注射用比阿培南组合物冻干粉针的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种注射用比阿培南组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造【技术领域】，包含以下重量份原料成分：比阿培南1份，壳聚糖纳米粒0.2～10份，注射用水91.18～93.08份。本发明的优点是：本发明提供的阿培南组合物冻干粉针使用壳聚糖纳米粒替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用，不仅同时很好地解决了稳定性和溶解度的问题，而且显著增强了比阿培南的抗菌效果，在临床上可减少比阿培南用量，降低比阿培南不良反应，是一种成功的比阿培南组合物冻干粉针制剂，为比阿培南的临床应用开创了新思路。
【专利说明】注射用比阿培南组合物冻干粉针
【技术领域】:
[0001]本发明涉及药品及药品制造【技术领域】，尤其涉及一种注射用比阿培南组合物冻干粉针。
【背景技术】:
[0002]比阿培南(Biapenem)化学名称为(_)6_[[ (4R，5S，6S)_2_ 羧基 _6_[ (IR)-1-羟乙基]_4~甲基-rJ-氧代_1-氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]硫]-6, 7- 二氧-5H-批啶[I, 2-a] [I, 2，4]三唑-4-鐵内盐。
[0003]比阿培南由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，由日本Lederle公司和日本明治株式会社于2002年3月联合在日本上市。
[0004]比阿培南是新型1β_甲基碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好的杀菌作用；抗革兰氏阴性菌，特别是抗绿脓杆菌的活性比亚胺培南强；对需氧性革兰氏阳性菌的抗菌活性稍低于亚胺培南；抗厌氧菌活性与亚胺培南相同。
[0005]本品对内 酰胺酶稳定，不需合用酶抑制剂。对肾脱氢肽酶(DHP-1 )的稳定性较伊米培南强，无须和DHP-1抑制剂联合用药；药物动力学性质优良，毒性低，无肾毒性及中枢神经系统毒性；对并发性腹腔内感染、下呼吸道感染以及并发性尿道感染有良好的治疗效果，耐受性好，不良反应率低。临床适用于治疗细菌性脑膜炎、慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎，预计会成为治疗重症感染的新的一线药物。比阿培南对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染均有较好的疗效，已经在全世界多个国家上市。
[0006]目前比阿培南上市销售的剂型为无菌分装制剂，是由无菌原料药直接分装获得的粉针剂，该剂型对原料和环境要求较高，成本较大；而比阿培南在水溶液中稳定性又较差，不适合做成水针制剂。
[0007]中国发明专利(CN102068413)公开了一种比阿培南脂质体冻干制剂，是将比阿培南用含有抗氧化剂的中性磷脂、负电荷磷脂和胆固醇形成的脂质体包封得到的冻干制剂。该脂质体冻干制剂毒副作用减小，药效未降低，且解决了质量稳定性问题。但脂质体的粒径宽且分布广，其载药量大小不易控制，临床应用剂量不易控制。
[0008]壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖有良好的生物相容性、可降解性和黏膜粘附性，其很多生理活性使其在医药领域特别是药物制剂方面有着广泛的应用。壳聚糖纳米粒是一种粒径不大于IOOnm的微粒，作为一种药物载体具有缓释和靶向作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。
【发明内容】
:
[0009]本发明在大量实验的基础上，研发了一种注射用比阿培南组合物冻干粉针，解决了本领域目前存在的比阿培南粉针的不足，为比阿培南冻干粉针制剂领域开拓了新的局面。
[0010]本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。
[0011]本发明提供的比阿培南组合物冻干粉针，由比阿培南、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于:壳聚糖纳米粒可以作为比阿培南的骨架剂、增溶剂、增效剂(壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与比阿培南组合后起到协同抗菌作用)。
[0012]一种注射用比阿培南组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0013]比阿培南1份
[0014]壳聚糖纳米粒0.2~10份
[0015]注射用水91.18~93.08份。
[0016]本发明提供一 种注射用比阿培南组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
[0017]一、壳聚糖纳米粒的制备:
[0018]1、将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；
[0019]2、称取100g的壳聚糖粉末在室温下(20°C)加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0020]3、用 l%NaOH 调节 ρΗ=5.0 ；
[0021]4、搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；
[0022]5、将上述胶体溶液4°C高速离心(18000r/min) 30min,收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥(30°C以下)得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤IOOnm, zeta电位约为15mV ；
[0023]二、注射用比阿培南组合物冻干粉针的制备:
[0024]1、将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；
[0025]2、加入处方量的比阿培南并搅拌溶解至澄清；
[0026]3、用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.0，加入0.1%的活性炭搅拌30min,滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按比阿培南计每瓶0.2g计算装量；
[0027]4、根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2h后，缓慢升温至-5V~0°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
[0028]本发明的有益效果为:
[0029]本发明提供的阿培南组合物冻干粉针使用壳聚糖纳米粒替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用，不仅同时很好地解决了稳定性和溶解度的问题，而且显著增强了比阿培南的抗菌效果，在临床上可减少比阿培南用量，降低比阿培南不良反应，是一种成功的比阿培南组合物冻干粉针制剂，为比阿培南的临床应用开创了新思路。【具体实施方式】:
[0030]以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。
[0031]实施例一、注射用比阿培南组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
[0032]1、处方:
[0033]比阿培南200g
[0034]壳聚糖纳米粒 100g
[0035]注射用水2000ml
[0036]2、制备工艺:
[0037]称取100g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0038]加入200g的比阿培南并搅拌溶解至澄清。
[0039]用磷酸二氢钠 和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.0，加入0.1%的活性炭搅拌30min,滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按比阿培南计每瓶0.2g计算装量。
[0040]根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40°C，保温2h后，缓慢升温至-5V~O°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
[0041]实施例二、注射用比阿培南组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
[0042]1、处方:
[0043]比阿培南200g
[0044]壳聚糖纳米粒 130g
[0045]注射用水2000ml
[0046]2、制备工艺:
[0047]称取130g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0048]加入200g的比阿培南并搅拌溶解至澄清。
[0049]用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.0，加入0.1%的活性炭搅拌30min,滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按比阿培南计每瓶0.2g计算装量。
[0050]根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2h后，缓慢升温至-5V~O°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
[0051]实施例三、注射用比阿培南组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
[0052]1、处方:
[0053]比阿培南200g
[0054]壳聚糖纳米粒 80g
[0055]注射用水2000ml
[0056]2、制备工艺:
[0057]称取80g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0058]加入200g的比阿培南并搅拌溶解至澄清。[0059]用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.0，加入0.1%的活性炭搅拌30min,滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按比阿培南计每瓶0.2g计算装量。
[0060]根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2h后，缓慢升温至-5V~O°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
[0061]抑菌性实验
[0062]实验目的:观察注射用比阿培南组合物冻干粉针的抑菌作用；
[0063]药物:40mg/ml比阿培南溶液,40mg/ml壳聚糖纳米粒溶液,20mg/ml比阿培南组合物溶液；
[0064]方法及判断标准:使用纸片法，观察抑菌圈的大小。抑菌圈越大，表示药物抑菌作用越强，即细菌对该药敏感度越高。抑菌程度标准如下:抑菌圈〈10mm，表示不敏感或轻度敏感；抑菌圈IOmm~15mm，表示中度敏感；抑菌圈>15mm，表示高度敏感。
[0065]步骤:
[0066]1、用灭菌小棉签蘸取已配制好的金黄色葡萄球菌液(浓度为108cfu/ml)，以刚浸湿整个棉签为度，轻轻地从4个不同方向平行交叉划线，使菌液均匀涂布于整个琼脂平板 表面。
[0067]2、分别配制40mg/ml比阿培南溶液,40mg/ml壳聚糖纳米粒溶液,20mg/ml比阿培南组合物溶液，各取2ml于试管中(另加一组空白对照)，并标记。用无菌小镊子取圆形滤纸8张，每两张浸于同一种药液中，浸透后取出，浙去过多的药液。将2片含一种药液的滤纸分别放在已接种细菌的琼脂平板表面的不同区域。为了位置间隔准确，事先在皿底用标记笔做上记号。
[0068]3、将培养皿放入孵箱内于37°C孵育24h，观察纸片周围有无抑菌圈，将结果记录于表1中。测量抑菌圈的直径，比较各药的抗菌效力。
[0069]结果:
[0070]表1抑菌性试验结果(n=8)
[0071]
【权利要求】
1.一种注射用比阿培南组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 比阿培南1份 壳聚糖纳米粒0.2~10份 注射用水91.18~93.08份。
2.—种权利要求1所述注射用比阿培南组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (一)壳聚糖纳米粒的制备: (1)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； (2)称取上述过100目筛网的壳聚糖粉末100g，室温下加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液；
(3)用l%NaOH 调节 pH=5.0 ； (4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，得胶体溶液，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；(5)将上述胶体溶液4°C高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却并置减压干燥箱中干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%,粒径< IOOnm, zeta电位约为15mv ； (二)注射用比阿培南组合物冻干粉针的制备: (1)将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； (2)加入处方量的比阿培南并搅拌溶解至澄清； (3)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.0，加入0.1%的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按比阿培南计每瓶0.2g计算装量； (4)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2h后，缓慢升温至-5V~O°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
【文档编号】A61P31/04GK103536559SQ201310481826
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】汪六一, 汪金灿, 饶经纬 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司