶液质量配比:氢溴酸右美沙芬:愈创木酚甘油醚:甜菊素=1.5:10:4.5。将以上五个样品溶液放置在60°C隔水式恒温培养箱中的低温光照仪内分别进行高温60°C、光照强度为4500勒的强光照射的影响因素试验，分别于0、5、10天时取样，采用液相色谱法进行药物含量以及有关物质(杂质)含量的测试，其测试结果如图8所示。实施例一的作用与效果本实施例一提供的试验结果显示，药物氢溴酸右美沙芬在pH值处于4-5.5范围内比较稳定，在进行影响因素试验时产生杂质量较少，当pH=7时，在在进行影响因素试验时产生较多杂质；药物愈创木酚甘油醚在PH值处于4.5-7范围内比较稳定，当pH值小于4时，在进行影响因素试验时则产生较多杂质 。所以氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的复方制剂必须选择合适的PH范围，使两者均获得较好的稳定性。因此复方制剂可以选择的pH范围为4.0-5.5，其在pH值处于4.4-4.8范围内更为稳定，产生的杂质进一步减少，而在pH=4.8时产生的杂质量最少。实施例二本实施例中采用以下配方制备IOOOmL氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液:
权利要求
1.一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，含有氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、酸碱调节剂、纯化水，其特征在于: 其中，所述酸碱调节剂调节所述右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的PH值在4.0-5.5范围内。
2.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述酸碱调节剂调节所述氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的PH值在4.4-4.8范围内。
3.根据权利要求2所述的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述酸碱调节剂调节所述氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的PH值为4.8。
4.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，其特征在于: 还含有矫味剂、防腐剂、色素、香精。
5.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述酸碱调节剂是盐酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸二氢钠溶液、柠檬酸溶液、柠檬酸钠溶液、氨水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的任意一种或几种的组合。
6.根据权利要 求1所述的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述酸碱调节剂是柠檬酸溶液或柠檬酸钠溶液。
7.权利要求4所述的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述矫味剂是蔗糖、甜菊素、三氯蔗糖、安赛蜜中的任意一种或几种的组合， 所述防腐剂是苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙脂中的任意一种或几种的组合， 所述色素是胭脂红、柠檬黄、日落黄中的任意一种或几种的组合， 所述香精是黑加仑香精、薄荷香精、桔子香精、什锦水果香精、草莓香精、香蕉香精中的任意一种或几种的组合。
8.根据权利要求7所述的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述氢溴酸右美沙芬的浓度为1.5g/L，所述愈创木酚甘油醚的浓度为10g/L，所述蔗糖的浓度为450g/L，所述苯甲酸钠的浓度为lg/L，所述羟苯甲酯的浓度为1.5g/L，所述黑加仑香精的浓度为2g/L，所述胭脂红的浓度为6mg/L，所述氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的PH值在4.6-4.8范围内，所述酸碱调节剂是浓度为l-2mol/L的柠檬酸溶液、朽1檬酸钠溶液中的任意一种。
9.一种制备氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的方法，其特征在于，包括以下步骤: 将一定量的矫味剂溶于纯化水中，经搅拌溶解后，接着加入一定量的活性炭，并搅拌lOmin，再通过过滤除去所述活性炭，得到溶液一； 将一定量的氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、防腐剂、香精以及色素加入所述溶液一中搅拌溶解，得到溶液二 ； 采用酸碱调节剂将所述溶液二的PH值调节至4.6-4.8范围内，得到溶液三； 将一定体积的所述纯化水加入所述溶液三，得到溶液四；将所述溶液四过滤，再经过流通蒸汽灭菌，接着灌装得到所述氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液， 其中，所述矫味剂为蔗糖，所述防腐剂为苯甲酸钠、羟苯甲酯，所述香精为黑加仑香精，所述色素为胭脂红， 所述氢溴酸右美沙芬与所述愈创木酚甘油醚的质量比为1.5:10, 所述氢溴酸右美沙芬、所述蔗糖、所述活性炭、所述苯甲酸钠、所述羟苯甲酯、所述黑加仑香精、所述胭脂红的质量比为1.5:450:1:1:1.5:2:0.006， 在所述 溶液四中，所述氢溴酸右美沙芬的浓度为1.5g/L。
全文摘要
一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液，含有氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、酸碱调节剂、纯化水，其中，酸碱调节剂调节右美沙芬愈创木酚甘油醚口服液的pH值在4.0-5.5范围内。
文档编号A61K9/08GK103191116SQ20131012603
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者刘哲鹏, 屠璐, 赵转霞, 贺文军 申请人:上海理工大学