取代的氮杂吲哚化合物及其盐、组合物和用途
【专利摘要】本发明提供了具有式（I）结构的取代氮杂吲哚类化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，用于调节蛋白激酶的活性，并调节细胞间或细胞内的信号响应。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的方法。
【专利说明】取代的氮杂吲哚化合物及其盐、组合物和用途
[0001]本申请要求于2012年08月27日提交中国专利局、申请号为201210307104.8、发明名称为“取代的氮杂吲哚化合物及其盐和使用方法”的中国专利申请和于2013年04月03日提交中国专利局、申请号为201310116870.0、发明名称为“取代的氮杂吲哚化合物及其盐和使用方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
【技术领域】
[0002]本发明属于药物【技术领域】，具体涉及一种取代的氮杂吲哚化合物及其盐、组合物和用途。
【背景技术】
[0003]激酶，作为蛋白中的大家族，已经成为药物研究中的一类主要靶点。人类基因测序证实，有超过500个蛋白激酶存在于人类基因中，他们被称为人类激酶组。这些蛋白激酶，基于结 构，被分成7个家族，其中，388个丝/苏氨酸激酶被分为5个家族，包括AGC, CAMK, CMGC, CKl和STE ；90个酪氨酸激酶则分成2个家族，即TK (酪氨酸激酶)家族(58个)和TKL (酪氨酸激酶样)家族(32个)；另外，还有40个结构差异较大的非典型激酶。许多有效的药物靶点都来源于TK家族，例如表皮生长因子受体(EGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFR)，血小板衍生生长因子受体(TOGFR)。近期的临床数据显示，使用B-Raf抑制剂可以治疗因B_RafV6°°E突变引起的黑素瘤，从而批准威罗菲尼(vemurafenib)治疗晚期转移黑素瘤。
[0004]激酶可以通过独立信号通路和协同信号转导两种途径调控癌细胞生长，例如，Ras/Raf/MEK/ERK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，可以介导各种生长信号的细胞相应，在癌细胞中，此通路常常失调。Raf家族由丝/苏氨酸激酶A-Raf，B-Raf和C-Raf (Raf-1)组成，它们都可以磷酸化和活化MEK，但只有B-Raf在各种癌症中产生突变；且最常见的B-Raf突变发生在密码子600位(BRAFv6cicie)上一谷氨酸被缬氨酸所取代。B-Raf基因突变后，通过构成性活化将MAPK通路放大，即使没有任何生长信号，也可引起恶性肿瘤的生长。
[0005]2002年，一项重要的研究表明，在所有的黑素瘤患者中，超过50%存在BRAF基因的活化突变。除黑素瘤，活化的BRAF突变还存在于结直肠癌(40%出现错配修复缺陷)，50%的甲状腺乳头状癌和30%的低级的浆液性卵巢癌中。尽管其它的Raf亚结构，如A-Raf和C-Raf，也能活化某些信号通路，但只有B-Raf可以激活MAPK通路。
[0006]黑素瘤由一种专门的色素细胞一黑素细胞转化而成。黑素瘤可发生在皮肤(表皮)，眼睛(葡萄膜)，或粘膜组织(粘膜)。尽管在欧洲血统人群中，黑素瘤排在皮肤癌症的第三位(紧跟鳞状细胞癌和基底细胞癌之后)，但死亡的皮肤癌患者几乎都是黑素瘤病人。一旦扩散到器官，黑素瘤便成为相当棘手的、发病率和死亡率都很高的临床疾病。当下，临床IV期的黑素瘤患者，平均生存率为6-10个月，这种情况在过去30年中，都没有太大的变化。
[0007]威罗菲尼(vemurafenib)(商品名Zelboraf?,曾用代号PLX4032)是一种小分子B-Raf激酶抑制剂，用于治疗由激活的BRAF突变引的癌症。威罗菲尼(vemurafenib)的第一适应症是黑素瘤(>50%存在激活的BRAF突变)，在其它实体瘤上的应用还在研究中，如结直肠癌(>10%存在激活的BRAF突变)。提纯的激酶试验证明威罗菲尼(vemurafenib)及其类似物可以高效抑制B-Raf活性，对V600E突变的选择性高于野生型3倍。
[0008]在临床前的体内和体外模型试验中，威罗菲尼(vemurafenib)及其同系物都可以抑制B_RafV6°°E阳性黑素瘤细胞株的生长。临床I期中，晚期结肠癌病人每天两次使用口服胶囊，给药剂量逐步从200mg增加到600mg。由于晶型制剂的释放效果一般，因此，威罗菲尼(vemurafenib)被做成了微沉淀散装粉(MBP)剂型，用以提高药物的生物利用度。
[0009]威罗菲尼(vemurafenib)水溶性差，水溶速率低，生物利用度不高，尤其是口服给药时。较差的生物利用度使患者对药物达不到预期的吸收，从而影响预期的剂量或治疗效果。此外，对于生物利用度低的药物，食物会影响其吸收，需随时调整剂量，可见，此药吸收不稳定，需要一个很宽的安全剂量范围。由于此药必须在高剂量下，才能达到有效的系统或革El向浓度，故对某些病例并不实用，或是产生副作用(Testa et al.，Prodrugs:bridgingpharmacodynamic/pharmacokineticgaps.Curr.0pin.Chem.Biol.2009, 13, 1-7)。
[0010]前药是原料药的相似物，给药后，经过生物体内转化或代谢变成有活性的药物形式。一般地，前药通过在一个或多个方面改善原药的药代学性质，来提高治疗效果，它可以克服原药在剂型和代谢方面的多种困难，例如，水溶性低，稳定性差，口服生物利用度不够，首过效应明显和毒性。
[0011]威罗菲尼 (vemurafenib)的缺陷是生物利用度低，口服剂量大(MBP剂型的批准剂量为每天2次，每次960mg)，但它对黑素瘤的显著疗效，使其成为了备受关注的药物底物，研究者期望通过合成威罗菲尼(vemurafenib)类似物，来改善口服生物利用度。因此，为提高生物利用度，合成它的前药是很有必要的，尤其是对氮杂吲哚和/或芳香磺酰胺基上的NH进行修饰，可以有利于胃肠道的吸收。这样得到的类似物简便(减小剂量和使用频率)、高效、副作用小，此外，还可制成静注剂型或缓释剂型。
【发明内容】
[0012]有鉴于此，本发明提供了一种新的取代的氮杂吲哚化合物及其消旋体，立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，氮氧化物，代谢产物或药学上可接受的盐，所述的各化合物为威罗菲尼(vemurafenib)前药，对蛋白激酶具有抑制作用，可以用于制备预防和治疗癌症这样的增殖性疾病的药物。
[0013]本发明所涉及的化合物对蛋白酪激酶活性有抑制作用，特别是对B-Raf蛋白激酶的抑制作用。
[0014]特别的，本发明还提供了所涉及的化合物药学上可接受的组合物，所涉及的组合物可以有效预防和治疗癌症这样的细胞增殖性疾病的药物。
[0015]一方面，本发明提供了一种如式(I)所示的化合物:
[0016]
【权利要求】
1.一种如式(I)所示的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1和R2独立地为H，D或Cu烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R3独立地为C1,烷基，C3_8环烷基，-((V6亚烷基)-(C3_8环烷基)，c3_8杂环基，-(C1^6亚烷基)-(C3_8杂环基)，C6_1Q芳基，-(C1^6亚烷基)-(C6_1(l芳基)，5-10个原子组成的杂芳基或-(Cp6亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)，其中，所述各C1,烷基，c3_8环烷基，-(C1^6亚烷基)-(c3_8环烷基)，c3_8杂环基，-((V6亚烷基)-(c3_8杂环基)，C6_1Q芳基，-(C1^6亚烷基)-(C6_1Q芳基)，5-10个原子组成的杂芳基和-((V6亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)未被取代或任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，OH, -OMe, -NH2, -NHMe, -NMe2和C1^烷基的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R4和R4a独立地为H，C1,烷基，C3_8环烷基，-((^6亚烷基)-(C3_8环烷基)，C3_8杂环基，-((V6亚烷基)-(C3_8杂环基)或(:6,芳基，其中，所述各C1,烷基，C3_8环烷基，-((^6亚烷基)-(C3_8环烷基)，C3_8杂环基，-((V6亚烷基)_(C3_8杂环基)和C6,芳基未被取代或任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，OH, -OMe, -NH2, -NHMe, -NMe2，氧代(=0)和C^3烷基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，各X和Y独立地为H或-C(R1R2) OP (=0) (OH)2,且X和Y不能同时为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各X和Y独立地为H，-C(=0)R3，-C(=0)OR4, -C (R1R2) OC (=0) R3，-C (R1R2)OC(ZO)OR4,且当 Y 为 H 时，X 不能为 H 或乙酰基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，酰基片段(_C(=0)R3)是α-氨基酸或其光学异构体形成的基团。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，α-氨基酸为异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天门冬酰胺，天门冬氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对-酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N- 二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻-酪氨酸，间-酪氨酸或羟脯氨酸。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，α-氨基酸为异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天门冬酰胺，天门冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，精氨酸或组氨酸，其中，所述每一种氨基酸的α -位都是S构型。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐为碱金属盐，碱土金属盐，铵盐或N+ ((V4烷基)4盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐为钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐，季铵盐，或它们的组合。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐为无机盐，有机盐或它们的组合，其中，所述的无机盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐或它们的组合，所述有机盐是乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，扁桃酸盐，延胡索酸盐，丙二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，乙醇酸盐，水杨酸盐，葡萄糖醛酸盐，半乳糖醛酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟甲磺酸盐或它们的组合。
13.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构:
14.一种药物组合物包含权利要求1-13任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中更进一步地还包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物或它们的组合。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环憐酉先胺(cyclophosphamide),异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(1mustine)，链月尿佐菌素(streptozocin)，J幌?白(cisplatin)，卡?白(carboplatin)，奥沙利钼(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴餅(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿啼卩定(fIuorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基票呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C (mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(f lutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕丽(megestrol)，强的松(prednisone),地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素 α (interferon alfa)，亚叶酸钙(Ieucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib,amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib,厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉巾白替尼(Iapatinib)，Ienvatinib,linifanib, Iinsitinib,马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib, olaparib，巾白[!坐中白尼(pazopanib), pictilisib， ponatinib， quizartinib, regorafenib, rigosertib,rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib, tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib,volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab), brentuximab vedotin,卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipiIimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。
17.—种使用权利要求1-13任意一项所述化合物或权利要求14-16任意一项所述的药物组合物来制备用于防护 、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。
18.根据权利要求17所述化合物或药物组合物的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，皮肤癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，中枢神经系统的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
19.一种使用权利要求1-13任意一项所述的化合物或权利要求14-16任意一项所述的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的用途，所述用途包含使用权利要求1-13任意一项所述化合物或使用权利要求14-16任意一项所述的药物组合物与所述的生物标本接触。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述蛋白激酶为B-Raf。
【文档编号】A61P11/00GK103626765SQ201310377134
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年8月26日 优先权日:2012年8月27日
【发明者】习宁, 王婷瑾, 唐胤, 孙明明, 王茜 申请人:广东东阳光药业有限公司, 加拓科学公司