氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用。该药物组合物，包含治疗有效量的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和其药物前体中的一种或多种，及至少一种药学上可接受的辅料。本发明还提供了该氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，或该药物组合物制备一种或多种蛋白激酶抑制剂的应用，以及在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。本发明的氘代乙炔衍生物（I）可有效抑制一种以上的蛋白激酶活性和肿瘤细胞的生长，并表现出优异的药代动力学性质以及体内外药效。（I）
【专利说明】氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，具体涉及一类氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用。
【背景技术】
[0002] 目前，二芳基取代乙炔类化合物作为一类蛋白激酶抑制剂用于治疗伊马替尼耐药 的慢性粒细胞白血病已经被广泛接受，如AP24534和GDZ824等，它们具有类似的能够抑制 一种或者多种与肿瘤的发生发展密切相关的蛋白激酶活性和/或抑制肿瘤细胞的生长活 性。AP24534,即Ponatinib,由美国Ariad制药公司研制的一种强效蛋白激酶抑制剂，已 经于2012年12月被美国FDA批准上市，用于治疗费城染色体阳性的耐药的慢性粒细胞白 血病。然而，该类药物仍然有一些不可避免的缺点，如由于多靶点作用导致的毒副作用大， 或者由于药代性质不佳影响临床用药等特点，因此仍有必要寻找和发现具有更高体内外药 效、更好的药代动力学性质的药物。
[0003]
【权利要求】
1. 一种氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、 互变异构体、代谢产物或其药物前体，
其中，环A选自6?10元芳环或6?10元杂芳环； m 为 0、1、2、3 或 4 ; Ra选自C1 烷基，所述C1 烷基任选被一个或多个选自卤素原子(包括：氟、氯、溴和 碘）和/或氘原子的基团所取代； 环T为至少含有1个氮原子的7?12元杂芳环，M=CH或N ; P 为 0、1、2、3 或 4 ; Rt选自氣原子或卤素； 环B为6?10元芳环； n为1、2或3 ; Rb选自Cp4烷基，所述Cp4烷基任选被一个或多个卤素原子(包括：氟、氯、溴和碘） 取代；
R4、-NHC (O) OR4或-N (R5) C (O) R4,其中R4、R5各自独立地为C1 ~ 4烷基，所述C1 ~ 4烷基任选被 一个或多个氘原子取代； 式（I)所示的化合物至少含有一个氘原子。
2. 如权利要求1所述的氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂 化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于： 环A中，所述的6?10元芳环为苯环，所述的6?10元杂芳环为吡啶环； m为0,1或2 ; 所述的Ra为C1 ~ 4烷基，所述C1 ~ 4烷基任选被一个或多个选自氟原子和/或氘原子的 基团所取代； 所述的环T为至少含有1个氮原子的7?10元的稠合杂芳环，M=CH或N ; P为0,1或2 ; 所述的Rt为氣原子或氯； 所述的环B中，所述的6?10元芳环为苯环； n为1或2 ; 所述的Rb为Cp4烷基，所述Cp4烷基任选被一个或多个氟原子取代；
所述的R3为H、氘原子、R4或-C (O) OR4,其中R4为C1 烷基，所述C1 ~ 4烷基任选被一 个或多个氘原子取代； 式（I)所示的化合物至少含有一个氘原子。
3. 如权利要求2所述的氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂 化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于： m为1 ; 所述的Ra为甲基，所述甲基任选被一个或多个选自氟原子和/或氘原子的基团所取 代； 所述的环T为含有2?3个氮原子的9元的稠合杂芳环，M=CH或N ; P为0或1 ; n为1 ; 所述的Rb为甲基，所述甲基任选被一个或多个氟原子取代； 所述的R3为H、氘原子、甲基或-C(0) OtBu,其中甲基任选被一个或多个氘原子取代； 式（I)所示的化合物至少含有一个氘原子。
4. 如权利要求3所述的氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂 化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于：
式（I)所示的化合物至少含有一个氘原子。
5. 如权利要求1或2所述的氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异构体、 溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于：
6.如权利要求1所述的氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂 化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于： 1
7.如权利要求1所述的氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂 化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，其特征在于： 所述的氘代乙炔衍生物（I)为如下任一化合物：
8. -种药物组合物，其特征在于：包含治疗有效量的如权利要求1?7任一项所述的 氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、 代谢产物和其药物前体中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的辅料。
9. 如权利要求1?7任一项所述的氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体异 构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体在制备蛋白激酶抑制剂中 的应用； 或者，如权利要求8所述的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂中的应用； 所述的蛋白激酶选自 EGFR，VEGFR，HER-2, HER-3, HER-4, Bcr-Abl，c-Src，JAK3, PDGFR， c-Kit, LCK, LYNA, FGR, EphB, ECK, FYN, MAP4K, SIK, MSTl, YES, ARG, BTK, HCK, BLK, ALK, PKC, NEK，MARK, FLT3, RET, FGFR，PDK 和 Syk 中的一种或多种。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的蛋白激酶为野生型或突变型的 Bcr-Abl，c-Src，EGFR，I3DGFR及FGFR蛋白激酶中的一种或多种。
11. 如权利要求1?7任一项所述的氘代乙炔衍生物（I)、其药学上可接受的盐、立体 异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体在制备治疗和/或预防 肿瘤药物中的应用； 或者，如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用； 所述的肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰 腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宮颈癌、卵巢癌、肠癌、 鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌和口腔癌中的任一种。
【文档编号】A61P35/00GK104341425SQ201310345406
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月8日 优先权日:2013年8月8日
【发明者】万惠新, 李春丽, 石辰, 刘海燕, 李萍, 沈竞康 申请人:上海医药集团股份有限公司