螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
【专利摘要】本发明涉及用于治疗和／或预防诸如疼痛的钠通道介导的疾病或疾病状态的螺羟吲哚化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
【专利说明】螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
发明领域
[0001]本发明涉及螺羟吲哚化合物和包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和所述药物组合物治疗诸如疼痛的钠通道介导的疾病或疾病状态以及其它与钠通道介导有关的疾病和疾病状态的方法。
[0002]发明背景
[0003]电压门控钠通道、启动神经中动作电位的跨膜蛋白、肌肉和其它电兴奋细胞是正常感觉、情绪、思维和运动的必需组分(CatteralI, IL，Nature (2001),第409卷，第988-990页)。这些通道由与辅助的P亚基结合的高度加工的a亚基组成。成孔的a亚基足够用于通道功能，但是通道门控的动力学和电压依赖性由3亚基部分修改(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷，第365-368页)。每个a亚基包含四个同源区域，I至IV,各自包含六个预测的跨膜片段。形成离子传导孔和包含调节钠离子传导的电压传感器的钠通道的a亚基的相对分子质量为260，000。电生理学记录、生物化学纯化和分子克隆具有经识别的十个不同的钠通道a亚基和四个^亚基(Yu，F.H.，等人Sc1.STKE (2004)，253 ;以及 Yu, F.H.，等人 Neurosc1.(2003)，20:7577-85)。
[0004]钠通道的特征包括当将通过可兴奋细胞质膜的电压去极化时迅速活化和失活(电压依赖门控)，以及通过蛋白质结构固有传导孔的钠离子的有效和选择传导(Sato，C.，等人Nature (2001)，409:1047-1051)。在负电或超极化的膜电位下，钠通道关闭。随着膜去极化，钠通道迅速打开然后失活。通道仅在打开状态下传导电流且一旦失活就不得不返回至休眠状态，在它们能重新打开之前有利于膜超极化。不同的钠通道亚型在电压范围内以及根据它们的活化和失活动力学而变化，超过所述电压范围它们活化和失活。
[0005]蛋白质的钠通道家族已被广泛研究并且显示出参与若干重要的身体功能。在该领域内的研究已经识别出导致通道功能和活动重要变化的a亚基的变体，其最终能引起重要的病理生理学疾病状态。该蛋白质家族隐含的功能被认为是治疗干预的主要点。Navl.1 和 NavL 2 在大脑中高度表达(Raymond, C.K.,等人 J Biol.Chem.(2004), 279 (44):46234-41)并对正常大脑功能至关重要。在人类中，NavL I和NavL 2的突变导致严重的癫痫状态并在某些情况下导致智力衰退(R`hodes, T.H.,等人Proc.Natl.Acad.Sc1.,美国(2004)，101 (30):11147-52 ；Kamiya, K.，等人 Biol.Chem.，(2004)24(11):2690-8;Pereira, S.,等人Neurology (2004), 63 (I):191-2) ?因此,这样的两个通道都已被认为是用于治疗癫痫的有效靶点(参见第W001/38564号PCT公开的专利公开文本)。
[0006]NavL 3在整个身体内广泛表达(Raymond, C.K.,等人op.cit.)。已经证实,在神经系统受损之后，在大鼠的背角感觉神经元中其表达被上调(Hains，B.D.，等人J.Neurosc1.(2003),23(26):8881-92)。本领域的许多专家认为NavL 3是疼痛治疗的合适靶点(Lai,J.，等人 Curr.0pin.Neurobiol.(2003), (3):291-72003 ；ffood, J.N.,等人 J.Neurobiol.(2004)，61(I):55-71 ；Chung, J.M.，等人 Novartis FoundSymp.(2004) ,261:19-27 ;论述27-31,47-54)。
[0007]NavL 4表达基本上限于肌肉(Raymond, C.K.,等人op.cit.)。该基因的突变显示出对包括麻痹在内的肌肉功能的深刻影响(Tamaoka A.,等人Intern.Med.(内家族医学)(2003)，(9):769-70)。因此，该通道能被认为是用于治疗异常肌肉收缩、痉挛或麻痹的靶点。
[0008]心脏钠通道NavL 5主要在心脏心室和心房中表达(Raymond，C.K.，等人op.cit.)，并且能在滑膜节点、心室节点以及可能在蒲肯野细胞中发现。心脏动作电位的迅速上行和通过心脏组织的迅速刺激传导因NavL 5的打开而产生。因此，NavL 5对心律失常的产生是重要的。人类NavL 5的突变导致多种心律失常综合症，包括例如，长QT3 (LQT3)、Brugada综合症(BS)、遗传性心脏传导缺陷、意外夜间猝死综合症(SUNDS)和婴儿猝死综合症(SIDS) (Liu，H.等人 Am.J.Pharmacogenomics (2003)，3 (3):173-9)。钠通道阻滞剂治疗已经被广泛用于治疗心律失常。将1914年发现的第一个抗心律失常药物奎尼定分类为钠通道阻滞剂。
[0009]NavL 6编码大量、广泛分布的在整个中枢和外周神经系统发现的电压门控钠通道，NavL 6在神经轴突的朗飞氏节中聚集(Caldwell, J.H.，等人Proc.Natl.Acad.Sc1.USA (2000)，97 (10) =5616-20)。尽管在人类中未检测到NavL 6的突变，但认为NavL 6在与多发性硬化有关的症状表现中发挥作用并已经考虑作为治疗该疾病的靶点(Craner，M.J.，等人 Proc.Natl.Acad.Sc1.，美国(2004)，101 (21):8168-73)。
[0010]NavL 7最早从嗜铬细胞瘤PC12细胞系克隆(Toledo-Aral，J.J.，等人Proc.Natl.Acad.Sc1.，美国(1997)，94:1527-1532)。它在小直径神经元的生长视锥细胞中以高水平存在，这表明它能在感受疼痛信息的传送中发挥作用。尽管这受到本领域专家的质疑，因为NavL 7还在与自主系统有关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.，等人EMBO J.(1995)，14(6):1084-90)，并因此涉及自主过程。使用NavL 7零突变体的产生证实自主功能中的隐合作用；删除所有感觉和交感神经元中的NavL 7导致致命的围产期表现型(Nassar 等人 Proc.Natl.Acad.Sc1.，美国(2004)，101 (34):12706-11.)。相比之下，通过删除主要感受疼痛的感觉神经元亚群中的NavL 7表达，证实了其在疼痛机制中的作用(Nassar等人op.cit.)。通过发现两种人类遗传性疼痛疾病状态支持了神经元亚群中NavL 7阻滞剂活性的另外证据，所述遗传性疼痛疾病状态为原发性红斑性肢痛和遗传性直肠痛，其显示出对 NavL 7 测定位置(Yang，Y.，等人 J.Med.Genet.(2004)，41 (3):171-4)。
[0011]NavL 8 的表达基本上限于 DRG (Raymond, C.K.,等人 op.cit.)。对于 NavL 8,没有识别到人类突变。然而，NavL 8零突变小鼠能存活、能生育且外观正常。对研究人员而言，对有害机械刺激的显著痛觉缺少、有害温度感受的轻微降低以及炎症性痛觉过敏的延迟发展表明NavL 8在疼痛信号传送中发挥主要作用(Akopian, A.N.,等人Nat.Neurosc1.(1999),2(6):541-8)。广泛接受该通道的阻滞作为对疼痛的潜在治疗(1^^，等人叩.(^丨.；ffood,J.N.，等人 op.cit.；Chung, J.M.，等人 op.cit.)。第 W003 / 037274A2 号 PCT 公开的专利申请描述了治疗中枢或外周神经系统疾病状态的吡唑氨基类和磺胺类药物，特别是通过阻滞钠通道与显示的疾病状态的发病或复发有关的疼痛和慢性疼痛。第W003 / 037890A2号PCT公开的专利申请描述了治疗中枢或外周神经系统疾病的哌啶类药物，特别是通过阻滞钠通道与显示的疾病状态的发病或复发有关的疼痛和慢性疼痛。这些发明所述的化合物、组合物和方法对通过抑制包括PN3 (NavL 8)亚基在内的通过通道的离子流来治疗神经性或炎症性疼痛特别有用。[0012]由Dib-Hajj，S.D.，等人公开的河豚毒素不敏感的外周钠通道NavL 9 (参见Dib-Hajj, S.D.，等人 Proc.Natl.Acad.Sc1.，美国(1998)，95 (15):8963-8)显示仅存在于背根神经节中。已经证实NavL 9是构成神经营养蛋白(BDNF)引起的去极化和兴奋的基础，且是显示受配体介导的电压门控钠通道超家族的唯一成员(Blum，R.，Kafitz, K.W.，Konnerth, A.，等人Nature (2002)，419 (6908):687-93)。该通道表达的有限模式已使其成为治疗疼痛的候选祀点(Lai, J,等人op.cit.;Wood, J.N.,等人op.cit.；Chung, J.M.等人op.cit.)。
[0013]NaX为假定的钠通道，其未显示出为电压门控的。除在肺、心脏、背根神经节和外周神经系统的雪旺氏细胞中表达之外，在CNS的受限制区域的神经元和室管膜细胞中特别是在室周器官中发现NaX,其与体液的动态平衡有关(Watanabe, E.,等人J.Neurose1.(2000),20(20) =7743-51) o在失水和失盐的疾病状态下，不含NaX的小鼠显示出高渗盐水的异常摄入。这些发现表明NaX在体液钠水平的中枢感觉和盐摄入行为的调节中发挥重要作用。其表达和功能模式表明其作为治疗囊性纤维化和与盐调节有关的其它疾病的靶点。
[0014]对用于降低大脑某些区域神经元活动的钠通道阻滞剂河豚毒素(TTX)的研究表明其在成瘾治疗中的潜在用途。药物配对的刺激导致成瘾者的药物渴求和复发以及大鼠的觅药行为。基底外侧杏仁核(basolateral amygdale) (BLA)的功能完整性对由可卡因条件刺激而非可卡因本身引起的觅可卡因行为的恢复是必需的。BLA在觅海洛因行为的恢复中发挥相似的作用。TTX诱导的BLA失活对大鼠模型中消失的觅海洛因行为的条件性和海洛因刺激的恢复发挥作用(Fuehs, R.A.，并且参见 R.E., Psychopharmacology (2002) 160 (4):425-33)。
[0015]长期以来将该紧密相关的蛋白质家族视为治疗干预的靶点。多组药物制剂靶向钠通道。这些包括神经毒素、抗心律失常药物、抗惊厥药物和局部麻醉药(Clare，J.J.，等人Drug Discovery Today (2000) 5:506-520)。所有充当钠通道的现有药物制剂在a亚基上都具有受体部位。已经识别出至少六个用于神经毒素的不同受体部位和一个用于局部麻醉药的受体部位以及相关药物(Cestele, S.等人Biochimie (2000),第82卷,第883-892页)。
[0016]小分子的钠通道阻滞剂或局部麻醉药以及相关的抗癫痫药和抗心律失常药物与位于钠通道孔的内腔的重叠的受体部位相互作用(Catterall, ff.A.,的Neuron(2000) ,26:13-25)。来自至少四分之三区域中的S6片段的氨基酸残基有助于该复合药物受点部位，并且IVS6片段发挥主导作用。这些区域为高度保护的且因此迄今为止大多数已知的钠通道阻滞剂和与具有相似效能的所有通道亚型相互作用。然而，已经能制备用于治疗癫痫(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)以及某些心律失常(例如利诺卡因、妥卡尼和关西律)的具有治疗选择性和足够治疗窗的钠通道阻滞剂。然而，在钠通道阻滞剂是理想上合适的多个治疗领域中，这些阻滞剂的效能和治疗指数不是最佳的并且限制了这些化合物的有效性。
[0017] 急性和慢性疼痛的处理
[0018]在包括新生儿、婴儿和儿童的所有年龄组中，药物治疗是用于急性和慢性疼痛处理的支柱。止痛药由美国疼痛协会分为三种主要类别:1)非阿片类镇痛药-对乙酰氨基酚和非留族消炎药(NSAIDs)，包括水杨酸类(例如阿司匹林)，2)阿片类镇痛药以及3)联合镇痛药。[0019]由于包括外科手术、外伤、关节炎和癌症在内的多种原因，诸如对乙酰氨基酚的非阿片类镇痛药和NSAIDs对于急性和慢性疼痛是有效的。由于对乙酰氨基酚缺乏抗炎活性，所以NSAIDs被用于涉及炎症的疼痛。阿片类药物也缺乏抗炎活性。所有的NSAIDs都抑制环氧酶(COX)，由此抑制前列腺素合成并降低炎症疼痛反应。至少有两种COX异构体，C0X-1和C0X-2。一般的非选择性的COX抑制剂包括布洛芬和萘普生。认为在血小板、GI神经束、肾脏和大多数其它人类组织中发现的C0X-1的抑制与诸如胃肠出血的不利影响有关。诸如塞来昔布、伐地昔布和罗非昔布的选择性C0X-2NSAIDs的开发具有使非选择性NSAIDs具有肠和肾脏中降低的副作用曲线的益处。然而，目前的证据表明某些选择性C0X-2抑制剂的长期使用能导致卒中发生的风险增加。
[0020]基于疼痛控制的历史和包括反复疼痛评价的检测，由美国疼痛协会建议开始阿片类镇痛药的使用。由于与阿片剂的使用有关的广泛副作用曲线，治疗应包括诊断、综合各学科间的治疗方案和适当的持续患者检查。其进一步建议向非阿片类药物中添加阿片类药物以处理急性疼痛和对单独的非阿片类药物没有反应的与癌症有关的疼痛。在中枢和外周神经系统中，阿片类镇痛药对U和K类型的特殊受体充当激动剂。根据阿片类药物及其剂型或给药方法，其能为短期或长期的。所有的阿片类镇痛药都具有导致呼吸抑制、肝功能衰竭、成瘾和依赖的风险，因此对于长期或慢性疼痛处理是不理想的。
[0021]大量其它类型的药物可增强阿片类药物或NSAIDSs的效果，在某些情况下其具有独立的镇痛活性或抵消镇痛的副作用。不管所述药物具有这些作用中的哪一种，将它们共同称为“联合镇痛”。三环抗抑郁药、抗癫痫药、局部麻醉药、糖皮质激素、骨骼肌松弛药、抗惊厥药、抗阻胺药、苯并二氮杂卓类药物、咖啡因、局部药剂(例如辣椒碱)、右旋安非他命和吩噻嗪全部作为辅助治疗或单独治疗疼痛而在临床中使用。特别地，抗癫痫药物在治疗疼痛的疾病状态中享有某些成果。例如指定具有未证实治疗靶点的加巴喷丁用于神经病理性疼痛。其它临床试验试图证实中枢神经病理性疼痛可能对离子通道阻滞剂有反应，例如钙、钠和/或NMDA阻滞剂(N-甲基-D-天冬氨酸)通道的阻滞剂。目前开发中的为用于治疗神经病理性疼痛的低亲和性NMDA通道阻滞剂。文献提供了大量的临床前电生理学证据来支持NMDA拮抗剂在治疗神经病理性疼痛中的用途。还发现这样的药剂在对阿片类镇痛药产生耐药性之后疼痛的控制中特别是在癌症患者中使用。
[0022]将诸如NSAIDs和阿片类药物的全身镇痛药从仅作为局部镇痛药/麻醉药有效的治疗药物中进行区别。诸如利多卡因和塞罗卡因的公知局部镇痛药为非选择性离子通道阻滞剂，当全身给药时其为致命的。在Madge，D.等人J.Med.Chem.(2001)，44 (2):115-37中发现对非选择性钠通道阻滞剂的良好描述。
[0023]已知若干钠通道调节剂作为抗惊厥药或抗抑郁药使用，例如卡马西平、阿米替林、拉莫三嗪和利鲁唑，所有这些都靶向河豚毒素敏感的(TTX-S)钠通道。主要由于大脑中TTX-S通道的作用，这样的TTX-S药剂遭受剂量限制的副作用，包括头晕、运动失调和嗜睡。
[0024]钠通道在疼痛中的作用
[0025]钠通道在维持正常和病理状态中发挥多种作用，包括在异常神经元活性以及神经性或病理疼痛的产生中 ，电压门控钠通道发挥的长期识别作用(Chung，J.M.等人op.cit.)。外伤或疾病后的外周神经损伤能导致钠通道活性的改变以及异常传入神经活性的发展，所述异常传入神经活性包括来自神经轴索断裂传入的异常放电以及激活的未受损疼痛感受器的自发活动。这些变化能导致对正常无害刺激的长期异常高度过敏或异常性疼痛。神经病理性疼痛的实例包括但不限于疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下腰痛、幻肢痛和由癌症和化疗导致的疼痛、慢性骨盆疼痛、复杂区域疼痛综合症以及相关的神经痛。
[0026]通过使用诸如加巴喷丁以及最近作为短期、一线治疗的普瑞巴林的药物来治疗神经病理性疼痛的症状已具有某种程度的成功。然而，由于对通常使用的诸如NSAIDS和阿片类药物的镇痛药几乎不反应，所以神经病理性疼痛的药物治疗通常具有有限的效果。因此，仍亟需探索新的治疗形式。
[0027]在临床中剩余有限量的具有最小副作用的强有效的钠通道阻滞剂。还存在对有效和没有不利副作用的治疗神经病理性疼痛和其它钠通道相关病理状态的未满足的医学需要。本发明提供了满足这些临床需要的方法。
[0028]发明概沭
[0029]本发明涉及螺羟吲哚化合物和包含所述化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物和药物组合物治疗和/或预防诸如疼痛的钠通道介导的疾病或疾病状态的方法。本发明还涉及使用本发明的化合物和包含本发明的化合物的药物组合物治疗其它钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，所述疾病或疾病状态包括但不限于诸如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病(bipolar disease)的中枢神经疾病状态；诸如心律失常、心房纤颤和心室纤颤的心血管疾病状态；诸如下肢不宁综合症、原发性震颤和肌麻痹或破伤风的神经肌肉疾病状态；对卒中、青光眼、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及诸如红斑肢痛症和家族性直肠痛综合症的离子通道病。本发明还涉及本发明的化合物和包含本发明的化合物的药物组合物在治疗和/或预防诸如高胆固醇血症、良性前列腺增生、瘙瘁症和癌症的疾病或疾病状态中的用途。
[0030]因此，在一个方面，本发明涉及通式⑴的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；
`[0031]或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
[0032]
【权利要求】
1.通式(II)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
2.通式(III)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
3.通式(IV)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
4.通式(V)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
5.通式(VI)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
6.通式(VII)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
7.通式(VIII)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
8.通式(IX)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
9.通式(X)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
10.通式(XI)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
11.通式(XII)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
12.通式(XIII)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物； 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药:
13.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
14.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗、预防或改善哺乳动物的疾病或疾病状态的药物中的用途，所述疾病或疾病状态选自疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神病学疾病及其组合。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自神经病理性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、牙痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、周期性偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤及其组合。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自与HIV相关的疼痛、HIV治疗引起的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏性、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩侧索硬化(ALS)、糖尿病神经病变、外周神经病、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退症、双相抑郁症、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑肢痛症、原发性红斑肢痛症、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、下肢不宁综合症、心律失常、纤维肌痛、由卒中或神经创伤所引起的缺血性疾病状态下的神经保护、快速性心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
17.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于通过抑制哺乳动物的通过电压依赖性钠通道的离子流来治疗所述哺乳动物疼痛的药物中的用途。
18.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于降低哺乳动物的细胞中通过电压依赖性钠通道的离子流的药物中的用途。
19.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗哺乳动物高胆固醇血症的药物中的用途。
20.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗哺乳动物良性前列腺增生的药物中的用途。
21.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗哺乳动物瘙瘁症的药物中的用途。
22.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/5377GK103664973SQ201310525520
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2009年10月13日 优先权日:2008年10月17日
【发明者】麦克海里·乔威夫, 苏鲁旦·乔德亨瑞, 劳伦·弗雷泽, 傅建民, 乔纳森·朗吉乐, 刘世峰, 孙建宇, 孙绍毅, 歇吉瑞·史瑞威多, 马克·伍德, 埃拉·泽诺瓦, 贾琦, 琼-杰克库·卡迪厄, 西蒙·J·高蒂尔, 艾米·弗郎西丝·道格拉斯, 谢瀚霄, 娜贾司瑞·恰卡, 卓兰·西科杰韦克 申请人:泽农医药公司