一种外用药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物合成【技术领域】，公开了一种用于治疗脱发的外用药物组合物，其包含治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐。本发明的外用药物组合物优选凝胶剂型，适合于临床使用和产业化生产。此外，本发明还公开了制备上述外用药物组合物的方法以及治疗有效量的astressin B或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脱发的外用药物组合物中的应用。本发明的外用药物组合物不仅能有效地治疗长久以来的脱发问题，而且安全、可靠，对皮肤无明显刺激性，无致敏作用。
【专利说明】一种外用药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成【技术领域】，具体涉及一种外用药物组合物，该组合物含有环 状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF)拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐。
【背景技术】
[0002] 脱发是大量的男性和女性关注的问题。虽然脱发多见于男性(例如，男性型脱发或 雄激素性脱发)，但是脱发也存在于一定的女性患者中（女性型脱发)。对于很多男性和女性 患者来说，脱发会引起尴尬，和/或心理问题(如抑郁症等)。事实上，全世界的许多国家都 一直致力于解决这个问题。
[0003] 成熟的毛囊是一个复杂的微型器官，具有一个紧密调节的生长周期。
[0004] 人每天要脱落50?100根头发，这是因为毛发的生长具有周期性，即可分为生长 期、退行期及休止期。处于生长期的毛发约占全部毛发的85%，此期间头发每天增长0. 27? 0. 4mm。毛发的生长期为2?6年，进入退行期以后，毛囊下部包括生发部分的毛球开始萎 缩，毛发不再增长且变得松动易于脱落。处于退行期的毛发约占1%。休止期时，毛囊下部完 全萎缩，毛发脱落，处于休止期的毛发约占14%。休止期持续3?6个月，而后毛囊进入生长 期，又有新发长出。
[0005] 人类各种形式的脱发，最常见的是病理性脱发，外伤性脱发，拔毛癖，瘢痕性秃发， 脂溢性脱发和雄激素性脱发。此外，与癌症治疗相关的脱发也是相当普遍的。事实上，各种 药物都可能会导致脱发。营养不足或营养过剩，也可引起脱发。
[0006] 关于脱发的治疗，根据严重程度的不同，对脱发可以采取连续观察、用药以及手术 治疗等不同的技术方案。目前用于治疗脱发的药物主要有米诺地尔、口服非那雄胺、口服避 孕药、口服地塞米松、以及补骨脂素、激素、免疫抑制剂等。然而，采用药物对脱发进行治疗， 不仅治疗效果存在差异性，而且还会引发头皮裂伤、增加面部毛发、降低性欲等各种风险和 副作用。因此，目前仍需进一步开发安全、可靠的可用于治疗脱发的药物及药物组合物。
【发明内容】
[0007] 本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了一种用于治疗脱发的 外用药物组合物，其包含治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF)拮抗肽 astressin B或其药学上可接受的盐。该组合物能有效地解决长久以来的脱发问题，并且安 全、可靠，对皮肤无明显刺激性，无致敏作用。
[0008] 在本发明优选的实施方案中，astressin B的药学上可接受的盐为醋酸盐，柠檬酸 盐,硫酸盐,盐酸盐,磷酸盐或酒石酸盐。
[0009] 本发明的组合物可用于促进毛发生长的任何身体表面，毛发生长所需的任何一个 地方，例如头皮，胸部，面(例如，胡须，眉毛，等)等。可用头皮(如，过早秃顶或头发稀疏的区 域）的全部或部分，或在脱发的受影响的皮肤面积。
[0010] 在本发明的外用药物组合物中，astressin B或其药学上可接受的盐在该组合物 中的重量百分比为0. 1%-20%。
[0011] 在本发明的外用药物组合物中，还包含载体或稀释剂，所述载体或稀释剂选自任 何已知的化妆品或药品中的剂型，例如凝胶剂，乳液，软膏，液体或非液体载体，其中优选凝 胶剂。
[0012] 凝胶剂是近年来最活跃的药品新剂型之一，是几年局部外用制剂研发的热点，具 有外观光滑，细腻，无刺激，不妨碍皮肤的正常功能；稠度，粘度适宜，易于涂布使用，贮藏， 运输极为方便，从而保证了本发明组合物的剂型适用于临床使用和产业化生产。
[0013] 在本发明优选的实施方案中，本发明的外用药物组合物，按重量百分比计算，其由 以下成分组成：
[0014] -astressin B或其药学上可接受的盐：0· 1%_20% ;
[0015] -凝胶基质辅料：0· 2%_20% ;
[0016] -保湿剂：0· 01%-20% ;
[0017] -防腐剂：0· 01%-10% ;
[0018] -稳定剂、表面活性剂或促渗剂：0· 1%_15% ;
[0019] -pH调节剂：调节pH值为3-8,优选为4-7 ;
[0020] -溶剂：50%_95%。
[0021] 其中的凝胶基质辅料有水性辅料和/或油性辅料。
[0022] 水性辅料有卡波姆（carbomer)、纤维素衍生物(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素，羟丙基甲基纤维素等，羧甲基纤维素钠等)，海藻酸钠，明胶、淀粉、西黄芪胶等。
[0023] 油性辅料有液体石蜡，聚乙烯或脂肪油，胶体硅或铝皂、锌皂，羊毛脂油，椰子油， 可可油，橄榄油，杏仁油，澳洲坚果油，芦荟提取物，霍霍巴油，红花油，玉米油，液体羊毛脂， 棉籽油，花生油，蓖麻油，聚丁烯，无臭矿油精，甜杏仁油，厚壳油，维生素 E乙酸酯，矿物油 精，小麦胚芽油，如异丙基和酯棕榈酸酯，肉豆蘧酸异丙酯，肉豆蘧酸丁酯，十六烷基硬脂酸 酯，油酸癸酯，乙酰甘油酯，和苯甲酸盐，醇类和多元醇如乙二醇和甘油的醇，异丙基己二酸 酯，月桂酸己酯，辛基十二烷酸酯。
[0024] 其中的溶剂包括水，且不限于液态醇，液体乙二醇，液体聚亚烷基二醇，液体酰胺， 液体酯，液体羊毛脂，羊毛脂衍生物和类似的材料或两种组合。
[0025] 醇包括单和多元醇，包括乙醇，甘油，山梨糖醇，异丙醇，二乙二醇，丙二醇，乙二 醇，己二醇，甘露糖醇，甲氧基乙醇。
[0026] 溶剂还包括水和醇任意比例的混合(例如，乙醇或异丙醇与水的混合物)。
[0027] 其中的保湿剂包括聚乙二醇，甘油，丙二醇，山梨糖醇，氨基酸，pds-3高效保湿剂。
[0028] 其中的pH调节剂有三乙醇胺，氢氧化钠，醋酸，醋酸盐缓冲液，柠檬酸，柠檬酸盐 缓冲液，酒石酸，酒石酸盐缓冲液，盐酸，磷酸盐缓冲液，PH在3-8,优选在4-7之间。
[0029] 其中的稳定剂包括维生素 A和E，或它们的酯，抗坏血酸磷酸镁，DL泛醇，β -葡聚 糖，丙基，辛基或十二烷基酯，没食子酸，丁基羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯或去甲二氢愈创 木酸。还有氨基酸类如甲硫氨酸，丙氨酸，亮氨酸，甘氨酸等。
[0030] 其中的表面活性剂包括吐温，十二烷基硫酸钠，羟丙基-β -环湖精，泊罗沙姆，卵 磷脂。
[0031] 其中的促渗剂包括氮酮，醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺，薄荷脑，尿素，水杨 酸及吡咯酮类；薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。
[0032] 其中的防腐剂包括苯甲酸类，山梨酸类(例如山梨酸、山梨酸钾和山梨酸钙)，ε - 聚赖氨酸，尼泊金酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)。
[0033] 本发明另一方面还提供了制备本发明所述的外用药物组合物的方法，其包括如下 步骤：
[0034] (1)取凝胶基质辅料加于溶剂中溶胀，备用；
[0035] (2)取保湿剂，防腐剂以及稳定剂、表面活性剂或促渗剂加入到上述凝胶溶液中，
[0036] (3)用pH调节剂调节pH;
[0037] (4)加入astressin B或其药学上可接受的盐，混合均勻。
[0038] 本发明最后一方面还涉及治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF) 拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脱发的外用药物组合物中的应 用。
【专利附图】
【附图说明】
[0039] 图1 :不同剂量组的外用药物组合物促进毛囊生长的光镜图。
[0040] A :高剂量组；B :中剂量组；C :低剂量组；D :空白对照组。
[0041] 图2 :外用药物组合物促进小鼠毛发生长的效果试验。
[0042] a :小鼠病理性脱毛的皮肤；
[0043] b :小鼠给药7天的皮肤；
[0044] c :小鼠给药16天的皮肤。
[0045] 图3 :空白给药组小鼠毛发生长的效果试验。
[0046] a :小鼠病理性脱毛的皮肤；
[0047] b :小鼠经不给药7天的皮肤；
[0048] c :小鼠经不给药16天的皮肤。
【具体实施方式】
[0049] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本 发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发 明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
[0050] 实施例1 :低剂量外用药物组合物的制备
[0051] 1、处方
[0052]
[0053] 2、制备
【权利要求】
1. 一种用于治疗脱发的外用药物组合物，其包含治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激 素释放因子（CRF)拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的外用药物组合物，其中药学上可接受的盐为醋酸盐，柠檬酸 盐,硫酸盐，盐酸盐,磷酸盐或酒石酸盐。
3. 根据权利要求1或2所述的外用药物组合物，其中astressin B或其药学上可接受 的盐在该组合物中的重量百分比为〇. 1%_20%。
4. 根据权利要求1或2所述的外用药物组合物，其中还包含载体或稀释剂，所述载体或 稀释剂选自任何已知的化妆品或药品中的剂型，如凝胶剂，乳液，软膏，液体或非液体载体， 其中优选凝胶剂。
5. 根据权利要求4所述的外用药物组合物，按重量百分比计算，其由以下成分组成： astressin B或其药学上可接受的盐：0? 1%_20% ; 凝胶基质辅料：〇. 2%-20% ; 保湿剂：〇? 01%-20% ; 防腐剂：0. 01%-10% ; 稳定剂、表面活性剂或促渗剂：〇. 1%_15% ; pH调节剂：调节pH值为3-8,优选为4-7 ; 溶剂：50%-95%。
6. 根据权利要求5所述的外用药物组合物，其中凝胶基质辅料为水性辅料和/或油性 辅料。
7. 制备权利要求5或6所述的外用药物组合物的方法，其包括如下步骤： (1) 取凝胶基质辅料加于溶剂中溶化，备用； (2) 取保湿剂，防腐剂以及稳定剂、表面活性剂或促渗剂加入到上述凝胶溶液中， (3) 用pH调节剂调节pH; (4) 加入astressin B或其药学上可接受的盐，混合均勻。
8. 治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF)拮抗肽astressinB或其药 学上可接受的盐在制备用于治疗脱发的外用药物组合物中的应用。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中的外用药物组合物为凝胶剂型。
【文档编号】A61K38/16GK104338118SQ201310331498
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月1日 优先权日:2013年8月1日
【发明者】郑春莲, 刘建, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司