银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片及制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片及制备方法，所述双层渗透泵控释片由含药层、助推层和包衣膜三部分构成。所述的含药层重量百分组成为：银杏叶总黄酮40%～90%，助悬剂5%～35%，渗透压活性物质5%～25%，润滑剂0%～5%；助推层重量百分组成为：高分子溶胀剂?45%～90%，渗透压活性物质10%～50%，润滑剂0%～5%；包衣膜包衣液重量体积比组成为：半透性高分子材料：2%～4%；致孔剂：?0.001%～0.09%；溶剂为丙酮：水=1000:3～19的混合溶液；包衣增重为片芯重量的3%～20%。该制剂具有药物恒速释放，易控制血药浓度水平，降低毒副作用。能减少给药次数，提高患者的顺应性。
【专利说明】银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002]银杏叶总黄酮为银杏叶提取物，含量为20%以上，主要含有一些黄酮和黄酮苷成分，包括槲皮素、异鼠李素、山奈素类等成分。药学研究表明，银杏叶总黄酮能够增加脑血管流量，改善脑血管循环功能，保护脑细胞，扩张冠状动脉，防止心绞痛及心肌梗塞，防止血栓形成，提高机体免疫能力。对冠心病、心绞痛、脑动脉硬化、老年性痴呆、高血压病人均十分
有益。
[0003]目前市场上已有以银杏叶总黄酮为原料药的中成药制剂，包括片剂、胶囊剂、注射剂、滴剂、口服液、丸剂和软膏剂等，均为普通制剂。如普通片剂，每片银杏叶总黄酮9.6mg,口服I~2片/次，一日三次。顺应性较差，且血药浓度波动大，长期给药易引起不良反应。
[0004]为解决上述问题，已有研究者研制了银杏叶提取物控释片， 所述专利为CN1177603C，该片是微丸压片再包衣，利用包衣技术延缓药物在胃肠道的滞留时间，使药物缓慢持久释放，在2~12小时呈现零级释放。但该片制作工艺繁琐，提高了生产成本，给工业化带来了困难。因此，如何提高药物疗效，维持血药浓度，降低毒副作用，减少患者用药次数，成为银杏叶总黄酮制剂研究的重要目的。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是克服银杏叶总黄酮普通制剂的不足，提供银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片及其制备方法。它具有零级释放动力学特征，以恒定速率持续释放一定量药物，能有效控制血药浓度，且有效持续时间长。其释药速率与外界因素、药物性质无关，不受胃肠道等可变因素的影响。因此可以避免血药浓度波动过大引起的不良反应，减少毒副作用。每天只需服药一次，药效可持续24小时，减少患者服药次数，极大的提高了药物治疗的安全性、有效性和顺应性。
[0006]本发明提供的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片利用渗透压的释药原理，水分子通过半透膜进入片芯，使助推层高分子物质溶解和膨胀，产生高渗透压。包衣膜为相对刚性结构，随水分进入，在片芯中形成较高的静水压，迫使药物溶液从释药小孔中以恒定的速率持续释放。
[0007]本发明提供的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片有含药层、助推层、包衣层三部分组成，并且在含药层的一侧打孔而得。
[0008]所述的含药层重量百分组成为:
银杏叶总黄酮40%~90%
助悬剂5%~35%
渗透压活性物质5%~25%润滑剂0%~5%
助推层重量百分组成为:
高分子溶胀剂 45%~90%
渗透压活性物质10%~50%
润滑剂0%~5%
包衣膜包衣液重量体积比组成为:
包衣材料:2%~4% ；
致孔剂:0.001%~0.09%
溶剂:丙酮:水=1000:3~19 ;
包衣增重为片芯重量的3%~20%
并在片芯含药层一侧机械钻孔或激光打孔0.5~1.0mm。
[0009]所述含药层中助悬剂优选8%~30%，渗透压活性物质优选5%~20%。助推层中，高分子溶胀剂优选55%~85%，渗透压活性物质优选10%~45%。
[0010]本发明药物组方百分比优选如下:
含药层:
银杏叶总黄酮50%~85%
助悬剂8%~30%
渗透压活性物质5%~20%
润滑剂0.2%~2%
助推层:
高分子溶胀剂55%~85%
渗透压活性物质10%~45%
润滑剂0.2%~3%
包衣膜包衣液重量体积优选比组成为:
包衣材料:2%~3.5% ；
致孔剂:0.001% ~0.05% ;
溶剂:丙酮:水=1000:5~15。
[0011]包衣增重优选为片芯重量的3%~15%
在片芯含药层一侧机械钻孔或激光打孔0.5~1.0mm。
[0012]本发明中，银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片含药层的助悬剂选自分子量为100，000~600，000的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为100，000~600，000的聚氧乙烯。助悬剂的加入可以使药物形成悬浮液，有助于药物从释药孔中释放。
[0013]本发明中，银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的渗透压活性物质选自氯化钠、硫酸钾、硫酸镁、氯化镁、氯化钾、酒石酸、山梨醇、蔗糖、甘露醇中的一种或几种，优选氯化钠；渗透压活性物质的加入，可以产生足够的渗透压来维持药物相对恒定的释放速率。
[0014]本发明中，银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或几种组合。
[0015]本发明中，银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的助推层中高分子溶胀剂选自分子量为1，000，OOO~7，000，000的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为1，000，000~7，000，000的聚氧乙烯，选自PEON12K，PE0 N60K,WSR 301,WSR 303,WSR Coagulant中的一种或几种组合。高分子溶胀剂在吸水后体积不断增加，推动含药层的物质悬浮液经释药孔径释放，以维持零级释放速率。
[0016] 本发明制剂包衣层中的半透膜性高分子材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、二乙酸纤维素，优选醋酸纤维素；
本发明制剂包衣层的溶剂为不同比例丙酮与水的混合物；
本发明制剂包衣层中的水溶性致孔剂选自聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙甲基纤维中的一种或几种的组合；优选乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇 4000。
[0017]本发明提供了银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的制备方法，制备方法如下:
(1)银杏叶总黄酮与各层中所有辅料分别磨碎；
(2)制备含药层:取粉碎后的银杏叶总黄酮和助悬剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用；
(3)制备助推层:将高分子溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用；
(4)将含药层轻轻压制成型，再加入助推层压成双层片；
(5)在片芯外包半透膜衣，包衣增重为片芯重量的3%~20%，在30~70°C干燥5~20小时；
(6)在含药层一面用机械或激光打孔,释药孔径为0.5~1.0mm.所述步骤5中，片层外包以半透膜包衣是将半透膜性高分子材料、致孔剂分别溶解在丙酮和水的溶媒中，混合均匀得包衣液。将片芯置包衣锅内进行包衣，包衣增重优选为片芯重量的3%~20%。包衣膜厚度对银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片释放速率产生较为显著的影响。所述步骤6中，用机械钻孔法在片芯含药层表面打成0.5~1.0 mm的小孔，即得。
[0018]本发明的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片与市售普通片相比有益效果在于:1、以零级速率释放药物，有效浓度时间维持长久，减少日内用药次数。2、释药速率与外界因素无关，不受胃肠道等因素影响。3、使血药浓度基本保持平稳，减少了波峰波谷变化产生的副作用。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片实施例的释药曲线图。
【具体实施方式】
[0020]通过下面的具体实施例进一步了解本发明。但它们不是对本发明的限制 实施例1
含药层组成:
组分含量(mg/片)
银杏叶总黄酮200
氯化钠30PEO-NlO30
硬脂酸镁2
助推层组成:含量(mg/片)
PE0-303100
氯化钠30
硬脂酸镁2
包衣液组成:(1000ml包衣液)
组分重量
醋酸纤维素30g
PEG40002g
水5ml
丙酮1000ml
上述银杏叶总黄酮双层渗 透泵控释片的制备方法如下:
制备含药层:按处方量称取银杏叶总黄酮和助悬剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，并混合均匀，备用；
制备助推层:将高分子溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用；
将含药层轻压成型，再加入助推层压成双层片；
制备包衣液，将处方量醋酸纤维素、PEG4000分别溶解在丙酮和水的溶剂中，混合均匀得包衣液。将片芯置包衣锅内，直至片芯外包衣膜增至为片芯重量的12%，在40°C下干燥12h,然后用机械钻孔法在含药层表面打成0.6mm的小孔，即得。进行体外释放实验，测得释放曲线的相关系数r为0.9981。
[0021] 实施例2:
含药层组成:
组分含量(mg/片)
银杏叶总黄酮220
蔗糖15
PE0-N75022
硬脂酸镁5
助推层组成:含量(mg/片)
PEO N60K100
蔗糖30
硬脂酸镁2
包衣液组成:(1000ml包衣液)
组分重量
乙基纤维素28g
PEG4000Ig
水5ml
丙酮1000ml上述银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的制备方法如下:
制备含药层:按处方量称取银杏叶总黄酮和助悬剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，并混合均匀，备用；
制备助推层:将高分子溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用；
将含药层轻压成型，再加入助推层压成双层片；
制备包衣液，将处方量乙基纤维素、PEG4000分别溶解在丙酮和水的溶剂中，混合均匀得包衣液。将片芯置包衣锅内，直至片芯外包衣膜增至为片芯重量的7%，在40°C下干燥12h,然后用机械钻孔法在片剂含药层表面打成0.6mm的小孔，即得。进行体外释放实验，测得释放曲线的相关系数r为0.9845。
[0022]实施例3:
含药层组成:
组分含量(mg/片)
银杏叶总黄酮200
甘露醇30
聚乙烯吡咯烷酮20
微粉硅胶2
助推层组成:含量(mg/片)
PE0-303112
氯化钠26
微粉硅胶4
包衣液组成:(1000ml包衣液)
组分重量
醋酸纤维素30g
PEG4000Ig
水5ml
丙酮1000ml
上述银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的制备方法如下:
制备含药层:按处方量称取银杏叶总黄酮和助悬剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，并混合均匀，备用；
制备助推层:将高分子溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用；
将含药层轻压成型，再加入助推层压成双层片；
制备包衣液，将处方量醋酸纤维素、PEG4000分别溶解在丙酮和水的溶剂中，混合均匀得包衣液。将片 芯置包衣锅内，直至片芯外包衣膜增至为片芯重量的6%，在40°C下干燥12h,然后用机械钻孔法在片剂含药层表面打成0.7mm的小孔，即得。进行体外释放实验，测得释放曲线的相关系数r为0.9982，但释放太慢。
[0023]实施例4:
含药层组成:组分含量(mg/片)
银杏叶总黄酮132
氯化钠51
阿拉伯胶77
硬脂酸镁2
助推层组成:含量(mg/片)
PEO N12K72
氯化钠58
硬脂酸镁2
包衣液组成:(1000ml包衣液)
组分重量
乙基纤维素35g
PEG20002g
水6m I
丙酮1000ml
上述银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的制备方法如下:
制备含药层:按处方量称取银杏叶总黄酮和助悬剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，并混合均匀，备用；
制备助推层:将高分子溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用；
将含药层轻压成型，再加入另一层压成双层片；
制备包衣液，将处方量乙基纤维素、PEG2000分别溶解在丙酮和水的溶剂中，混合均匀得包衣液。将片芯置包衣锅内，直至片芯外包衣膜增至为片芯重量的9%，在40°C下干燥12h,然后用机械钻孔法在片剂含药层表面打成0.9mm的小孔，即得。进行体外释放实验，测得释放曲线的相关系数R为0.9945，体外释放较慢。进行体外释放实验，测得释放曲线的相关系数r为0.989，释放较慢。
[0024]实施例5:
含药层组成:
组分含量(mg/片)
银杏叶总黄酮200
乳糖30
PE0-N1030
硬脂酸镁2
助推层组成:含量(mg/片)
WSR Coagulant100
氯化钠15
硬脂酸镁2
包衣液组成:(1000ml包衣液)
组分重量醋酸纤维素20g
PEG15005g
水1Oml
丙酮1000ml
上述银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的制备方法如下:
制备含药层:按处方量称取银杏叶总黄酮和助悬剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，并混合均匀，备用；
制备助推层:将高分子溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用；
将含药层轻压成型，再加入助推层压成双层片；
制备包衣液，将处方量醋酸纤维素、PEG1500分别溶解在丙酮和水的溶剂中，混合均匀得包衣液。将片芯置包衣锅内，直至片芯外包衣膜增至为片芯重量的10%，在40°C下干燥12h,然后用机械钻孔法在片剂含药层表面打成0.6mm的小孔，即得。进行体外释放实验，测得释放曲线的相关系数r为0.9814。
[0025]实施例6:
含药层组成:
组分含量(mg/片)
银杏叶总黄酮200
蔗糖30
羟丙甲纤维素30
滑石粉2
助推层组成:含量(mg/片)
PE0-303100
蔗糖30
滑石粉2
包衣液组成:(1000ml包衣液)
组分重量
醋酸纤维素30g
PEG40003g
水5ml
丙酮1000ml
上述银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的制备方法如下:
制备含药层:按处方量称取银杏叶总黄酮和助悬剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，并混合均匀，备用；
制备助推层:将高分子溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用；
将含药层轻压成型，再加入助推层压成双层片；
制备包衣液，将处方量醋酸纤维素、PEG4000分别溶解在丙酮和水的溶剂中，混合均匀得包衣液。将片芯置包衣锅内，直至片芯外包衣膜增至为片芯重量的10%，在40°C下干燥12h,然后用机械钻孔法在片剂含药层表面打成1.0mm的小孔，即得。进行体外释放实验，测得释放曲线的相关系数r为0.980。
[0026]银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片体外释放度研究
照中国药典2010年版二部附录XD释放度测定第一法，以0.5%SDS溶液900 mL为介质，转速为100r/min,温度为(37±0.5)°C,定时取样5ml,经微孔滤膜(0.45 μ m)滤过，同时补充同体积同温度的0.5%的SDS溶液。紫外法测定银杏叶总黄酮的吸光度，计算累计释放量。
[0027]释放曲线如图一所示，可以明显的看出，银杏叶总黄酮渗透泵控释片在0~14h的体外释放都达到了零级释放特征，相关系数r>0.98。银杏叶总黄酮渗透泵控释片具有释药恒速、药效持久、毒副作用小，且制备工艺简便，易于工业化生产。
【权利要求】
1.银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其由含药层、助推层、包衣层三部分组成，其特征在于 所述的含药层重量百分组成为: 银杏叶总黄酮40%~90% 助悬剂5%~35% 渗透压活性物质5%~25% 润滑剂0%~5% 助推层重量百分组成为: 高分子溶胀剂45%~90% 渗透压活性物质10%~50% 润滑剂0%~5% 包衣膜包衣液重量体积比组成为: 半透性高分子材料:2%~4% ； 致孔剂:0.001% ~0.09% ; 溶剂:丙酮:水=1000:3~19 ; 包衣增重为片芯重量的3%~20% 并在片芯含药层一侧机械钻孔或激光打孔0.5~1.0mm。
2.根据权利要求1所述的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其特征还在于，所述含药层中助悬剂为8%~30%，渗透压活性物质为5%~20%。
3.根据权利要求1或2所述的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述助推层中，高分子溶胀剂55%~85%，渗透压活性物质10%~45%。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其特征在于， 所述的含药层重量百分组成为: 银杏叶总黄酮50%~85% 助悬剂8%~30% 渗透压活性物质5%~20% 润滑剂0.2%~2% 助推层重量百分组成为: 高分子溶胀剂55%~85% 渗透压活性物质10%~45% 润滑剂0.2%~3% 包衣膜包衣液重量体积比组成为 半透性高分子材料:2%~3.5% ； 致孔剂:0.001% ~0.05% ; 溶剂:丙酮:水=1000:5~15 ; 薄膜包衣增重为片芯重量的3%~15% ； 并在片芯含药层一侧机械钻孔或激光打孔0.5~1.0mm。
5.根据权利要求1-4任何一项所述银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层的助悬剂选自分子量为100，000~600，000的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烧酮、阿拉伯胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为100，000~600，000的聚氧乙烯。
6.根据权利要求1所述银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层的渗透压活性物质选自氯化钠、硫酸钾、硫酸镁、氯化镁、氯化钾、酒石酸、山梨醇、蔗糖、甘露醇的一种或几种，优选氯化钠。
7.根据权利要求1所述银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其特征在于:所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或几种组合
8.根据权利要求1-4任何一项所述的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其特征在于:所述的助推层中溶胀剂选自分子量为1，000, 000~7，000, 000的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为1，000，000~7，000，000 的聚氧乙烯，选自 PEO N12K, PEO N60K, WSR 301，WSR 303，WSR Coagulant 中的一种或几种组合。
9.根据权利要求1-4任何一项所述的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片，其特征在于，所述的包衣液中的半透性高分子材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、二乙酸纤维素；水溶性致孔剂选自聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙甲基纤维中的一种或几种的组合；溶剂为不同比例丙酮和水的混合物。
10.一种制备权利要求1所述的银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片的方法，其特征在于包括如下步骤: (1)银杏叶总黄酮与辅料分别粉碎处理； (2)制备含药层:取粉碎后的银杏叶总黄酮和助悬剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用； (3)制备助推层:将高分子溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂分别过80目筛，按处方量称以上物质，并混合均匀，备用； (4)将含药层轻压后，再加入助推层压成双层片； (5)在片芯外包半透膜衣，包衣增重优选为片芯重量的3%~20%，在30~70°C干燥5~20小时； (6)在含药层一面用机械或激光打孔,释药孔径为0.5~1.0mm.。
【文档编号】A61K9/36GK103599086SQ201310580178
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月19日 优先权日:2013年11月19日
【发明者】杨星钢, 潘卫三, 李江 申请人:沈阳药科大学