一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法，主要是由长春西汀、pH调节剂、取代的β-环糊精，优选磺基丁基醚β-环糊精构成；该注射液pH值范围接近中性，无需添加稳定剂、抗氧剂和血管刺激调节剂，药物的刺激性小，药品的稳定性好，安全性高。
【专利说明】一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]长春西汀是一种吲哚类生物碱，主要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状，该药物1978年首先由匈牙利Gedeon Richter公司开发成功，目前在欧洲各国和日本上市并已作为常规药物使用，国内只有河南润弘一家生产长春西汀的小容量注射剂，其余均为冻干粉针，冻干粉针作为非最终灭菌产品在临床上使用存在一定的风险，因此开发一种近中性PH范围长春西汀注射液成为临床需要。
[0003]环糊精及其衍生物广泛应用于药物制剂中，对液体制剂的作用主要集中在:
1、通过与疏水分子形成包合复合物来增加药物的溶出度，提高生物利用度；
2、提高药物的稳定性。
[0004]美国已批准多个产品使用取代β -环糊精作为增溶剂制备注射液，如来那度胺注射液、阿立派唑注射液、伏立康唑注射液等，均采用取代β -环糊精主药的溶解性制备注射液，因此β-环糊精及其衍生物在现代药物制剂研究中具有十分重要的意义。
[0005]由于长春西汀难溶于水，易溶于酸性溶液，原研的长春西汀注射液pH值偏酸性，与生理pH范围差异大，从而 导致原研上市品的有如下缺陷:
1、临床上为避免低pH导致的强血管刺激性，处方中加入1%苯甲醇作为血管刺激性调节剂，用量较大，有溶血的风险，且苯甲醇稳定性差，降解成苯甲醛对人体也产生一定的毒性；
2、长春西汀在酸性条件下化学稳定性差，碱性条件下稳定性良好，原研的酸性pH要求处方中加入维生素C和焦亚硫酸钠作为抗氧剂，维生素C的降解产物对人体会产生一定的毒性，所以抗氧剂的加入虽然提高了药品的稳定性，但降低了用药安全性；
3、上市品中加入山梨醇作为物理稳定剂，使得该注射液不适合糖尿病人使用。
[0006]鉴于现有的长春西汀注射液上市品存在的种种缺陷，通过实验发现，取代的β_环糊精在一定用量范围之内对长春西汀有明显的增溶作用，可制备一种中性或者接近中性pH范围的注射液，且该注射液具有良好的稳定性和安全性。
【发明内容】
[0007]长春西汀原料药的理化性质表明，其在水中不溶，在酸性条件下溶解性提高，中性至碱性其溶解性差，市售品PH低，具有刺激性，本发明要解决的问题是制备一种中性或接近中性pH范围的长春西汀注射液。
[0008]按照本发明，发现用取代的环糊精包合长春西汀，可以充分提高长春西汀在水中的溶解度，从而制备长春西汀的含水注射剂。[0009]本发明所述的长春西汀注射液，主要由长春西汀、pH调节剂、取代的环糊精构成，在注射用水中加入适量的酸性PH调节剂，使溶解后加入原料药，搅拌溶解，再加入取代的β -环糊精，搅拌包合一定时间，再用碱性的PH调节剂回调pH值近中性，使主药能有良好的溶解行为。
[0010]上述的酸性pH调节剂为酒石酸、柠檬酸、盐酸、马来酸中的任何一种，优选酒石酸；
上述的碱性PH调节剂为:碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的任何一种，优选氢氧化钠；上述的取代的环糊精是磺基丁基醚环糊精或羟丙基环糊精，优选磺基丁基醚β-环糊精；
上述的PH值范围为4.0~7.0，优选pH为5.5 ;
上述的取代的β -环糊精与长春西汀的重量比约为10:1至100:1，优选10:1至60:1，更优选20:1至30:1。
[0011]上述的包合时间，其特征在于:包合时间为0.5~4h，优选包合时间为I~2h。
[0012]本发明所述的长春西汀注射液处方为:
【权利要求】
1.一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液，其特征在于:由长春西汀、取代的β -环糊精、PH调节剂组成；该注射液pH值范围4.0~7.0。
2.根据权利要求1所述的长春西汀注射液的制备方法，其特征在于:取80%的注射用水，加入酸性PH调节剂，再加入长春西汀，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入包合物取代的β -环糊精,边加边搅拌,搅拌包合一定时间；加入碱性pH值调节剂,调节pH值至4.0~7.0 ;加注射用水至全量，搅拌均匀。
3.根据权利要求1或2所述的pH调节剂，其特征在于:所述的酸性pH调节剂为酒石酸、柠檬酸、盐酸、马来酸中的任何一种，优选酒石酸。
4.根据权利要求1或2所述的pH调节剂，其特征在于:所述的碱性pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的任何一种，优选氢氧化钠。
5.根据权利要求1或2所述的药物注射液，其特征在于:所述的取代的β-环糊精是磺基丁基醚β -环糊精或羟丙基β -环糊精，优选磺基丁基醚β -环糊精。
6.根据权利要求1或2所述的药物注射液，其特征在于:所述的pH值范围为4.0~7.0，优选 pH 为 5.5。
7.根据权利要求2所述的包合时间，其特征在于:所述的包合时间为0.5~4h，优选包合时间为I~2h。
8.一种包括长春西汀、磺基丁基醚环糊精、酒石酸、氢氧化钠和水的注射液，所述制剂的pH为4.0~7.0，优选pH为5.5。
9.根据权利要求8所述的一种长春西汀注射液，其特征在于:长春西汀的量为制剂的5~10重量份；磺基丁基醚β -环糊精的量为100~300重量份，酒石酸的量为3~4重量份，氢氧化钠适量，调节ΡΗ4.0~7.0 ;适量的水加至1000重量份。
10.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于:该制剂被设计成用于静脉注射给药，但不产生不可接受的刺激。
【文档编号】A61K47/48GK103462888SQ201310420892
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】顾海成, 冯金华, 韩铖 申请人:江苏正大清江制药有限公司