水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物及其制备方法
【专利摘要】水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物及其制备方法，涉及超分子药物化学【技术领域】，先将阿奇霉素和聚β环糊精混合进行物理研磨，然后以水作溶剂，在磁力搅拌下合成水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物。在聚β环糊精的环内连接阿奇霉素，包合物在水中的溶解度为5～8g/L，在包合物中阿奇霉素的质量百分为30%～50%。合成方法操作简便，条件易控，本发明水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物具有良好的水溶性，克服了原来阿奇霉素本身难溶于水的缺陷，不但可以使阿奇霉素易溶于水，而且不会破坏阿奇霉素自身的化学结构。
【专利说明】水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及超分子药物化学【技术领域】，特别是涉及阿奇霉素制品的生产【技术领域】。
【背景技术】
[0002]超分子包合物一般是指两个或两个以上分子通过非共价键力形成的集合体。依据超分子的概念，在一定程度上可将无机络合物和有机络合物统归为“超分子”。
[0003]超分子药物化学是超分子化学在药学领域的新发展，该领域发展迅速，是一个充满活力的新兴交叉学科领域，并正在逐渐变成一个相对独立的研究领域。迄今已有许多两个或两个以上分子通过非共价键力形成的超分子化学药物应用于临床。超分子化学药物可具有良好的安全性、低毒性、药物靶向性强、高生物利用度、生物相容性好、不良反应少、多药耐药性小、高疗效以及其开发成本低、周期短、成功可能性大等诸多优点而备受关注，显示出超分子化学药物具有很大的发展潜力。
[0004]环糊精(Cyclodextrins,⑶)是由芽孢杆菌属(Bacillus)的某些种产生的葡萄糖基转移酶(CGTase)作用于淀粉而生成的一类环状低聚糖，最早由Villers在1891年首次发现。环糊精最突出的一个特性是具有一个环外亲水、环内疏水的桶状空腔。环糊精的这种特征结构使其具有很多特别的性能，能与范围极其广泛的各类客体，比如有机分子、无机离子、配合物甚至惰性气体，通过分子间相互作用形成主-客体包合物，从而对客体具有屏蔽、控制释放、活性保护等功能，因而广泛应用到食品和医药领域。
[0005]阿奇霉素(Azitromycin)是三代大环内醋类抗生素,最初由南斯拉夫sourPIiva公司研制成功，并率先在该国上市。目前国内上市的剂型有片剂、颗粒剂、干混悬液、干糖浆以及注射剂等。阿奇霉素的抗菌谱与红霉素相似，但抗菌及抗肺炎支原体作用比红霉素强。由于阿奇霉素不需要作过敏试验，因此比青霉素和头孢类药物使用方便又安全。同时，阿奇霉素还可以作为儿童用药，比喹诺酮类用药人群广，使用量大。
【发明内容】
[0006]本发明目的在于针对阿奇霉素难溶于水的问题，提出一种以聚β环糊精包合物的水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物。
[0007]本发明特征是:在聚β环糊精的环内连接阿奇霉素，包合物在水中的溶解度为5~8g/L，在包合物中阿奇霉素的质量百分为30%~50%。
[0008]本发明水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物具有良好的水溶性，克服了原来阿奇霉素本身难溶于水的缺陷，不但可以使阿奇霉素易溶于水，而且不会破坏阿奇霉素自身的化学结构。
[0009]本发明还提出以上包合物的制备方法:先将阿奇霉素和聚β环糊精混合进行物理研磨，然后以水作溶剂，在磁力搅拌下合成水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物。
[0010]具体包括以下步骤:
1)将阿奇霉素和聚β环糊精混合研磨至混合均匀；
2)在研磨后的混合物中加入蒸馏水，常温下以100~150转/分钟的速度进行磁力搅拌，得到阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的水溶液；
3)将阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的水溶液离心分层，取上清液；
4)将上清液经旋转蒸发、真空干燥后，取得水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物。
[0011]本发明的合成方法操作简便，条件易控，利于实现工业化生产。
[0012]所述步骤3)中的离心转速为6000转/分钟。该转速的优点在于可以把过量的阿奇霉素分离出来，得到稳定的阿奇霉素包合物的水溶液。
[0013]所述步骤4)中真空干燥的温度为60~70 °C，真空度为2000~4000 Pa。该真空干燥条件的优点在于在真空的条件下干燥可以加快样品的干燥速度，温度设置在50~70°C之间可以确保包合物不会因为温度过高而被破坏。
[0014]所述阿奇霉素和聚β环糊精混合质量比为1:1。该混合比例的目的在于使阿奇霉素过量，溶解于水中后把过量的阿奇霉素离心除去，可以得到纯度较高的包合物水溶液。
[0015]所述步骤2)中，研磨后的混合物与蒸馏水的混合质量比为1:25。该比例的意义在于可以使混合物稳定的分散在蒸馏水中，最终得到稳定的包合物的水溶液。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]图1为本发明制备的包合物水溶液的数码照片图。
[0017]图2为本发明制备的包合物的核磁氢谱图。
[0018]图3为本发明制备的包合物的红外光谱图。
【具体实施方式】
[0019]一、制备的水溶性阿奇霉素/聚β环糊精超分子包合物实验方法如下:
1、制备水溶性的β环糊精聚合物，即β-⑶P:
配置浓度为30 wt%的NaOH水溶液，一次性加入35 g β环糊精(β -⑶)，水浴恒温25~45 °C，机械搅拌。搅拌5 h，β_⑶完全溶解后的溶液为白色乳液。停止搅拌，静置，溶液变澄清，然后加入10 ml环氧氯丙烷，继续搅拌12 h，获得白色乳液。然后用透析法除去盐，将溶液蒸至粘稠状，加入无水乙醇析出白色固体，过滤，50 1:真空干燥24 h (真空度为2500~4800 Pa，干燥温度为50~70 °C),即得到水溶性的β环糊精聚合物(β -⑶P)。
[0020]2、将Ig阿奇霉素和Ig β -⑶P置于玛瑙研钵中进行物理研磨15~30 min。
[0021]3、将步骤2中获得的的混合物放入锥形瓶中，加入50ml蒸馏水，室温下磁力搅拌(速度100~150转/分钟)，搅拌约3 h即得到阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的水溶液。
[0022]4、将步骤3中获得的阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的水溶液进行离心(离心转速6000转/分钟)，取上清液，即得到纯净的阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的水溶液。[0023]5、将步骤4中获得的纯净的阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的水溶液进行旋转蒸发，蒸馏至粘稠状，然后真空干燥24 h(真空度为2000~4000 Pa，干燥温度为60~70 °C)，最后取得产物。
[0024]二、产品特性
1.本发明制备的包合物具有良好的水溶性，取20mg包合物溶解于5ml蒸馏水中，得到澄清透明的溶液，说明产物具有水溶性，如图1所示。
[0025]2、产物的聚β环糊精包合阿奇霉素的结构特征的通过IH NMR核磁氢谱检验，结果见图2 (包合物的核磁氢谱图)，包合物的核磁谱图中出现了聚β环糊精和阿奇霉素的核磁特征峰，阿奇霉素的特征吸收峰向高场移动，说明阿奇霉素进入了聚β环糊精的内腔，证明两者发生超分子包合反应，从而生成了包合物。
[0026]3、取100ml蒸馏水，慢慢的加入包合物，直至饱和为止，可以得到100ml水中最多溶解0.8g包合物，因此可以计算出包合物在水中的溶解度为5~8g/L。【具体实施方式】4中，离心得到过量的阿奇霉素，将其烘干后称得质量为0.35g，可计算出包合物中含有阿奇霉素
0.65g，包合物的总质量为1.65g，即可得到包合物中阿奇霉素的质量百分比为30%~50%。
[0027]4、将聚β环糊精、阿奇霉素和本发明工艺制成的包合物分别进行光谱测试，制成如图3所示的红外吸收光谱图。
[0028]图3中，曲线a为聚β环糊精，c为阿奇霉素，b为本发明包合物。从图中可见，阿奇霉素的红外谱图在约1700 CnT1处有一个很明显的特征峰；聚β环糊精的红外谱图在1700 cm—1没有吸收峰出现；而在包合物的红外谱图中，既包含了聚β环糊精的特征峰，而且在1700 CnT1处出现了阿奇霉素的特征峰，因此可以说明本发明制备的产物为阿奇霉素和聚β环糊精的包合物。
[0029]三、应用
本专利取得的包合物解决了阿奇霉素难溶于水的问题，且没有破坏阿奇霉素固有的特性。阿奇霉素的抗菌谱与红霉素相似，但抗菌及抗肺炎支原体作用比红霉素强。由于阿奇霉素不需要作过敏试验，因此比青霉素和头孢类药物使用方便又安全。
【权利要求】
1.水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物，其特征在于在聚β环糊精的环内连接阿奇霉素，包合物在水中的溶解度为5~8g/L，在包合物中阿奇霉素的质量百分为30%~50%。
2.一种如权利要求1所述水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的制备方法，其特征在于:先将阿奇霉素和聚β环糊精混合进行物理研磨，然后以水作溶剂，在磁力搅拌下合成水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤: 1)将阿奇霉素和聚β环糊精混合研磨至混合均匀； 2)在研磨后的混合物中加入蒸馏水，常温下以100~150转/分钟的速度进行磁力搅拌，得到阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的水溶液； 3)将阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合物的水溶液离心分层，取上清液； 4)将上清液经旋转蒸发、真空干燥后，取得水溶性阿奇霉素的聚β环糊精超分子包合 物。
4.根据根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤3)中的离心转速为6000转/分钟。
5.根据根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤4)中真空干燥的温度为60~70 °C，真空度为2000~4000 Pa。
6.根据权利要求3或4或5所述的制备方法，其特征在于所述阿奇霉素和聚β环糊精混合质量比为1:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，研磨后的混合物与蒸馏水的混合质量比为1:25。
【文档编号】A61P31/04GK103536931SQ201310542476
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年11月4日 优先权日:2013年11月4日
【发明者】龚向东, 张旺, 苏讯, 施翔, 刁国旺 申请人:扬州大学