一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊及制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，在胃中不溶解而只在肠道中溶解、溶出活性成分的特性，是在软胶囊压制定型后，在囊壳外面包肠溶衣。或是将明胶、肠溶性材料、水和增塑剂，通过将肠溶性材料与明胶胶液混合并使材料增塑以形成均匀的混合物（肠溶性胶液），进一步凝固可制得肠溶性囊壳材料——肠溶性软胶囊胶片，这种软质囊材不需要肠溶包衣，不仅具有肠溶（酸不溶）的特性，胶片（肠溶性胶液）也具有热压制或滴制包封内容物的特性。
【专利说明】—种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种Omega-3脂肪酸及其衍生物软胶囊及其制备方法，特别是肠溶性软胶囊的制备。
技术背景
[0002]Omega-3脂肪酸及其衍生物能预防心血管疾病、冠心病、炎性疾病和癌症。市面上一般将其开发成保健产品，营养补充剂及药品，Omega-3脂肪酸及其衍生物在常温下呈液态，市面上产品一般带有鱼腥味，影响口感，且其主要成分二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid, EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid, DHA)中含有多个双键，对光、热和氧气极为敏感，通常需要低温、密封和避光保存，大大限制了其应用。市面上的产品多是将Omega-3脂肪酸及其衍生物包裹在软胶囊内，以掩盖气味，提高产品稳定性。然而，传统的软胶囊是胃溶型的，口服后在胃中破裂，软胶囊中的Omega-3脂肪酸及其衍生物将释放出来，引起胃部不适，恶心，嗝油等上消化道症状而影响消费者的适从性，而且，胃部的酸性环境会引起Omega-3脂肪酸及其衍生物发生降解，造成有效活性成分的缺失。因此，市场亟需一种能够克服这些应用缺陷的肠溶制剂。本申请通过对软胶囊进行肠溶包衣解决上述的异味及生物利用度缺陷。
[0003]肠溶剂型的制备和使用是新的制剂技术，主要用于保护内容物不受胃酸环境的影响或保护胃组织不接触肠溶剂型中含有的刺激性物质。为了防止Omega-3脂肪酸及其衍生物因消化而导致持续的，难以接受的口腔气味现象，肠溶剂型是一种理想的剂型。然而，由于软胶囊的弹性囊壳表面较为光洁易损，在胶囊包衣的过程中，可能导致“橙皮”表面的形成，有斑点或表面不均一，包衣成分不均匀分布，严重时可能发生包衣破裂或剥落的情况，很难形成一个完整的粘附肠溶包衣。软胶囊还具有热敏感性，这就要求在包衣的过程中要严格控制温度，否则容易发生变形，粘连，甚至团聚。
[0004]肠溶软胶囊通常采用甲醛明胶法和包衣法。甲醛明胶法制肠溶软胶囊易对环境产生污染而且性质不稳定，一年后基本没有肠溶特性。包衣法通常采用先包过渡层，其次是肠溶衣，最后是抛光层。中国专利CN102724972A中公布了肠溶软胶囊的制法就是包三层，其工艺复杂，耗费工时，胶囊增重过多，而且该专利也仅公布包衣液配方，没有公布包衣工艺参数。本文发明的制备方法，是在软胶囊外层包裹肠溶衣材料，一次成型，即可达到肠溶效果，不仅工艺简化，增重量少，而且附着性好，性质稳定。
【发明内容】
[0005]基于口服omega-3脂肪酸及其衍生物会引起胃部不适反应，以及现有omega-3脂肪酸肠溶制剂制备工艺复杂、成本高，本发明提供一种新的简便的Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊及其制备方法。
[0006] 本发明所述Omega-3脂肪酸及其衍生物,包括但不限于Omega-3脂肪酸、Omega-3脂肪酸脂类、Omega-3脂肪酸胆碱类以及Omega-3脂肪酸盐类等衍生物。[0007]肠溶软胶囊通常在口服后通过患者的胃时不产生或很少产生活性成分的溶出，而在离开胃部进入肠道时可以较快地溶解并释放出活性成分。通过对软胶囊利用肠溶材料进行处理，如包衣、涂层、包裹等，所述肠溶材料在酸性环境如胃中不溶，而在接近中性环境或碱性环境如肠道环境中是可溶的。
[0008]本发明提供的omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，由含有omega-3脂肪酸及其衍生物的液态或软粘态的内容物和肠溶性的软质囊材组成。肠溶性的软质囊材包埋液态或软粘态的omega-3脂肪酸及其衍生物而形成密封的球形、椭球形或其他形状的剂型。通过对omega-3脂肪酸及其衍生物软胶囊进行肠溶材料处理，避免口服后在胃中释放带来的不适反应，使Omega-3脂肪酸及其衍生物进入肠道释放，发挥治疗作用，是一种定位在肠道释药的制剂。
[0009]本发明软质囊材通常以明胶、阿拉伯胶等为基础材料添加助剂而制成(胶片或胶液)，这种胶质高分子材料的水溶液在温热条件下为粘稠性流动液体，当温度降低时，高分子溶液就形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构中，形成不流动的半固体状物，成为凝胶，软胶囊的囊壳就是这种凝胶。
[0010]肠溶性是肠溶软胶囊的关键所在，关系到药物制剂在胃中不溶解而只在肠道中溶解、溶出活性成分的特性，本发明提供两种形式的肠溶型的软胶囊以实现此目的。
[0011]本发明提供了第一种形式的肠溶型的软胶囊为:一种肠溶型的软胶囊，是在软胶囊压制定型后，在囊壳外面包肠溶衣。
[0012]软胶囊囊材制备:软胶囊的囊材包括胶料、增塑剂和水，胶料一般为明胶、阿拉伯胶的一种或多种，增塑剂一般为甘油、山梨醇、甘氨酸或它们的混合物。
[0013]软胶囊的压制:第一步，配制囊材胶液，根据囊材配方，将明胶胶料放入蒸馏水中浸泡使其膨胀，待胶料溶化后把其它物料一并加入，搅拌混合均匀。第二步，制胶片，取出配制好的囊材胶液，涂在平坦的板表面上，使厚薄均匀，在适宜的温度下，制成有一定韧性、弹性的软胶片。第三步，压制软胶囊。
[0014]软胶囊肠溶包衣:使用独特的肠溶包衣材料，对制备软胶囊进行包衣，使产品活性成分Omega-3脂肪酸及其衍生物在胃里不被降解，而在肠内集中释放。在包衣过程中，其技术关键为包衣过程中包衣机转速，温度，空气流量及喷液速度等。
[0015]肠溶衣包含肠溶包衣材料和选择性的增塑剂，肠溶包衣材料至少一种选自聚丙烯酸树酯(如Eudragit L30D-55, Eudragit L100-55)、轻丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、肠溶欧巴代(如SURETERIC, ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、虫胶、玉米朊。
[0016]肠溶包衣材料通常需要添加增塑剂以得到最佳的结果，增塑剂可作为增强肠溶包衣材料的成膜性能和防止包衣层开裂，增塑剂至少一种选自柠檬酸三乙酯(TEC)、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、虫胶、十八醇等等。
[0017]本发明进行包裹肠溶衣层的过程，可在包衣锅、沸腾床、流化床包衣等设置中进行，常规涂敷法涂敷到软胶囊或通过流化床喷涂到软胶囊上，再进一步干燥即可得到肠溶包衣软胶囊。
[0018]本发明的肠溶包衣为一次成型。
[0019]本发明提供了第二种形式的肠溶型的软胶囊:一种肠溶型的软胶囊，包含明胶、肠溶性材料、水和增塑剂，通过将肠溶性材料与明胶胶液混合并使材料增塑以形成均匀的混合物(肠溶性胶液)，进一步凝固可制得肠溶性囊壳材料一肠溶性软胶囊胶片，这种软质囊材不需要肠溶包衣，不仅具有肠溶(酸不溶)的特性，胶片(肠溶性胶液)也具有热压制或滴制包封内容物的特性。
[0020]其中，肠溶性材料至少一种选自聚丙烯酸树酯(如Eudragit L30D-55,EudragitLlOO-55)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯 二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、肠溶欧巴代(如SURETERIC, ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、虫胶、玉米朊。
[0021]增塑剂至少一种选自柠檬酸三乙酯(TEC)、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、虫胶、十八醇等等。
[0022]本发明所制得的Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶胶囊，其制成后包衣增重为2~20%。制得的肠溶软胶囊外观完整，色泽均匀，稳定性好。
[0023]本发明的Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶胶囊具有以下优点:
[0024]1、在胃里不溶解，而在肠内集中释放，避免胃酸对活性成分Omega-3脂肪酸及其衍生物的降解，也避免了 Omega-3脂肪酸及其衍生物的腥味对胃粘膜产生的刺激及引起的恶心，呕吐等不适反应，提高了患者口服药物的依从性；
[0025]2、提供肠溶包衣软胶囊，提高产品的稳定性；
[0026]3、0mega-3脂肪酸及其衍生物肠溶胶囊在肠内集中释放，相比普通软胶囊，其生物利用度大大提闻;
[0027]4、制备工艺简单、操作方便，有利于工业化生产制备。
[0028]本发明对Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶胶囊进行崩解时限检查，检测肠溶特性。结果发现在温度为37.5±0.5°C的条件，所述肠溶软胶囊在以0.1N HCl模拟胃液中30分钟内未崩解，I小时内少量崩解。在以磷酸缓冲盐模拟肠液中，所述肠溶软胶囊在30分钟内大部分崩解，I小时内完全崩解。符合肠溶制剂的质量要求。
【具体实施方式】:
[0029]在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明Omega-3脂肪酸及其衍生物的肠溶软胶囊做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
[0030]实施例10mega-3脂肪酸软胶囊的制备
[0031]处方:Omega-3脂肪酸200g
大豆油1400g
无水乙醇600g
明胶20kg
甘油IOkg
水20kg
[0032]软胶囊制备:将上述原料与相应辅料混合作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选自恰当的模具，以明胶胶片包裹压制成软胶囊。
[0033]实施例20mega_3脂肪酸乙酯软胶囊的制备
[0034]
处方:Omega-3脂肪酸乙酯160g
[0035]
大豆油1580g
无水乙醇460g
明胶20kg
IJlIOlv
水20kg
[0036]软胶囊制备:将上述原料与相应辅料混合作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选自恰当的模具，以明胶胶片包裹压制成软胶囊。
[0037]实施例30mega_3脂肪酸肠溶软胶囊的制备
[0038]肠衣液处方:Kollicoat MAE30DP甲基丙烯酸/丙烯酸乙脂(1:1)共聚物30%水分散体。
[0039]肠溶性包衣:取实施例1软胶囊于包衣锅中，在喷枪压力为25_35psi，进气温度为50-60°C，包衣锅转速为8rpm的条件下，进行包衣，至包衣增重7%。
[0040]实施例40mega_3脂肪酸肠溶软胶囊的制备
[0041]肠衣液处方:EudragitL30D-557%
[0042]Eudragit NE30D2%
[0043]乙醇(85%)60%
[0044]肠溶性包衣:按上述肠衣液处方量，将Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D溶于85%乙醇中， 过筛，配制成肠溶包衣液，取上述实施例1软胶囊于包衣锅中。在喷枪压力为25-35psi，进气温度为50-60°C，包衣锅转速为6_15印111的条件下，进行包衣，至包衣增重
7% 0[0045]实施例50mega_3脂肪酸肠溶软胶囊的制备
[0046]肠衣液处方:雅克宜18%
[0047]水适量
[0048]柠檬酸三乙酯(TEC) 3%
[0049]肠溶性包衣:将上述量的雅克宜溶于适量的水中，并与柠檬酸三乙酯(TEC)混合，过筛，配制成肠溶包衣液，取上述实施例1溶软胶囊于包衣锅中，在喷枪压力为25-35psi，进气温度为50-60°C，包衣锅转速为6-15rpm的条件下，进行二次包衣，至包衣增重10%。
[0050]实施例60mega_3脂肪酸乙酯肠溶软胶囊的制备
[0051]肠衣液处方:Kollicoat MAE30DP甲基丙烯酸/丙烯酸乙脂(1:1)共聚物30%水分散体。
[0052]肠溶性包衣:取上述实施例2制备的Omega-3脂肪酸乙酯软胶囊于包衣锅中，在喷枪压力为25-35psi，进气温度为50-60°C，包衣锅转速为6_15rpm的条件下，进行包衣，至包
衣增重7%。
[0053]实施例70mega_3脂肪酸乙酯肠溶软胶囊的制备
[0054]包衣液I处方:欧巴代17%
[0055]水适量
[0056]聚乙二醇(PEG) 4%
[0057]包衣:将欧巴代溶于水中，过筛，加入聚乙二醇(PEG)配制成肠溶包衣液，取上述实施例2制备的Omega-3脂肪酸乙酯软胶囊于包衣锅中。在喷枪压力为25_35psi，进气温度为50-60°C，包衣锅转速为6-15rpm的条件下，进行包衣，至包衣增重3%。
[0058]包衣液2 处方:HPMCP18%
[0059] 邻苯二甲酸二乙酯 2.5%
[0060]二次包衣:将上述量的HPMCP溶于适量的80%乙醇中，过筛，配制成肠溶包衣液，取上述已包衣过的Omega-3脂肪酸乙酯软胶囊于包衣锅中，在喷枪压力为25_30psi,进气温度为50-56°C，包衣锅转速为6-15rpm的条件下，进行二次包衣，至包衣增重12%。
[0061]实施例80mega_3脂肪酸乙酯肠溶软胶囊的制备
[0062]
肠衣液处方:Eudragit L30D-557%
Eudragil NE30D2%
乙醇(85%)60%
邻苯二甲酸二乙酯5°/。
[0063]制备:按上述肠衣液处方量，将Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D溶于85%乙醇中，过筛，加入邻苯二甲酸二乙酯配制成肠溶包衣液。取上述实施例2制备的Omega-3脂肪酸乙酯软胶囊于包衣锅中，在喷枪压力为25-30psi，进气温度为50-56°C，包衣锅转速为6-15rpm的条件下,进行包衣,至包衣增重为9%。
[0064]实施例90mega_3脂肪酸乙酯肠溶软胶囊的制备
[0065]内容物处方:0mega-3脂肪酸乙酯 160g[0066]大? 油1580g
[0067]无水乙醇460g
[0068]胶囊壳处方:明胶20kg
[0069]甘油9kg
[0070]水20kg
[0071]
肠衣液处方:HPMCP18%
欧巴代17%
柠檬酸三乙酯(TEC)35%
水适量
[0072]制备:按上述肠衣液处方量的HPMCP和欧巴代溶于水中，过筛，加入柠檬酸三乙酯(TEC)配制成肠溶包衣液，将此包衣液与上述囊材处方一起制成肠溶性胶材，置软胶囊成型机中，选自恰当的模具，将上述内容物处方的混合物压制得到肠溶软胶囊。
[0073]实施例100mega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊崩解实验
[0074]分别取实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9制备的Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，根据中国药典2010版附录X A中的有关规定，利用智能崩解仪，以磷酸缓冲液和0.1NHCl为崩解溶媒模拟肠液，胃液进行崩解试验，在温度为37.5±0.5°C的条件下，测定崩解时限，结果发现所述肠溶软胶囊在胃液中30分钟内未崩解，I小时内少量崩解；在肠液中，所述肠溶软胶囊在30分钟内大部分崩解，I小时内完全崩解。
[0075]具体统计结果如下表1:
[0076]表1实施例1-9制备的Omega-3脂肪酸及其衍生物软胶囊/肠溶软胶囊崩解试验结果
[0077]
【权利要求】
1.一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，是在软胶囊压制定型后，在囊壳外面包肠溶衣。
2.根据权利要求1所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，其特征在于软胶囊的囊材包括胶料、增塑剂和水。
3.根据权利要求2所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，其特征在于所制得的Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶胶囊，其制成后包衣增重为2~20%。
4.一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊的制备方法，是在软胶囊压制定型后，在囊壳外面包肠溶衣。
5.根据权利要求3所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊的制备方法，其特征在于软胶囊囊材制备:软胶囊的囊材包括胶料、增塑剂和水，胶料为明胶、阿拉伯胶的一种或多种，增塑剂为甘油、山梨醇、甘氨酸或它们的混合物； 软胶囊的压制:第一步，配制囊材胶液，根据囊材配方，将明胶或其它胶料放入蒸馏水中浸泡使其膨胀，待胶料溶化后把其它物料一并加入，搅拌混合均匀；第二步，制胶片，取出配制好的囊材胶液，涂在平坦的板表面上，使厚薄均匀，在适宜的温度下，制成有一定韧性、弹性的软胶片；第三步，压制软胶囊。
6.根据权利要求4所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊的制备方法，其特征在于软胶囊肠溶包衣:使用独特的肠溶包衣材料，对制备软胶囊进行包衣，使产品活性成分Omega-3脂肪酸及其衍生物在胃里不被降解，而在肠内集中释放。
7.根据权利要求5所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊的制备方法，其特征在于肠溶衣包含肠溶包衣材料和选择性的增塑剂，肠溶包衣材料至少一种选自聚丙烯酸树酯(如Eudragit L30D-55, Eudragit L100-55)、轻丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、肠溶欧巴代(如SURETERIC, ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、虫胶、玉米朊； 所述增塑剂至少一种选自柠檬酸三乙酯(TEC)、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、虫胶、十八醇。
8.根据权利要求6所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊的制备方法，其特征在于本发明进行包裹肠溶衣层的过程，在包衣锅、沸腾床、流化床包衣设置中进行，常规涂敷法涂敷到软胶囊或通过流化床喷涂到软胶囊上，再进一步干燥即可得到肠溶包衣软月父囊。
9.根据权利要求7所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊的制备方法，其特征在于所述包衣过程为一次成型。
10.一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，包含明胶、肠溶性材料、水和增塑剂，通过将肠溶性材料与明胶胶液混合并使材料 增塑以形成混合物，进一步凝固制得肠溶性囊壳材料一肠溶性软胶囊胶片。
11.根据权利要求8所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，其特征在于其中，肠溶性材料至少一种选自聚丙烯酸树酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT )、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP )、肠溶欧巴代(如SURETERI C，ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、虫胶、玉米朊。
12.根据权利要求9所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，其特征在于增塑剂至少一种选自柠檬酸三乙酯(TEC)、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、虫胶、十八醇。
13.根据权利要求10所述的一种Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶软胶囊，其特征在于所制得的Omega-3脂肪酸及其衍生物肠溶胶囊，其制成后包衣增重为2~20%。
【文档编号】A61K9/48GK103908441SQ201310731918
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2013年12月26日 优先权日:2013年12月26日
【发明者】朱海健, 刘强, 苏艺杰, 蔡林辉, 解建博, 叶英 申请人:力品药业（厦门）有限公司, 朱海健