注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物粉针的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物粉针，涉及药品及药品制造【技术领域】，包含以下重量份原料成分：阿莫西林钠克拉维酸钾7.26～9.17份，壳聚糖纳米粒5.93～7.67份，注射用水81.38～87.10份。本发明的优点是：提高了药物水溶性同时，还确保了药物具有良好的稳定性；载药纳米粒可以改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物在细胞内药效发挥；经稳定性长期试验，表明该制剂30℃以下可贮藏2年，能保证流通中药品的稳定和临床用药的安全；纳米载体包裹的阿莫西林钠克拉维酸钾沿着静脉迅速聚集在肝和脾等网状内皮系统的主要器官，降低了由于治疗药物的非特定聚集而引起的毒性；壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。
【专利说明】注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物粉针
【技术领域】:
[0001]本发明涉及药品及药品制造【技术领域】，尤其涉及一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针。
【背景技术】:
[0002]阿莫西林钠克拉维酸钾由阿莫西林钠和克拉维酸钾以7:1配比组成的复方制剂，其中阿莫西林钠主要作用在微生物的繁殖阶段，通过抑制细胞壁粘多肽的生物合成而起作用。克拉维酸钾仅有微弱的抗菌活性，但其具有青霉素类似的β_内酰胺结构，能通过阻断
内酰胺酶的活性部位，使大部分细菌所产生的这些酶失活，尤其对临床重要的、通过质粒介导的β_内酰胺酶作用更好。
[0003]阿莫西林分子不稳定，易发生降解，且水溶性差，粉针剂中多用其钠盐。克拉维酸水溶性不好，粉针剂中常用其钾盐，而且克拉维酸也存在一定不稳定性问题，由于受pH、温度、湿度、氧化等因素影响，其β_内酰胺结构易开环，导致整个分子被破坏，含量下降，有关物质增加。上市品普遍存在溶解、稀释时变色和沉淀等不稳定性问题。
[0004]壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，这些氨基通过结合负电子来抑制细菌。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。
[0005]壳聚糖纳米粒作为新型的抗菌材料是一种粒径小于IOOnm的微粒,该纳米微粒由于抗菌剂的闻比表面积和闻反应活性的特殊效应，大大提闻了整体的抗菌效果，可以使微生物包括细菌、真菌、酵母菌、藻类以及病毒等的生长和繁殖保持较低的水平。用壳聚糖纳米粒制成的各种制品，可有效避免细菌的传播，并能，作为一种药物载体具有缓释、靶向作用且单独使用时具有较弱的抗菌、抑菌作用。
【发明内容】
:
[0006]本发明的目的就是针对含单一成分的阿莫西林钠克拉维酸钾抗菌药物，提供一种溶解性能、稳定性能更好、抗菌作用更强、不良反应更少的阿莫西林钠克拉维酸钾抗菌药物组合物及其药物制剂。
[0007]本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。
[0008]本发明提供阿莫西林钠克拉维酸钾组合物，该组合物的处方由阿莫西林钠克拉维酸钾、壳聚糖纳米粒 、注射用水构成，其特征在于:壳聚糖纳米粒可以作为阿莫西林钠克拉维酸钾的骨架剂、增溶剂、增效剂(壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与阿莫西林钠克拉维酸钾组合后起到协同抗菌作用)。
[0009]一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0010]阿莫西林钠克拉维酸钾7.26~9.17份
[0011 ] 壳聚糖纳米粒5.93~7.67份
[0012]注射用水81.38~87.10份
[0013]本发明提供一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
[0014](一)壳聚糖纳米粒的制备:
[0015]I)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；
[0016]2)称取100g的壳聚糖粉末在室温下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0017]3 )用 l%NaOH 调节 ρΗ=5.0 ；
[0018]4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；
[0019]5)将上述胶体溶液4°C高速离心(18000r/min) 30min,收集下层沉淀,用纯水洗漆3次后，冷却后真空干燥(30°C以下)得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤IOOnm, zeta电位约为15mv ；
[0020](二)注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针的制备:
[0021]I)将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；
[0022]2)加入处方量的阿莫西林钠克拉维酸钾并搅拌溶解至澄清；
[0023]3)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿莫西林钠克拉维酸钾计每瓶0.6g计算装量；
[0024]4)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40°C，保温2小时候，缓慢升温至-5V~0°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
[0025]本发明的有益效果为:
[0026]本发明提供一种阿莫西林钠克拉维酸钾与壳聚糖纳米粒按1:0.8比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为抗菌药物用于临床。本发明人通过查阅大量的文献资料和多次试验筛选论证，该组合物具有如下优点:
[0027]提高了药物水溶性同时，还确保了药物具有良好的稳定性。
[0028]载药纳米粒可以改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物在细胞内药效发挥。
[0029]经稳定性长期试验，表明该制剂30°C以下可贮藏2年，能保证流通中药品的稳定和临床用药的安全。
[0030]纳米载体包裹的阿莫西林钠克拉维酸钾沿着静脉迅速聚集在肝和脾等网状内皮系统的主要器官，降低了由于治疗药物的非特定聚集而引起的毒性。
[0031]壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。【具体实施方式】:
[0032]以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。
[0033]实施例一、注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
[0034]处方:
[0035]阿莫西林钠克拉维酸钾600g
[0036]壳聚糖纳米粒480g
[0037]注射用水2000ml
[0038]2.制备工艺:
[0039]称取480g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 [0040]加入600g的阿莫西林钠克拉维酸钾并搅拌溶解至澄清。
[0041]用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿莫西林钠克拉维酸钾计每瓶0.6g计算装量。
[0042]根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2小时候，缓慢升温至-5V~O°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
[0043]实施例二、注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
[0044]1.处方:
[0045]阿莫西林钠克拉维酸钾600g
[0046]壳聚糖纳米粒525g
[0047]注射用水2000ml
[0048]2.制备工艺:
[0049]称取525g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0050]加入600g的阿莫西林钠克拉维酸钾并搅拌溶解至澄清。
[0051]用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿莫西林钠克拉维酸钾计每瓶0.6g计算装量。
[0052]根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2小时候，缓慢升温至-5V~O°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
[0053]实施例三、注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
[0054]处方:
[0055]阿莫西林钠克拉维酸钾600g
[0056]壳聚糖纳米粒439g
[0057]注射用水2000ml
[0058]2.制备工艺:
[0059]称取439g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0060]加入600g的阿莫西林钠克拉维酸钾并搅拌溶解至澄清。[0061]用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿莫西林钠克拉维酸钾计每瓶0.6g计算装量。
[0062]根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2小时候，缓慢升温至-5V~O°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
[0063]实验资料
[0064]I仪器与试药
[0065]仪器:Agilentl200高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);CPA22?电子天平(德国赛多利斯公司)；PB-10pH计(德国赛多利斯公司)；YB-1I澄明度检测仪(天津市新天光分析仪器技术有限公司)。
[0066]试药:醋酸铵(色谱纯天津市科密欧化学试剂有限公司)；甲醇(色谱纯DIKMATECHN0L0GIESINC);乙腈(色谱纯 DIKMA TECHNOLOGIES INC);注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(由A司生产);注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(由B司生产);本发明实例例一组合物样品，规格均为:0.6g。
[0067]2试验方法及结果
[0068]2.1检验项目及标准规定
[0069]性状:应为 白色或类白色疏松块状物；酸度:pH值应为3.5~4.5;可见异物:取本品，依照中国药典2010版二部附录IX H检查，应符合规定。有关物质:每个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/3(0.5%)，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰
[0070]面积(1.5%)。含量测定:按平均装量计算，含阿莫西林钠克拉维酸钾应为标示量的 90.0% ~110.0%。
[0071]22试验方法
[0072]取三组样品采用市售包装，根据注册批准的贮存条件，贮存于阴凉环境中。于生产后第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月分别取样，按稳定性考察项目进行检验。
[0073]2.3 结果
[0074]取上述三组样品经36个月的稳定性考察:性状、酸度、可见异物、含量的各项指标基本稳定，且符合质量标准的规定。但从第6个月开始A、B两司的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾样品有杂质峰的面积大于对照溶液主峰面积的(0.5%)，而本发明实施例一组合物样品在7个取样月份分别取样检测，有关物质均符合质量标准要求。
[0075]本发明提供一种壳聚糖纳米粒与阿莫西林钠克拉维酸钾的组合物能明显提高目前该上市药品的稳定性。
[0076]以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
【权利要求】
1.一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 阿莫西林钠克拉维酸钾7.26~9.17份 壳聚糖纳米粒5.93~7.67份 注射用水81.38~87.10份。
2.—种权利要求1所述注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (一)壳聚糖纳米粒的制备: 1)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 2)称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 调节 ρΗ=5.0 ； 4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 5)将上述胶体溶液4°C高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%,粒径< IOOnm, zeta电位约为15mv ； (二)注射用阿莫西林钠克拉维酸钾组合物冻干粉针的制备: 1)将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； 2)加入处方量的阿莫西林钠克拉维酸钾并搅拌溶解至澄清； 3)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿莫西林钠克拉维酸钾计每瓶0.6g计算装量； 4)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2小时候，缓慢升温至-5V~O°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。
【文档编号】A61K31/43GK103536619SQ201310481997
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】汪六一, 汪金灿, 胡珍珍 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司