贴剂及其制造方法

贴剂及其制造方法
【专利摘要】本发明提供一种贴剂及其制造方法，所述贴剂的制造方法是具备支持体层、和在上述支持体层的至少一面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法，所述制造方法包括下述工序：工序A，获得粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的盐酸奥昔布宁、作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少1种、液体石蜡、固醇类、有机酸类、和增粘剂；工序B，将上述粘着剂层组合物在上述药物的55～70℃的范围内的温度加热1～24小时；工序C，将上述加热后的粘着剂层组合物以1～20℃/小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度并且以溶解型含有上述药物的上述粘着剂层。
【专利说明】贴剂及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及贴剂及其制造方法，详细地说，涉及使用了盐酸奥昔布宁作为药物的贴剂及其制造方法。
【背景技术】
[0002]以往，作为药物的施与法，已知使用片剂、胶囊剂、糖浆剂等的经口施与法，但近年来，研究了使用贴剂来经皮施与药物的经皮施与法。使用贴剂的方法可以消除由经口施与法带来的问题，此外，具有施与次数的降低、顺应性的提高、施与及其中止的容易性等优点。因此，特别是可以期待在患者为老人、儿童的情况下作为有用的药物施与法。
[0003]可是，正常皮肤的角质层具有防止异物向体内侵入的屏障功能。通过该屏障功能，在使用以往的贴剂的情况下，往往所配合的药剂成分不能被充分地经皮吸收。此外，角质层的脂溶性高，因此一般而言药物的皮肤透过性显著地降低。
[0004]作为 提高经皮施与法中的药物的皮肤透过性的方法，一般已知如KA Walters, JHadgraft 编集，“Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement，，，(美国)，Vol.59,Marcel Dekker，1993年，p.243 一 267(非专利文献I)所记载的那样，使经皮施与制剂中所含有的药物为过饱和浓度，利用其浓度梯度差的方法，例如，日本特开昭63 - 93714号公报(专利文献I)中记载了，具备以过饱和浓度含有药物的粘着剂层的贴剂。然而，在贴剂的粘着剂层中以过饱和浓度含有药物的方法中，药物的结晶易于析出，因此具有由于结晶的析出而粘着剂层的凝集性、粘着性降低，或药物的释放速度降低而皮肤透过性降低这样的问题。此外，专利文献I中，虽然记载了将在保存中析出的药物的结晶在使用前加热而使其熔化，但这样的方法中，每次使用贴剂都需要加热操作，因此从便利性、施与的容易性的观点出发有问题。
[0005]此外，日本特表2010 — 521525号公报(专利文献2)中提出了，在粘接剂基质中以过饱和浓度并且非晶质型含有药物的经皮递送器件，作为上述药物的一例，可举出奥昔布宁。此外，同文献中，作为使药物为过饱和浓度并且非晶质型的方法，记载了使用药物为亚饱和浓度的粘接剂基质溶液的方法、将以过饱和浓度含有药物的粘接剂基质在超过药物的熔点的温度进行加热的方法。然而，这样地在粘着剂层中以非晶质型存在药物的情况下，药物仍然为固体，因此具有粘着性、凝集性等制剂物性不充分这样的问题、结晶经时地析出，或将贴剂粘贴时的初期的药物释放速度低这样的问题。
[0006]另一方面，日本特开2004 — 83519号公报(专利文献3)中记载了，在使用奥昔布宁作为药物的贴剂中，通过在粘着剂层中以特定的质量比含有丙烯酸系高分子和橡胶系高分子作为粘着基剂，从而能够以高水平实现药物的皮肤吸收性和制剂物性两者的贴剂，同文献中记载了，可以使粘着剂层中的药物浓度为过饱和。
[0007]现有技术文献
[0008]专利文献
[0009]专利文献1:日本特开昭63 - 93714号公报[0010]专利文献2:日本特表2010 - 521525号公报
[0011]专利文献3:日本特开2004 - 83519号公报
[0012]非专利文献
[0013]非专利文献IKA Walters, J Hadgraft 编集,“Pharmaceutical Skin PenetrationEnhancement”,(美国)，Vol.59, Marcel Dekker, 1993 年，p.243 — 267

【发明内容】

[0014]发明所要解决的课题
[0015]然而，本发明人等发现即使为专利文献3所记载的那样的贴剂，如果长期保存，则有时药物的结晶经时地析出，要求更优异的长期保存性。特别是在遭受先前的东日本大地震的影响那样的寒冷地区、没有保存设备的苛刻的条件下，有结晶析出的问题显现的倾向，要求更高水平的长期保存性。因此本发明人等为了进一步改善而进行了研究，结果发现根据贴剂的制造条件而在制造中微量的药物的结晶在粘着剂层中析出，它们成为核，从而引起上述那样的经时的结晶的析出，以及在使用作为奥昔布宁的盐的盐酸奥昔布宁作为药物的情况下，特别地有结晶易于经时地析出的倾向。
[0016]本发明为鉴于上述以往技术所具有的课题而提出的，其目的在于，在使用盐酸奥昔布宁作为药物的贴剂的制造方法中，提供可以制造在粘着剂层中以过饱和浓度并且以溶解型含有药物，即使在东日本大地震后那样的没有保存设备的苛刻的条件下也能够长期保存，并且能够以高水平实现皮肤透过性和制剂物性两者的贴剂的方法，以及由该方法获得的贴剂。
[0017]用于解决课题的方法
[0018]本发明人等为了实现上述目的而反复深入研究的结果发现，在使用盐酸奥昔布宁作为药物的贴剂的制造方法中，通过配合特定的粘着基剂、液体石蜡、固醇类、有机酸类、和增粘剂，将它们在55~70°C的范围内的温度加热后，以特定的降温速度缓慢地冷却，从而即使药物浓度为过饱和浓度，也能够以完全的溶解型包含在粘着剂层中。
[0019]特别是发现，作为奥昔布宁的盐的盐酸奥昔布宁的结晶具有124~129°C左右的熔点，通常，为了通过加热而使其溶解，需要在上述熔点以上的高温度进行加热，与此相对，本发明人等通过使粘着剂层组合物的组成为含有上述固醇类等的特定的组成，将它们在特定的条件下进行加热、冷却，从而即使为比上述熔点低的加热温度，也可以使盐酸奥昔布宁的结晶在粘着剂层中溶解，能够在上述粘着剂层中以过饱和浓度并且完全的溶解型含有药物。
[0020]本发明人等还发现，在这样获得的贴剂中，实现了高水平的皮肤透过性和高水平的粘着性、凝集性等制剂物性。此外，这样的贴剂还可以实现高水平的长期保存性，即使在东日本大地震后那样的没有保存设备的苛刻的条件下，也能够长期保存，结晶长期不析出，因此可维持上述优异的皮肤透过性和制剂物性，从而完成本发明。
[0021]即，本发明的贴剂的制造方法如下。
[0022][1] 一种贴剂的制造方法，是具备支持体层、和在上述支持体层的至少一面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法，所述制造方法包括下述工序:
[0023]工序A，获得粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的盐酸奥昔布宁、作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、液体石蜡、固醇类、有机酸类、和增粘剂；
[0024]工序B，将上述粘着剂层组合物在55~70°C的范围内的温度加热I~24小时；
[0025]工序C，将上述加热后的粘着剂层组合物以I~20°C /小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度并且以溶解型含有上述药物的上述粘着剂层。
[0026][2]根据上述[I]所述的贴剂的制造方法，上述粘着剂层组合物中的盐酸奥昔布宁的换算成游离体的含量是，在所得的上述粘着剂层中成为10~50质量％的量。
[0027][3]根据上述[I]或[2]所述的贴剂的制造方法，上述粘着剂层组合物中，以质量比(丙烯酸系高分子的质量:橡胶系高分子的质量)计为1:2~1:19的方式含有上述丙烯酸系高分子和上述橡胶系高分子作为上述粘着基剂。
[0028][4]根据上述[I]~[3]中的任一项所述的贴剂的制造方法，上述粘着剂层组合物中，盐酸奥昔布宁与上述液体石蜡的质量比(换算成游离体的盐酸奥昔布宁的质量:液体石蜡的质量)为0.5:1~1.2:1。
[0029][5]根据上述[I]~[4]中的任一项所述的贴剂的制造方法，上述固醇类为选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的至少I种。
[0030][6]根据上述[I]~[5]中的任一项所述的贴剂的制造方法，上述粘着剂层组合物含有上述丙烯酸系高分子作为上述粘着基剂，上述丙烯酸系高分子为选自下述共聚物中的至少I种，所述共聚物是:
[0031]包含选自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、双丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少I种的聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
[0032]丙烯酸2 —乙基己酯/N —乙烯基一2 —吡咯烧酮/ 二甲基丙烯酸一1,6—己二醇共聚物，
[0033]氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，以及
[0034]丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
[0035][7]根据上述[I]~[6]中的任一项所述的贴剂的制造方法，上述粘着剂层组合物含有上述橡胶系高分子作为上述粘着基剂，上述橡胶系高分子为选自苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物、丁苯橡胶、聚异丁烯、异戊二烯橡胶和硅橡胶中的至少I种。
[0036][8]根据上述[I]~[7]中的任一项所述的贴剂的制造方法，上述有机酸类为选自乙酸、柠檬酸以及它们的盐中的至少I种。
[0037][9]根据上述[I]~[8]中的任一项所述的贴剂的制造方法，上述增粘剂为选自氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂中的至少I种。
[0038][10]根据上述[I]~[9]中的任一项所述的贴剂的制造方法，在工序A之后并且工序B之前,还包括工序Dl:在上述支持体层的至少一面上涂布由工序A获得的上述粘着剂层组合物。
[0039][11]根据上述[I ]~[10]中的任一项所述的贴剂的制造方法，在工序B之后并且工序C之前，还包括工序D2:在上述支持体层的至少一面上涂布由工序B获得的上述加热后的粘着剂层组合物。
[0040]本发明的贴剂为通过上述[I]~[11]中的任一项所述的本发明的贴剂的制造方法而得的贴剂，
[0041 ] 其具备上述支持体层、和在上述支持体层的至少一面上配置的上述粘着剂层，
[0042]上述粘着剂层含有上述作为药物的盐酸奥昔布宁、上述作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、上述液体石蜡、上述固醇类、上述有机酸类、和上述增粘剂，以过饱和浓度并且以溶解型含有上述药物。
[0043]另外，通过本发明而实现上述目的的理由未必确定，但本发明人等推测如下。SP，在本发明的贴剂的制造方法中，首先，将粘着剂层组合物在55~70°C这样的特定的温度范围内保持I小时以上，即使在结晶、结晶核存在的情况下也会使它们完全消失。接着，通过将它们以I~20°C /小时这样的平均降温速度缓慢地冷却，从而即使药物浓度为过饱和浓度，也可以以完全的溶解型包含在粘着剂层中，此外，可以使其状态长期稳定地维持。为了通过加热而使盐酸奥昔布宁的结晶溶解，通常需要在其熔点(124~129°C左右)以上的高温进行加热，但本发明涉及的粘着剂层组合物含有盐酸奥昔布宁以及特定的粘着基剂、液体石蜡、固醇类、有机酸类、和增粘剂，因此即使这样地为低的加热温度，也可以使盐酸奥昔布宁的结晶溶解，并能够在粘着剂层中以过饱和浓度并且完全的溶解型含有药物。
[0044]此外，本发明的贴剂的制造方法中，即使通过在粘着剂层组合物中和表面析出结晶后进行使这样的结晶消失的工序，也可以在粘着剂层中以完全的溶解型含有药物。
[0045]此外，根据本发明的贴剂，由于这样地在粘着剂层中以过饱和浓度并且以溶解型含有药物，因此可实现高水平的皮肤透过性和制剂物性两者，此外，即使长期保存，也可充分地抑制药物的结晶析出， 因此可维持上述优异的皮肤透过性和制剂物性。
[0046]与此相对，本发明人等推测在以往的贴剂的制造方法中由于药物的溶解(熔化)条件没有被充分地控制，因此在粘着剂层中以过饱和浓度并且完全的溶解型稳定地含有药物是困难的，微量的药物的结晶残留或析出，它们成为核而结晶经时地析出。此外，专利文献2所记载的方法中，与以使药物为完全的溶解型作为目的的本发明不同，由于是以使药物为非晶质型作为目的，因此在大幅超过药物的熔点的温度以短时间急剧地加热，或不特别设限制地冷却。
[0047]另外，在本发明中，所谓药物为过饱和浓度，是指在室温(25°C )下相对于粘着剂层的饱和溶解度以上的药物存在于上述粘着剂层中，上述药物的浓度是指在药物为盐的情况下将该盐的质量换算成该药物的游离体而求得的浓度。例如，在本发明涉及的盐酸奥昔布宁的情况下，所谓为过饱和浓度，是指盐酸奥昔布宁相对于粘着剂层的饱和溶解度以上的盐酸奥昔布宁存在于上述粘着剂层中，所谓盐酸奥昔布宁的浓度，是指将上述粘着剂层中存在的盐酸奥昔布宁的质量换算成奥昔布宁游离体的质量而求出的浓度。
[0048]此外，在本发明中，所谓药物的溶解，是指药物在溶剂(粘着剂层、粘着剂层组合物等)中分子地扩散的状态。此外，药物为溶解型，可以通过在差示扫描量热测定(DSC)中不能观测到来源于结晶的吸热熔点峰和来源于非晶质型的玻璃化转变引起的基线的偏移来确认。此外，例如，在上述药物为盐酸奥昔布宁的情况下，吸热熔点峰(熔点)可以由使用差示扫描量热计将药物的结晶以10°C /min的升温速度从一 90°C加热至160°C，进行DSC测定而获得的热分析图中观测到的峰来求出。此外，玻璃化转变温度可以由将测定了上述吸热熔点峰的试样迅速地冷却至一 90°C，成为非晶质型后，再次使温度从约一 90°C上升至约160°C，进行DSC测定而获得的热分析图中观测到的基线的偏移来求出。[0049]发明的效果
[0050]根据本发明，在使用盐酸奥昔布宁作为药物的贴剂的制造方法中，能够提供可以制造在粘着剂层中以过饱和浓度并且以溶解型含有药物，即使在东日本大地震后那样的没有保存设备的苛刻的条件下也能够长期保存，并且能够以高水平实现皮肤透过性和制剂物性两者的贴剂的方法，以及由该方法获得的贴剂。
【专利附图】

【附图说明】
[0051]图1A为表示对盐酸奥昔布宁结晶进行DSC测定的结果的图。
[0052]图1B为将图1A所示的图的第2次运行(run)的一部分放大的放大图。
【具体实施方式】
[0053]以下，根据其优选的实施方式详细地说明本发明。
[0054]本发明的贴剂的制造方法的特征在于，是具备支持体层、和在上述支持体层的至少一面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法，所述制造方法包括下述工序:
[0055]工序A，获得粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的盐酸奥昔布宁、作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、液体石蜡、固醇类、有机酸类、和增粘剂；
[0056]工序B，将上述粘着剂层组合物在55~70°C的范围内的温度加热I~24小时；
[0057]工序C，将上述加热后的粘着剂层组合物以I~20°C /小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度并且以溶解型含有上述药物的上述粘着剂层。
[0058]本发明的贴剂的制造方法为具备支持体层、和在上述支持体层的至少一面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法。作为本发明涉及的支持体层，只要是可以支持粘着剂层的支持体层，就没有特别限制，可以使用伸缩性或非伸缩性的支持体层。其中，优选从具有水蒸汽透过性的织布、无纺布、编织布中选择的支持体层。如果使用具有水蒸汽透过性的支持体层，则在所得的贴剂的粘贴时可以使患部与贴剂之间所储留的汗有效地发散，可以防止由汗引起的闷热、皮肤刺激。作为这样的支持体层，具体而言，可举出聚氨酯、聚酯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝、尼龙、丙烯腈系纤维、棉、人造丝、乙酸酯等合成或天然纤维，或将这些纤维复合而制成织布、无纺布、编织布的物质，此外为它们与具有水蒸汽透过性的膜的复合原材料等。其中，从安全性、通用性和伸缩性方面出发，优选为聚酯制编织布。
[0059]此外，本发明涉及的支持体层的厚度没有特别限制，厚度优选为5~1000 μ m的范围内。如果支持体层的厚度小于上述下限值，则有将所得的贴剂粘贴时的操作容易性降低的倾向，另一方面，如果支持体层的厚度超过上述上限值，则有在贴剂的制造工序中支持体层或贴剂的切断变得困难等制造容易性降低的倾向。
[0060] 此外，作为通过本发明的制造方法获得的贴剂，可以为在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上还具备脱模片的贴剂。作为这样的脱模片，具体而言，可举出聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯等的膜；优质纸与聚烯烃的层压膜等。作为这些脱模片，从由贴剂剥离脱模纸时的操作容易性提高这样的观点出发，优选对与所得的粘着剂层接触一侧的面实施了有机硅处理的脱模片。[0061]< 工序 A>
[0062]本发明的贴剂的制造方法中，包括下述工序作为工序A:获得粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的盐酸奥昔布宁、作为粘着基剂的丙烯酸系高分子和/或橡胶系高分子、液体石蜡、固醇类、有机酸类、和增粘剂。
[0063](药物)
[0064]本发明的贴剂的制造方法中，使用盐酸奥昔布宁作为药物。通过本发明的贴剂的制造方法，在所得的粘着剂层中以过饱和浓度并且以溶解型含有盐酸奥昔布宁。作为这样的盐酸奥昔布宁在上述粘着剂层组合物中的含量，从在所得的贴剂中实现高水平的药物的皮肤透过性这样的观点出发，需要在所得的粘着剂层中为成为过饱和浓度的量。具体而言，由于取决于粘着剂层的组成，因此不能笼统地说，但在本发明中，以换算成游离体的含量计，在所得的粘着剂层中优选为成为10~50质量％的量,更优选为成为10~48质量％的量，进一步优选为成为13~20质量％的量。如果盐酸奥昔布宁的含量小于上述下限值，则有所得的贴剂的药物的皮肤透过性降低的倾向。另一方面，如果含量超过上述上限值，则有盐酸奥昔布宁在粘着剂层中未溶解完而结晶化析出的可能性，有粘着性等物性和/或药物的皮肤透过性降低的倾向。[0065]另外，在本发明中，所谓在所得的粘着剂层中的含量，是指将在通过本发明的贴剂的制造方法而获得的粘着剂层中实际所含有的化合物总量的质量作为基准的含量，上述粘着剂层中实际所含有的化合物总量的质量相当于上述粘着剂层组合物的不挥发成分，即从上述粘着剂层组合物的总质量中除去挥发性溶剂的质量而得的质量。
[0066]此外，本发明的贴剂的制造方法中，在不阻害本发明的效果的范围内，可以在上述粘着剂层组合物中进一步配合盐酸奥昔布宁以外的药物。作为这样的药物，没有特别限定，可举出例如，催眠镇静剂(盐酸氟西泮、盐酸利马扎封、苯巴比妥、异戊巴比妥等)、解热消炎镇痛剂(酒石酸布托啡诺、柠檬酸哌立索唑、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、双氯芬酸钠、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡罗昔康、喷他佐辛、吲哚美辛、水杨酸乙二醇酯、氨基比林、洛索洛芬等)、类固醇系抗炎剂(氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等)、兴奋刺激剂(盐酸脱氧麻黄碱、盐酸哌甲酯等)、精神神经用剂(盐酸丙米嗪、地西泮、盐酸舍曲林、马来酸氟伏沙明、盐酸帕罗西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平、马普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、盐酸氯丙嗪、硫利达嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑仑、利司哌酮、米氮平等)、激素剂(雌二醇、雌三醇、黄体酮、乙酸炔诺酮、乙酸美替诺龙、睾酮等)、局部麻醉剂(盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸辛可卡因、盐酸丙胺卡因等)、泌尿器官用剂(盐酸坦洛新、盐酸丙哌维林、酒石酸托特罗定、非索罗定(fesoterodine)、咪达那新(imidafenacin)等)、骨骼肌松弛剂(盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸普立地诺、氯化琥珀胆碱等)、生殖器官用剂(盐酸利托君、酒石酸美卢君等)、抗癫痫剂(丙戊酸钠、氯硝西泮、卡马西平等)、自主神经用剂(卡普氯铵、溴新斯的明、氯贝胆碱等)、抗帕金森病剂(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚烷胺、盐酸罗匹尼罗、盐酸他利克索、卡麦角林、屈昔多巴、比哌立登、盐酸司来吉兰等)、利尿剂(氢氟噻嗪、呋塞米等)、呼吸促进剂(盐酸洛贝林、双吗啉胺(dimorpholamine)、盐酸纳洛酮等)、抗偏头痛剂(甲磺双氢麦角胺、舒马普坦、酒石酸麦角胺、盐酸氟桂利嗪、盐酸赛庚啶等)、抗组胺剂(富马酸氯马斯汀、丹宁酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸二苯拉林、异丙嗪等)、支气管扩张剂(盐酸妥洛特罗、盐酸丙卡特罗、硫酸沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、氢溴酸非诺特罗、硫酸特布他林、硫酸异丙肾上腺素、富马酸福莫特罗等)、强心剂(盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等)、冠状血管扩张剂(盐酸地尔硫、盐酸维拉帕米、硝酸异山梨酯、硝酸甘油、尼可地尔等)、外周血管扩张剂(柠檬酸烟卡酯、盐酸妥拉唑林等)、禁烟辅助药(尼古丁等)、循环器官用剂(盐酸氟桂利嗪、盐酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、马来酸依那普利、盐酸替莫普利、阿拉普利、盐酸咪达普利、西拉普利、赖诺普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺盐(Perindopril erbumine)、阿替洛尔、Π引哚洛尔、富马酸比索洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸倍他洛尔、马来酸噻吗洛尔、丙二酸波吲洛尔、尼普地洛、盐酸阿罗洛尔、盐酸塞利洛尔、卡维地洛、盐酸氨磺洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、纟颜沙坦、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦钾、盐酸可乐定、盐酸胍法辛、乙酸胍那苄等)、心律失常用剂(盐酸普萘洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸普鲁卡因胺、盐酸美西律、纳多洛尔、丙吡胺等)、抗恶性溃疡剂(环磷酰胺、氟尿嘧啶、替加氟、盐酸丙卡巴肼、雷莫司汀、盐酸伊立替康、氟尿苷> )等)、抗脂血症剂(普伐他汀、辛伐他汀、苯扎贝特、普罗布考等)、血糖降低剂(格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶钠、格列丁唑、盐酸丁福明等)、消化性溃疡治疗剂(丙谷胺、盐酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西眯替丁、格隆溴铵等)、利胆剂(熊去氧胆酸、柳胺酚等)、消化道运动改善剂(多潘立酮、西沙必利等)、肝脏疾病用剂(硫普罗宁等)、抗变态反应剂(富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀等)、抗病毒剂(阿昔洛韦等)、镇晕剂(甲磺酸倍他司汀、盐酸地芬尼多等)、抗生素剂(头孢噻唳、头孢地尼、头孢泊厢酯(cefpodoxime proxetil)、头孢克洛、克拉霉素、红霉素、甲基红霉素(methylerythromycin)、硫酸卡那霉素、环丝氨酸、四环素、青霉素钾、丙匹西林钾、氯唑西林钠、氨苄西林钠、盐酸巴氨西林、羧苄西林钠、氯霉素等)、习惯性中毒用剂(氨基腈等)、食欲抑制剂(马吲哚等)、化学疗法剂(异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等)、血液凝 固促进剂(盐酸噻氯匹定、华法林钾等)、抗阿尔茨海默病剂(毒扁豆碱、盐酸多奈哌齐、他克林、槟榔素(arecoline)、咕诺美林等)、5_轻色胺受体拮抗止吐剂(盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸阿扎司琼、帕洛诺司琼等)、痛风治疗剂(秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮等)、麻药系的镇痛剂(柠檬酸芬太尼、硫酸吗啡、盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸可卡因、盐酸哌替啶等)等。在进一步配合这样的盐酸奥昔布宁以外的药物的情况下，作为其配合量，由于根据治疗的目的而不同，因此不能笼统地说，但从所得的粘着剂层的凝集性和奥昔布宁的释放性更优异这样的观点出发，优选为在所得的粘着剂层中的含量成为20质量％以下的量。
[0067](粘着基剂)
[0068]本发明的贴剂的制造方法中，作为粘着基剂，使用丙烯酸系高分子和/或橡胶系高分子。作为上述丙烯酸系高分子，为分子中实质上不含有羧基(羧酸基，一 C00H)和羟基(-OH)的丙烯酸系高分子，优选为其分子中不具有可以成为交联时的反应位点的羧基、羟基的丙烯酸系高分子。
[0069]作为这样的丙烯酸系高分子，例如，可以通过使不具有羧基和羟基的单体聚合来获得。作为这样的单体，可举出丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸一 2 —乙基丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2—乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、对应于其它目标的丙烯酸系高分子的(甲基)丙烯酸酯等。
[0070]本发明涉及的丙烯酸系高分子的粘均分子量优选为200，000~1，000, 000。如果丙烯酸系高分子的粘均分子量小于上述下限值，则有所得的贴剂的制剂物性(特别是凝集性)降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有与粘着剂层组合物中所包含的其它成分的相容性降低的倾向。
[0071]作为本发明涉及的丙烯酸系高分子的优选例，可举出:
[0072](al)包含选自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、双丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少1种的聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸甲酯的嵌段共聚物，
[0073](a2)丙烯酸2 —乙基己酯/N —乙烯基一2 —吡咯烧酮/ 二甲基丙烯酸一1,6 —己二醇共聚物，
[0074](a3)氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，
[0075](a4)丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
[0076]此外，作为本发明涉及的丙烯酸系高分子，可以适宜使用市售品，可以使用例如，由、> > > 社供给的DURO - TAK87 一 2097 (不具有官能团)、DUR0 — TAK87 一 4098 (不具有官能团)等。其中，如果使用丙烯酸2 —乙基己酯/N —乙烯基一 2 —吡咯烷酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 一己二醇共聚物和/或丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物，则有所得的贴剂中的药物的皮肤透过性和制剂物性两者进一步提高的倾向，因此更优选。作为这些丙烯酸系高分子，可以I种单独使用，可以2种以上组合使用。
[0077]所谓上述橡胶系高分子，是指天然或合成的弹性聚合物。作为这样的橡胶系高分子的优选例，可举出:
[0078](bl)苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物，
[0079](b2)苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物，
[0080](b3) 丁苯橡胶，
[0081](b4)聚异丁烯，
[0082](b5)异戊二烯橡胶，
[0083](b6)硅橡胶。
[0084]其中，如果使用苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物和/或聚异丁烯，则有所得的贴剂中的药物的皮肤透过性和制剂物性两者进一步提高的倾向，因此更优选。作为这些橡胶系高分子，可以1种单独使用，可以2种以上组合使用。
[0085]本发明涉及的橡胶系高分子的粘均分子量优选为30，000~2，500，000，更优选为100，000~1，700，000。如果橡胶系高分子的粘均分子量小于上述下限值，则有所得的贴剂的制剂物性(特别是凝集性)降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有与粘着剂层组合物所含有的其它成分的相容性降低而贴剂的制造变困难的倾向。
[0086]此外,如果使用选自丙烯酸2 —乙基己酯/N —乙烯基一2 —吡咯烧酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 一己二醇共聚物和丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物中的至少I种作为上述丙烯酸系高分子，使用选自苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物和聚异丁烯中的至少I种作为上述橡胶系高分子，则所得的贴剂中的药物的皮肤透过性和制剂物性两者进一步提闻，因此优选。
[0087]本发明的贴剂的制造方法中，上述粘着剂层组合物中，优选以质量比(丙烯酸系高分子的质量:橡胶系高分子的质量)计为1:2~1:19的方式含有上述丙烯酸系高分子和橡胶系高分子作为上述粘着基剂，更优选以1:3~1:10的方式含有。通过两者的含量的质量比为上述范围内，在使用盐酸奥昔布宁作为药物时，有该药物的皮肤透过性进一步提高，此外，实现更高水平的制剂物性的倾向。此外，通过两者的含量的质量比为上述范围内，则有通过所得的粘着剂层而赋予适度的粘着力，粘贴性、皮肤刺激性进一步改善的倾向。另一方面，如果粘着剂层组合物中，橡胶系高分子相对于丙烯酸系高分子的含量小于上述下限，则有所得的贴剂中的药物的皮肤透过性降低的倾向，如果橡胶系高分子相对于丙烯酸系高分子的含量超过上述上限，则有所得的贴剂的制剂物性降低的倾向。
[0088]作为本发明涉及的丙烯酸系高分子在上述粘着剂层组合物中的含量，优选相对于上述橡胶系高分子的含量的质量比为上述范围内，没有特别限制，但所得的粘着剂层中的含量优选为成为0.5~10质量％的量，更优选为成为I~5质量％的量。如果丙烯酸系高分子的含量小于上述下限值，则有所得的贴剂的药物的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有粘着剂层的凝集力降低的倾向。
[0089]此外，作为本发明涉及的橡胶系高分子在上述粘着剂层组合物中的含量，相对于上述丙烯酸系高分子的含量的质量比优选为上述范围内，没有特别限制，但所得的粘着剂层中的含量优选为成为5~40质量％的量,更优选为成为10~25质量％的量。如果橡胶系高分子的含量小于上述下限值，则有所得的贴剂的药物的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有粘着剂层的粘着力降低的倾向。
[0090]此外，本发明的贴剂的制造方法中，在不阻害本发明的效果的范围内，可以在上述粘着剂层组合物中进一步配合上述丙烯酸系高分子和橡胶系高分子以外的粘着基剂。作为这样的丙烯酸系高分子和橡胶系高分子以外的粘着基剂，可举出乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA,乙酸乙烯酯的含量:5~60质量％)、有机聚硅氧烷(有机硅)等有机硅系高分子等。在进一步配合这些粘着基剂的情况下，作为其配合量，优选为所得的粘着剂层中的含量成为10质量％以下的量。
[0091](液体石蜡)
[0092]本发明涉及的工序A中，在上述粘着剂层组合物中含有液体石蜡。在本发明中，本发明人等推测，液体石蜡作为上述粘着剂层组合物中的其它化合物(药物和其它配合成分)的溶解剂和增塑剂起作用，因此可以在所得的贴剂中以过饱和浓度并且以溶解型的状态长期维持药物。
[0093]作为这样的液体石蜡，上述粘着剂层组合物中，以与盐酸奥昔布宁的换算成游离体的质量的质量比(换算成游离体的盐酸奥昔布宁的质量:液体石蜡的质量)优选为0.5:1~1.2:1的方式含有，更优选为以0.7:1~1.2:1的方式含有。如果液体石蜡的含量小于上述下限值，则有由于长期的保存而药物的结晶易于析出的倾向。另一方面，如果含量超过上述上限值，则有所得的粘着剂层过度软化而在贴剂的粘贴后易于发生粘着剂层直接附着于皮肤而残存的现象(粘着剂层残留)的倾向。
[0094](固醇类)
[0095]本发明涉及的工 序A中，在上述粘着剂层组合物中含有固醇类。在本发明中，通过在粘着剂层组合物中含有上述固醇类，在特定的条件下进行加热、冷却，从而即使上述加热温度为药物(盐酸奥昔布宁)的熔点以下的温度，也能够在粘着剂层中以过饱和浓度并且完全的溶解型含有药物。此外，上述固醇类具有降低由盐酸奥昔布宁带来的皮肤刺激的作用，因此可以使由盐酸奥昔布宁带来的皮肤刺激降低。
[0096]作为本发明涉及的固醇类，可举出例如，胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物。这些胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物全部为具有类固醇骨架的醇，分类至类固醇，属于其中被称为固醇(类固醇醇(steroid alcohol))的亚组。
[0097]作为上述胆固醇，可举出作为高等动物的细胞膜的必须成分已知的(3β) —胆甾基一 5 —烯一 3 —醇胆甾基一 5 —烯一 3β —醇。所谓上述胆固醇衍生物，是指来源于动植物、微生物、菌类的天然或合成胆固醇衍生物，可举出例如，作为脂肪酸结合于羟基的部分的酯体的酰基胆固醇。此外，所谓上述胆固醇类似物，是指天然或合成的胆固醇类似物，可举出例如，来源于植物细胞的谷留醇、豆固醇、岩藻留醇、菠菜留醇、菜油留醇和菜子甾醇等植物留醇类；来源于真菌的麦角留醇等。其中，作为本发明涉及的固醇类，优选为胆固醇，更优选为来源于羊毛的胆固醇。此外，作为这些固醇类，可以I种单独使用，可以2种以上组合使用。
[0098]本发明涉及的粘着剂层组合物中，作为上述固醇类的含量，在所得的粘着剂层中的含量优选为成为0.05~15质量％的量,更优选为成为0.1~10质量％的量,进一步优选为成为0.5~8质量％的量。如果固醇类的含量小于上述下限值，则有使盐酸奥昔布宁完全地溶解变困难，由于长期的保存而药物的结晶易于析出，或由固醇类带来的皮肤刺激降低效果变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有维持所得的贴剂的粘着性、附着性等制剂 物性变困难的倾向。
[0099](有机酸类)
[0100]本发明涉及的工序A中，在上述粘着剂层组合物中含有有机酸类。一般已知有机酸类作为皮肤透过促进剂起作用，但本发明人等推测在本发明中，上述有机酸类还作为上述粘着剂层组合物中的其它化合物(药物和其它配合成分)的助溶剂起作用，因此可以在所得的贴剂中以过饱和浓度并且以溶解型的状态长期维持药物。
[0101]作为本发明涉及的有机酸类，可举出脂肪族(单、二或三)羧酸(乙酸(包含乙酸酐)、丙酸、柠檬酸(包含柠檬酸酐)、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(邻苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(N - 2 一羟基乙基哌啶一 N’一 2—乙烷磺酸、胆酸衍生物(脱氢胆酸等)、或它们的盐(例如钠盐等碱金属盐)等。这些有机酸类中，优选为羧酸类及它们的盐，特别优选为乙酸、乙酸钠、柠檬酸及它们的盐。这些有机酸类可以I种单独使用，可以2种以上组合使用。
[0102]本发明涉及的粘着剂层组合物中，作为上述有机酸类的含量，在所得的粘着剂层中的含量优选为成为0.01~20质量％的量，更优选为成为0.1~15质量％的量,进一步优选为成为0.2~13质量％的量。如果有机酸类的含量小于上述下限值，则有由于长期的保存而药物的结晶易于析出，或由有机酸类带来的药物的皮肤透过性提高效果变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有所得的贴剂的皮肤刺激性增加的倾向。
[0103](增粘剂)[0104]本发明涉及的工序A中，在上述粘着剂层组合物中含有增粘剂。作为本发明涉及的增粘剂，具体而言，可举出松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(7 > PlOO (荒川化学工业社制)等)、脂肪族系烃树脂(^ ^ >卜>B—170(日本七'才 > 社制)等)、萜烯树脂(夕丨」7.口 >p —125( ' ?力社制)等)、马来酸树脂等。其中，优选为氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂，特别优选为脂环族饱和烃树脂。
[0105]本发明涉及的粘着剂层组合物中，作为上述增粘剂的含量，所得的粘着剂层中的含量优选为成为10~60质量％的量，更优选为成为30~50质量％的量。如果增粘剂的含量小于上述下限值，则有由增粘剂的配合带来的贴剂的粘着力提高效果变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有将所得的贴剂剥离时的皮肤刺激性增加的倾向。
[0106]此外，在使用脂环族饱和烃树脂作为上述增粘剂的情况下，上述粘着剂层组合物中，上述丙烯酸系高分子和橡胶系高分子的合计质量与脂环族饱和烃树脂的质量的质量比优选为1:1~1:3。如果丙烯酸系高分子、橡胶系高分子和脂环族饱和烃树脂的各含量满足上述条件，则可进一步提高盐酸奥昔布宁的皮肤透过性和制剂物性两者，此外可进一步提高粘着力，而可以获得制剂物性、皮肤刺激性进一步改善的贴剂。
[0107](溶剂)
[0108]本发明涉及的工序A中，可以在上述粘着剂层组合物中进一步配合溶剂。特别是，在后述的工序B之前将粘着剂层组合物涂布于上述支持体层或脱模片上的情况下(后述的第I方法的情况下)，从使所含有的化合物在涂布前充分地溶解而使组合物均匀这样的观点出发，作为上述粘着剂层组合物，优选进一步含有适当量的溶剂。作为这样的溶剂，可举出甲苯、己烷、乙酸乙酯 等，可以单独使用其中的I种，可以使2种以上组合使用。
[0109](吸收促进剂)
[0110]此外，本发明涉及的工序A中，在上述粘着剂层组合物中可以进一步配合吸收促进剂。作为这样的吸收促进剂，可以使用确认了以往皮肤中的吸收促进作用的化合物，具体而言，可举出碳原子数6~20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚类、上述有机酸类以外的芳香族有机酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯或醚等。这些化合物可以为饱和、不饱和的任一种，此外，可以为直链状、分支状、环状的任一种。此外，在本发明中，可以使用乳酸酯类、乙酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、失水山梨糖醇脂肪酸酯类(Span系)、聚山梨醇酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油系化合物(HC0系)、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等作为吸收促进剂。这些吸收促进剂中，优选为辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蘧醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蘧酸异丙酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、肉豆蘧酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里酚、丁子香酚、松油醇、I 一薄荷醇、龙脑、d 一苎烯、异丁子香酚、异龙脑、橙花醇、dl 一樟脑、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨醇酯20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO — 60、1-[2_ (癸硫基)乙基]氮杂环戍烧-2-酮(Pyrrothiodecane)、橄榄油，更优选为月桂醇、肉豆蘧醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、1-[2_ (癸硫基)乙基]氮杂环戊烷-2-酮。这些吸收促进剂可以I种单独使用，可以2种以上组合使用。
[0111]在进一步配合这些吸收促进剂的情况下，作为其配合量，没有特别限制，但所得的粘着剂层中的含量优选为成为0.01~20质量％的量，更优选为成为0.05~10质量％的量，进一步优选为成为0.1~5质量％的量。如果吸收促进剂的含量小于上述下限值，则有由吸收促进剂带来的药物的皮肤透过性提高效果变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则在所得的贴剂中，有浮肿等对皮肤的刺激性增加的倾向。
[0112](增塑剂)[0113]此外，本发明涉及的工序A中，可以在上述粘着剂层组合物中进一步配合增塑剂。作为这样的增塑剂，具体而言，可举出除上述液体石蜡以外的石油系油(环烷系工艺油、芳香族系工艺油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、液态橡胶(聚丁烯、液态异戊二烯橡胶)、液态脂肪酸酯类(肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等)、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、克罗米通等。这些增塑剂中，特别优选为液态聚丁烯、克罗米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯。这些增塑剂可以I种单独使用，可以2种以上组合使用。
[0114]在进一步配合这些增塑剂的情况下，作为其配合量，没有特别限制，但在所得的粘着剂层中的含量优选为成为5~70质量％的量,更优选为成为10~60质量％的量,进一步优选为成为10~50质量％的量。如果增塑剂的含量小于上述下限值，则有由增塑剂的配合带来的贴剂的凝集力提高效果变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有所得的贴剂中的药物的皮肤透过性变得不充分的倾向。
[0115](添加剂)
[0116]此外，本发明涉及的工序A中，根据需要，可以在上述粘着剂层组合物中进一步配合抗氧化剂、填充剂、香料、紫外线吸收剂等添加剂。作为这样的抗氧化剂，优选为生育酚及它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚。
[0117]此外，作为上述填充剂，优选为碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如，硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛。此外，作为上述紫外线吸收剂，优选为对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物。
[0118]在进一步配合这些添加剂的情况下，作为其配合量，没有特别限制，但在所得的粘着剂层中的这些添加剂的合计含量优选为成为10质量％以下的量，更优选为成为5质量％以下的量，进一步优选为成为2质量％以下的量。
[0119]本发明涉及的工序A中，作为获得上述粘着剂层组合物的方法，没有特别限制，例如，可以通过将盐酸奥昔布宁、上述丙烯酸系高分子和/或橡胶系高分子、上述液体石蜡、上述固醇类、上述有机酸类、上述增粘剂以及根据需要的上述溶剂等进行混合，从而获得本发明涉及的粘着剂层组合物。作为上述混合方法也没有特别限制，例如，可以通过使用混合器、研钵等的方法来进行混合。[0120]优选进行上述混合直至上述粘着剂层组合物变均匀，特别是，在本发明涉及的工序A之后下述工序B之前将粘着剂层组合物涂布在上述支持体层或脱模片上的情况下(后述的第I方法的情况下)，从将更均匀的粘着剂层组合物涂布在支持体层上这样的观点出发，优选进行上述混合直至粘着剂层组合物中所含有的化合物充分地溶解。
[0121]< 工序 B>
[0122]本发明的贴剂的制造方法中，包括下述工序作为工序B:将上述粘着剂层组合物在55~70°C的范围内的温度加热I~24小时。这样的工序B可以在涂布上述粘着剂层组合物的工序之前，也可以在之后。此外，这样的工序B可以在上述粘着剂层组合物中结晶、结晶核不存在的条件下进行，在上述粘着剂层组合物中结晶、结晶核残留和/或经时地析出的情况下，可以在这样的析出后进行。以下，将在工序A之后并且工序B之前进一步包括在上述支持体层的至少一面上涂布由工序A获得的上述粘着剂层组合物的工序Dl的方法(工序顺序:A、D1、B、C)称为第I方法，将在工序B之后并且工序C之前进一步包括在上述支持体层的至少一面上涂布由工序B获得的加热后的粘着剂层组合物的工序D2的方法(工序顺序:A、B、D2、C)称为第2方法。
[0123](第I方法)
[0124]第I方法中，在工序Dl中将由工序A获得的粘着剂层组合物涂布在上述支持体层的至少一面上后，将其在工序B中在55~70°C的范围内的温度加热I~24小时。
[0125]这样的第I方法中，为了首先在上述支持体层上涂布上述粘着剂层组合物，优选在工序A中上述粘着剂层组合物所含有的化合物充分地溶解，为了这样充分地溶解，优选在上述粘着剂层组合物中含有上述溶剂等。工序Dl中，上述粘着剂层组合物可以涂布在上述支持体层的两面上，但 从可以以更简单的工序进行制造这样的观点出发，优选涂布在上述支持体层的任一面上。
[0126]此外，在通过本发明的制造方法而获得的贴剂还具备上述脱模片的情况下，可以在工序Dl中代替上述支持体层而在上述脱模片的一个面上涂布由工序A获得的粘着剂层组合物后，将其在工序B中进行加热。
[0127]工序Dl中，作为涂布的方法，没有特别限制，可以适宜采用以往的贴剂的制造方法中所用的方法。此外，作为上述涂布的厚度，也没有特别限制，但所得的粘着剂层的厚度优选为20~200 μ m左右的厚度。如果所得的粘着剂层的厚度小于上述下限值，则有所得的贴剂中的药物的皮肤透过性变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有所得的贴剂的粘贴后易于发生粘着剂层直接附着于皮肤而残存的现象(粘着剂层残留)的倾向。
[0128]在上述粘着剂层组合物中含有上述溶剂的情况下，在第I方法中，优选在工序Dl之后进一步包括使上述涂布后的粘着剂层组合物干燥而除去上述溶剂的干燥工序。作为这样的干燥条件，取决于上述溶剂的种类，但优选在小于盐酸奥昔布宁的熔点的温度进行加热。
[0129]此外，第I方法中，在工序B之前可以进一步包括下述工序:在上述涂布后或干燥后的粘着剂层组合物的与上述支持体层或上述脱模片相反的面上分别叠层上述脱模片或上述支持体层的叠层工序；将支持体层和/或脱模片与上述涂布后(优选为干燥后)的粘着剂层组合物的叠层体裁切成所期望的大小的裁切工序；将上述叠层体包装在包装容器中的包装工序。另外，作为上述包装容器，具体而言，可举出由铝箔等金属箔；乙烯乙烯醇共聚物膜、金属(铝等)蒸镀塑料膜、陶瓷(氧化硅等)蒸镀塑料膜等氧透过性低的膜；不锈钢等金属；玻璃及它们与聚丙烯腈膜、聚乙烯膜、纤维素膜等的叠层膜形成的袋状容器、成型容器。
[0130]本发明涉及的工序B中，作为加热温度，需要为55~70°C的范围内。如果加热温度小于上述下限值，则所得的粘着剂层中药物的结晶残留或析出，不能以过饱和浓度并且以溶解型含有药物。另一方面，如果加热温度超过上述上限值，则在之后的冷却工序中药物作为结晶而析出，或易于变为非晶质型，粘着剂层中以溶解型含有药物变得困难。此外，所得的贴剂中的粘着性、凝集性等制剂物性降低。此外，作为上述加热温度，从可以更有效率地在粘着剂层中以过饱和浓度并且以溶解型含有药物，可以更长期抑制药物的结晶的析出，此外有实现更优异的制剂物性的倾向这样的观点出发，优选为60~70°C的范围内。
[0131]此外，本发明涉及的工序B中，作为加热时间，需要为I~24小时的范围内。如果加热时间小于上述下限值，则所得的粘着剂层中药物的结晶经时地析出。另一方面，如果加热温度超过上述上限值，则不能期待使加热时间为长时间带来的药物的结晶析出抑制效果更高，经济上变得不利。此外，作为上述加热时间，从有可以更有效率地在粘着剂层中以过饱和浓度并且以溶解型含有药物，可以更长期抑制药物的结晶的析出的倾向这样的观点出发，优选为2~20小时。
[0132](第2方法)
[0133]第2方法中，首先工序B中将由工序A获得的上述粘着剂层组合物在55~70°C的温度加热I~24小时后， 在工序D2中将上述加热后的粘着剂层组合物涂布在上述支持体层的至少一面上。
[0134]第2方法中，作为工序D2，代替由工序A获得的粘着剂层组合物而使用由工序B获得的加热后的粘着剂层组合物，除此以外，如工序Dl中所述。另外，第2方法中，由于将上述粘着剂层组合物首先加热而使药物等熔化，因此不一定需要在工序A中在上述粘着剂层组合物中含有上述溶剂等。此外，第2方法中，从获得所含有的化合物充分地熔化的更均匀的粘着剂层组合物这样的观点出发，优选一边搅拌一边进行上述加热。此外，第2方法中，作为工序B中的加热温度和加热时间，如上所述。
[0135]此外，在通过第2方法来制造本发明的贴剂的情况下，可以在工序D2之后、后述的工序C之前进一步包括上述第I方法中所举出的叠层工序。另一方面，在通过第2方法来制造本发明的贴剂的情况下在进一步进行上述裁切工序和上述包装工序的情况下，这些工序优选在后述的工序C之后进行。
[0136]作为本发明的贴剂的制造方法，可以为第I方法，也可以为第2方法，但从制造容易性的观点出发，优选采用第I方法，此外，从制造容易性和制剂稳定性的观点出发，优选在工序Dl之后并且工序B之前进一步包括上述包装工序。
[0137]< 工序 C>
[0138]本发明的贴剂的制造方法中，包括下述工序作为工序C:将上述加热后的粘着剂层组合物以I~20°C /小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度并且以溶解型含有上述药物的上述粘着剂层的工序。所谓上述平均降温速度，是指将加热时的温度设为Th,冷却后的温度设为T。,冷却所花费的时间设为△ t时，由下式:(Th — Tc) / Δ t求出的速度。此外，冷却后的温度(T。)只要为常温，就没有特别限制，但通常优选为3~30°C，更优选为5~25°C。
[0139]作为这样的平均降温速度，需要在I~20°C /小时的范围内。如果平均降温速度小于上述下限值，则不能期待由减小平均降温速度而带来的药物的结晶析出抑制效果更高，经济上也不优选。另一方面，如果平均降温速度超过上述上限值，则所得的粘着剂层中药物成为非晶质型，不能以溶解型含有药物。此外，作为上述平均降温速度，从有可以更有效率地在粘着剂层中以过饱和浓度并且以溶解型含有药物，可以更长期抑制药物的结晶的析出的倾向这样的观点出发，优选为2~18°C /小时，更优选为3~13°C /小时。
[0140]本发明涉及的工序C中，可以获得以过饱和浓度并且以溶解型含有上述药物的上述粘着剂层。此外，作为本发明的贴剂的制造方法，根据需要，可以进一步包括前述的叠层工序、裁切工序和包装工序等。
[0141]通过这样的本发明的贴剂的制造方法，可以获得本发明的贴剂，所述贴剂为具备上述支持体层、和在上述支持体层的至少一面上配置的上述粘着剂层的贴剂，上述粘着剂层含有上述作为药物的盐酸奥昔布宁、上述作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、上述液体石蜡、上述固醇类、上述有机酸类、和上述增粘剂，以过饱和浓度并且以溶解型含有上述药物。
[0142]本发明的贴剂中，盐酸奥昔布宁、上述丙烯酸系高分子和/或橡胶系高分子、上述液体石蜡、上述固醇类、上述有机酸类、和上述增粘剂的优选组成和含量如上所述。此外，在不阻害本发明的效果的范围内，作为本发明涉及的粘着剂层，可以进一步含有上述本发明的贴剂的制造方法中所述的盐酸奥昔布宁以外的药物、上述丙烯酸系高分子和橡胶系高分子以外的粘着基剂、上述吸收促进剂、上述增塑剂和上述添加剂等，作为它们的含量，如上所述。
[0143]本发明的贴剂中，由于以过饱和浓度并且以溶解型含有上述药物，因此可以实现优异的皮肤透过性、以及优异的粘着性、凝集性等制剂物性。此外，本发明的贴剂具有优异的长期保存性，即使长期保存也不析出结晶，可以以高水平维持上述皮肤透过性和制剂物性。
[0144]此外，本发明的贴剂的制造方法即使对于使用盐酸奥昔布宁以外的药物的贴剂也可以适用，由此，可以获得在粘着剂层中以过饱和浓度并且以溶解型含有该药物的贴剂。作为这样的药物，可举出例如，作为上述盐酸奥昔布宁以外的药物所举出的药物。
[0145]此外，本发明的贴剂的制造方法即使对于使用液体石蜡以外的增塑剂的贴剂也可以适用，作为这样的增塑剂，例如，可举出作为上述增塑剂所举出的增塑剂。
[0146]实施例
[0147]以下，基于实施例和比较例进一步具体地说明本发明，但本发明不受以下实施例任何限定。另外，各实施例和比较例中的DSC测定和结晶析出评价分别通过以下的方法来进行。
[0148]<差示扫描量热测定(DSC测定)>
[0149] 首先，求出药物的结晶的熔点和非晶质型的玻璃化转变温度。即，关于盐酸奥昔布宁的结晶，由使用差示扫描量热计(“Q - 2000”，TA 4 y -y J >卜社制)，以10°C /min的升温速度从一 90°C加热至160°C进行DSC测定而获得的热分析图(第1次运行)中观测到的峰，求出吸热熔点峰(熔点)，结果为123.5°C。此外，由将测定了上述吸热熔点峰的试样迅速地冷却至一 90°C后，再次使温度从约一 90°C上升至约160°C进行DSC测定而获得的热分析图(第2次运行)中观测到的基线的偏移，求出非晶质型的玻璃化转变温度，结果为27.(TC。将显示盐酸奥昔布宁结晶的DSC测定结果的图示于图1A和图1B中。
[0150]接着，关于各贴剂的粘着剂层，使用上述差示扫描量热计一边以10°C /min的升温速度从一 90°C加热至160°C —边进行DSC测定，进行123.5°C附近的吸热熔点峰和27.(TC附近的玻璃化转变温度的观测。另外，在观测到上述熔点的情况下表示粘着剂层中所含有的药物为结晶，在观测到上述玻璃化转变温度的情况下表示粘着剂层中所含有的药物为非晶质型，在上述熔点和上述玻璃化转变温度都观测不到的情况下表示粘着剂层中所含有的药物为溶解型。
[0151]<结晶析出评价>
[0152]通过目视和扫描型显微镜观察各贴剂的粘着剂层的表面，将结晶的析出状态基于以下的基准来评价结晶析出状态:
[0153]A:通过目视和扫描型显微镜观察不到结晶
[0154]B:通过目视或扫描型显微镜观察到结晶。
[0155](实施例1)
[0156]首先，将盐酸奥昔布宁15质量份(游离体换算:13.6质量份)、无水乙酸钠8.0质量份、冰醋酸5.0质量 份、液体石蜡15.0质量份、丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物
3.0质量份、苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物8.0质量份、聚异丁烯3.0质量份、脂环族饱和烃树脂40.0质量份、胆固醇3.0质量份、适量的乙酸乙酯和甲苯取至研钵中充分地混合，调制粘着剂层组合物100质量份(除去溶剂(甲苯和乙酸乙酯)的化合物总量的质量)。另外，配合的盐酸奥昔布宁的量为相对于上述粘着剂层组合物(除去溶剂(甲苯和乙酸乙酯))成为过饱和浓度的量。
[0157]接着，将所得的组合物涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模片上，将溶剂干燥除去后，使作为支持体层的聚酯制编织布粘合在干燥后的粘着剂层组合物的与上述脱模片相反的面上，将其密封在聚乙烯/铝/聚丙烯腈叠层膜制的包装袋中，获得包装体。接着，实施连包装体一起加温至55°C，在该温度保持12小时的加热处理后，经3小时将其冷却至250C (平均降温速度10.(TC /小时)，在上述包装袋中获得具备目标的粘着剂层的贴剂。
[0158]关于刚制造后的贴剂，进行上述结晶析出评价，结果评价为A，观察不到结晶。此外，关于进行了上述结晶析出评价的刚制造后的贴剂的粘着剂层，进行DSC测定，结果由来源于药物的结晶的吸热熔点峰和来源于非晶质型的玻璃化转变引起的基线的偏移都观测不到，确认了上述粘着剂层中药物为溶解型。
[0159]另外，在通过上述粘着剂层的DSC测定而得的热分析图中，在148°C附近观测到吸热熔点峰，但由与上述盐酸奥昔布宁的结晶的DSC测定同样地操作而得的胆固醇的热分析图的比较确认了，其为来源于胆固醇的峰。此外，在通过上述粘着剂层的DSC测定而得的热分析图中，在一 28°C附近观测到基线的偏移，但由与除没有使用盐酸奥昔布宁以外与实施例I同样地操作而得的贴剂所得的热分析图的比较确认了，其不是来源于药物的峰，而是来源于粘着基剂的峰。
[0160](比较例I)[0161]包装后不实施加热处理，将干燥后的粘着剂层组合物直接作为粘着剂层，除此以外，与实施例1同样地操作，在包装容器中获得贴剂。关于刚制造后的同贴剂，进行DSC测定，结果略微观测到来源于结晶的吸热熔点峰，确认了上述粘着剂层中药物的结晶微量地存在。
[0162](实施例2~10、比较例2~6)
[0163]使加热处理的条件分别为表1所示的条件，除此以外，与实施例1同样地操作，分别获得贴剂。
[0164](比较例7)
[0165]不使用胆固醇，使粘着剂层组合物中配合的液体石蜡为17.0质量份，使脂环族饱和烃树脂为41.0质量份，除此以外，与实施例1同样地操作，获得贴剂。另外，配合的盐酸奥昔布宁的量为相对于上述粘着剂层组合物(除去溶剂(甲苯和乙酸乙酯))成为过饱和浓度的量。
[0166](比较例8)
[0167]使加热处理的条件为表1所示的条件，除此以外，与比较例7同样地操作，获得贴剂。
[0168]<贴剂的评价>
[0169]关于将由各实施 例和比较例获得的各贴剂连包装容器一起在温度25°C静置，放置24个月后的各贴剂，进行上述结晶析出评价以及以下的皮肤透过性试验和制剂物性评价。
[0170](i)皮肤透过性试验
[0171]首先，剥离无毛小鼠背部皮肤，将真皮侧作为受体侧层，安装在外周部循环有37°C的温水的流通池中。接下来，在皮肤的角质层侧粘贴由各实施例和比较例获得的各贴剂(制剂应用面积5cm2)，作为受体层，使用生理盐水以5ml/hr每隔2小时取样受体溶液直至24小时，测定其流量，并且使用高效液相色谱来测定药物浓度。由所得的测定值算出每I小时的药物透过速度，求出稳定状态下的皮肤的每单位面积的药物透过速度。另外，从试验开始至24小时期间所得的药物透过速度的最大值(最大皮肤透过速度)越大，则认为皮肤透过性越优异。
[0172](ii)制剂物性评价
[0173]关于由各实施例和比较例获得的各贴剂，通过探头式粘性测试仪和剥离试验机测定粘着力，通过蠕变测定机测定凝集力(保持力)，基于以下的基准来评价制剂物性:
[0174]A:粘着力、凝集力都充分
[0175]B:粘着力、凝集力的至少一者不充分。
[0176]将实施例1~10、比较例I~8中的结晶析出评价的结果和制剂物性评价的结果与制造时的加热条件一起分别示于表1中。此外，皮肤透过性试验中，由实施例1~10获得的贴剂即使经过24个月也维持优异的皮肤透过性，与此相对，由比较例I~8获得的贴剂，皮肤透过性不充分。此外，由比较例I~8获得的贴剂，随着结晶析出而皮肤透过性进一步降低，最大皮肤透过速度与由实施例1~10获得的贴剂相比最大降低20%。
[0177][表1]
[0178]
【权利要求】
1.一种贴剂的制造方法，是具备支持体层、和在所述支持体层的至少一面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法，所述制造方法包括下述工序: 工序A，获得粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的盐酸奥昔布宁、作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、液体石蜡、固醇类、有机酸类、和增粘剂； 工序B，将所述粘着剂层组合物在55~70°C的范围内的温度加热I~24小时； 工序C，将所述加热后的粘着剂层组合物以I~20°C /小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度并且以溶解型含有所述药物的所述粘着剂层。
2.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物中的盐酸奥昔布宁的换算成游离体的含量是，在所得的所述粘着剂层中成为10~50质量％的量。
3.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物，以质量比即丙烯酸系高分子的质量:橡胶系高分子的质量计为1:2~1:19的方式含有所述丙烯酸系高分子和所述橡胶系高分子作为所述粘着基剂。
4.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物中，盐酸奥昔布宁与所述液体石蜡的质量比即换算成游离体的盐酸奥昔布宁的质量:液体石蜡的质量为0.5:1 ~1.2:1 ο
5.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述固醇类为选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的至少I种。
6.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物含有所述丙烯酸系高分子作为所述粘着基剂，所述丙烯酸系高分子为选自下述共聚物中的至少I种，所述共聚物是: 包含选自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、双丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少I种的聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物， 丙烯酸2 -乙基己酯/N -乙烯基一 2 -吡咯烷酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 -己二醇共聚物， 氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，以及 丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
7.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物含有所述橡胶系高分子作为所述粘着基剂，所述橡胶系高分子为选自苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物、丁苯橡胶、聚异丁烯、异戊二烯橡胶和硅橡胶中的至少I种。
8.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述有机酸类为选自乙酸、柠檬酸以及它们的盐中的至少I种。
9.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述增粘剂为选自氢化松香的甘油酯、月旨环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂中的至少I种。
10.根据权利要求1所述的贴剂 的制造方法，在工序A之后并且工序B之前，还包括工序Dl:在所述支持体层的至少一面上涂布由工序A获得的所述粘着剂层组合物。
11.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，在工序B之后并且工序C之前，还包括工序D2:在所述支持体层的至少一面上涂布由工序B获得的所述加热后的粘着剂层组合物。
12.—种贴剂，是通过权利要求1所述的贴剂的制造方法而得的贴剂， 其具备所述支持体层、和在所述支持体层的至少一面上配置的所述粘着剂层， 所述粘着剂层含有所述作为药物的盐酸奥昔布宁、所述作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、所述液体石蜡、所述固醇类、所述有机酸类、和所述增粘剂，以过饱和浓度 并且以溶解型含有所述药物。
【文档编号】A61K47/20GK103893156SQ201310261641
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2013年6月27日 优先权日:2012年12月27日
【发明者】间和之助, 海宝辉光, 立石哲郎, 堤信夫 申请人:久光制药株式会社