专利名称：一种格拉司琼和地塞米松复方经皮控释贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗化疗、放疗或术后所致的恶心和呕吐的复方经皮控释贴剂及其制备方法。
背景技术：
格拉司琼(Granisetron)化学名为1-甲基-N-(9-甲基_9_氮杂二环[3，3，I]壬烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，分子式为C18H24N4O,为白色结晶粉末，格拉司琼是一种强效高选择性5-HT3受体拮抗剂，它的抗呕吐机理是高度选择地阻碍腹部迷走神经末神经元，以及第四脑室化学催吐感受区和肠粘膜肠嗜铬细胞上的5-HT3受体。格拉司琼与调节呕吐组织上的5-HT3受体结合位点有高亲和力和高选择性。地塞米松(Dexamethasone)化学名16 α -甲基-11 β，17 α，21-三羟基 _9 α -氟孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮，分子式为C22H29FO5，为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭。地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广泛应用于治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，近十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠预防和治疗各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松临床用药量逐年增加。联合用药(Drug combination)是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或者先后应用。以往抗恶心和呕吐药物治疗基本有单一用药以及联合用药的策略。单一用药治疗恶心和呕吐常有仅可控 制30%-60%甚或更少患者的恶心和呕吐，对急性呕吐效果差；效果不好增加剂量，疗效增加不多，而副作用可按对数级增加；一般只作用一个受体位点并不能达到有效的治疗效果等缺点。而联合用药具有作用机制不同的药物抗恶心和呕吐作用能累加、协同或互补，较单方用药可有效提高恶心和呕吐的控制率；小剂量联合用药可减少单一用药时剂量增大导致的不良作用；并用药物可以互相限制另一药物的副作用等优点。故联合用药已成为治疗化疗、放疗或术后所致的恶心和呕吐的主要用药方式。格拉司琼与地塞米松联合用药作为治疗化疗、放疗或术后所致的恶心和呕吐的有效方法已得到医生与患者的一致认同，并且已广泛运用于临床，其优势在于通过两药的协同作用，有效地提高恶心和呕吐的控制率，并且减少使用剂量，降低毒副作用。透皮给药系统(Transdermal drug delivery system, TTDS)经皮给药制剂从本世纪70年代开始，己成为药剂学领域中的一个研究热点。与常规给药方法比较，它具有显著的特点:①改善病人的顺应性，不必频繁给药，特别是对用药方案不熟悉或记不准的老年患者，显得特别重要；②药物经皮吸收后直接进入体循环，药物吸收不受消化道内pH、食物和药物在肠道移动时间等复杂因素影响；避免胃肠道对药物的破坏作用和肝脏的首过效应，减少用药的个体差异性经皮给药作用时间长，缓释效果明显，减少给药次数，延长给药间隔血药浓度平稳，避免药物浓度过高和浓度过低现象的出现，降低毒副作用；⑤经皮给药为无创伤性给药，不会造成肌体的损伤；⑥用药部位在体表，中断给药方便，提高安全性，降低口服给药或注射给药的危险性。透皮给药系统虽有许多优点，但皮肤对大多数药物仍是一道难以通透的屏障，许多药物透皮给药后，通透速率达不到治疗要求，因而不能保证足够量的药物渗透皮肤进入体内。格拉司琼油水分配系数为0.78，极易溶于水，地塞米松油水分配系数为3.92，为脂溶性化合物，两药性质存在一定的差异性，依靠自己的透皮能力，达不到治疗要求，必须寻求合适的促进药物吸收的途径能同时增加两者的经皮吸收速率，才能达到疗效。因此制备两者的复方透皮贴剂有一定的技术难度。
发明内容
本发明公开了一种格拉司琼和地塞米松复方经皮控释贴剂，通过选择合适的透皮促渗剂，克服了格拉司琼和地塞米松油水分配系数差异大导致渗透量不稳定的缺陷，同时让理化性质不同的格拉司琼和地塞米松两种药物有较高的渗透量且在较长的时间内维持较高的血药浓度。本发明的贴剂由背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成，其中压敏胶骨架型含药储库层含格拉司琼、地塞米松、透皮促渗剂、交联剂、增塑剂和压敏胶，透皮促进剂优选氮酮，且以压敏胶骨架型含药储库层总重量计氮酮的含量为2%-5%，为重量百分比。上述压敏胶骨架型含药储库层中各组分的重量份数优选:复方药物5 20份、氮酮2 4份、交联剂5 15份、增塑剂10 30份、压敏胶30 50份。格拉司琼和地塞米松的重量比优选1:1 1:10。更优选3:8。增塑剂优选癸二酸二丁酯、聚乙二醇400或枸椽酸三乙酯；交联剂优选丁二酸、柠檬酸或酒石酸；压敏胶优选高分子材料聚丙烯酸树脂。压敏胶骨架型含药储库层厚度优选0.5-2.5mm。
所述背衬层优选用铝箔复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、锦纶树脂膜、醋酸纤维素膜、聚四氟乙烯膜、丙纶型无纺布或杜邦无纺布中之一种水难浸透的高分子材料构成，其厚度为 0.02-0.3mm。所述保护膜采用防粘纸、铝箔或铝塑复合膜其中之一。如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可在压敏胶骨架型含药储库层和保护膜之间依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层。所述速率控释膜采用高密度或低密度的聚乙烯薄膜或是改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物之一种，其厚度优选0.02-0.3mm。所述速释含药压敏胶层选用聚丙烯酸酯作压敏胶材与占压敏胶材的质量比的1-10%复方药物，和占压敏胶材的质量比的2-20%透皮促渗剂组成，其厚度优选0.05-0.5mm。本发明的复方经皮控释贴剂可用下列方法制备:(I)将格拉司琼、地塞米松以及交联剂溶于无水乙醇中，搅拌至溶解，缓慢滴加增塑剂，搅拌至澄明溶液再加入压敏胶，继续搅拌至透明胶状含药压敏胶储库粘胶液；(2)将该含药压敏胶储库胶液以涂布机涂布于背衬膜上，成厚度均匀的薄膜；(3)将该薄膜送入鼓风干燥箱干燥，该涂膜液干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜；
(4)将上述薄膜压上保护层，即得。发明人在前期研究中，为了克服格拉司琼和地塞米松油水分配系数差异大导致渗透量不稳定等缺陷，采用了多种透皮促渗剂进行试验，结果发现，当选择2 5%氮酮作为透皮促渗剂时，促透效果较好，低浓度即可发挥较大的促透作用。下面是采用一些不同透皮促渗透剂的试验结果:采用一般的制备贴剂技术，压敏胶骨架型含药储库层含格拉司琼、地塞米松、交联齐IJ、增塑剂和压敏胶的组成和量不变，变化的是透皮促渗剂，还制备一个不加任何促渗剂的复方贴剂，按上述方法制备复方透皮贴剂。本发明体外透皮扩散实验采用改良的单室Franz扩散池。本装置由上下两个杯状磨口玻璃容器组件对合而成，皮肤夹在中间，以不锈钢夹固定。释药孔直径1.5cm，释药面积为1.77cm2，接受室体积为17mL。格拉司琼和地塞米松的接受介质均为40%乙醇-生理盐水溶液。将处理好的小鼠皮肤固定于智能透皮试验仪扩散池的两室之间，角质层面向供给室，将不含或含不同透皮促渗剂的贴剂以及对照贴剂贴在皮肤角质层面上，使之与皮肤密切接触，并固定在供给室。接收液为40%乙醇-生理盐水溶液。设定恒温水浴(32±0.I)。C,300r.mirT1 磁力搅拌。分别于 1，2，4，6，8，10，12，24，36，48h 取样 2mL，同时补充2mL空白的40%乙醇-生理盐水溶液。样品经HPLC法测定峰面积，代入标准曲线方程计算药物浓度。不同促渗剂对格拉司琼和地塞米松复方贴剂48h体外经皮促渗作用具体结果见表I和表2 (n=5)表I不同透皮促渗剂作用下的格拉司琼经皮渗透速率
权利要求
1.一种含格拉司琼和地塞米松的复方经皮控释贴剂，由背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成，其中压敏胶骨架型含药储库层含格拉司琼、地塞米松、透皮促渗剂、交联剂、增塑剂和压敏胶，其特征是:透皮促进剂为氮酮，且以压敏胶骨架型含药储库层总重量计氮酮的含量为2%-5%，为重量百分比。
2.权利要求1的复方经皮控释贴剂，其中压敏胶骨架型含药储库层中各组分的重量份数为:复方药物5 20份、氮酮2 4份、交联剂5 15份、增塑剂10 30份、压敏胶30 50份。
3.权利要求1的复方经皮控释贴剂，其中格拉司琼和地塞米松的重量比为1:1 1:10。
4.权利要求1的复方经皮控释贴剂，其中增塑剂为癸二酸二丁酯、聚乙二醇400或枸椽酸三乙酯；交联剂为丁二酸、柠檬酸或酒石酸；压敏胶为聚丙烯酸树脂。
5.权利要求1的复方经皮控释贴剂，其中压敏胶骨架型含药储库层厚度为0.5-2.5mm。
6.权利要求1的复方经皮控释贴剂，在所述压敏胶骨架含药储库层和保护膜之间依次叠有速率控释膜和速释含药压敏胶层。
7.权利要求6的复方经皮控释贴剂，速率控释膜由聚乙烯薄膜或乙烯/醋酸乙烯共聚物组成。
8.权利要求7的复方经皮控释贴剂，速释含药压敏胶层由聚丙烯酸酯、复方药物和透皮促渗剂组成。
9.权利要求1的复方经皮控释贴剂的制备方法，包括: (1)将格拉司琼、地塞 米松以及交联剂溶于无水乙醇中，搅拌至溶解，缓慢滴加增塑剂和氮酮，搅拌至澄明溶液再加入压敏胶，继续搅拌至透明胶状含药压敏胶储库粘胶液； (2)将含药压敏胶储库胶液以涂布机涂布于背衬膜上，成厚度均匀的薄膜； (3)将薄膜送入鼓风干燥箱干燥，该涂膜液干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜； (4)将上述薄膜压上保护层，即得。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种格拉司琼和地塞米松复方经皮控释贴剂及其制备方法。其特征是本发明的贴剂由背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成，其中压敏胶骨架型含药储库层含格拉司琼、地塞米松、透皮促渗剂、交联剂、增塑剂和压敏胶，透皮促进剂优选氮酮，且以压敏胶骨架型含药储库层总重量计氮酮的含量为2%-5%，为重量百分比。本发明克服了格拉司琼和地塞米松油水分配系数差异大导致渗透量不稳定的缺陷，同时让理化性质不同的格拉司琼和地塞米松两种药物有较高的渗透量且在较长的时间内维持较高的血药浓度。
文档编号A61K47/22GK103222977SQ20131019393
公开日2013年7月31日 申请日期2013年5月22日 优先权日2013年5月22日
发明者任丽莉, 陈国广, 翟川 申请人:南京工业大学