胶囊配制品的制作方法
【专利摘要】本发明的目的是提供一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物抑制由于贮存所引起的溶解延迟，无论该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的包封量为多少。本发明提供了一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含一种包封的材料和一种不包含明胶的胶囊外壳，该包封的材料包含{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶剂化物。
【专利说明】胶囊配制品
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种胶囊配制品。确切地说，本发明涉及一种包含雷夫康唑的膦酰氧 甲基衍生物的胶囊配制品。
【背景技术】
[0002] 如同用于口服给与的药品的剂型一样，包含一种胶囊外壳和被包封在该胶囊中的 一种材料（包封的材料）的胶囊配制品被广泛地使用。最频繁使用的用于形成胶囊外壳的 胶囊外壳基料是明胶。然而，用包含明胶作为胶囊外壳基料的胶囊外壳（明胶胶囊外壳） 而生产的配制品可能导致药物从该胶囊外壳中溶解出来的延迟，这是因为在贮存过程中包 封的材料会与明胶进行相互作用。
[0003] 摄取口服给与的药品并且然后允许药物从配制品中溶解出，并且然后通过胃肠道 吸收该药物从而展现出药理作用。因此，由于贮存而具有延迟溶解的配制品通常显示出减 少的通过胃肠道对药物的吸收并且不提供足够的药理作用。
[0004] 作为通常与明胶进行相互作用的化合物，具有羰基或醛基的化合物、还原性糖 以及在贮存过程中产生醛的化合物是已知的。它们的具体实例包括乳糖和聚乙二醇 (polyethylene glycol ;macrogol) 〇
[0005] 但是，溶解不会总是延迟到药品的药理作用受到影响这样一种程度，即使是在与 明胶进行相互作用的化合物被包封在明胶胶囊外壳中的情况下。例如，包含被包封在明胶 胶囊外壳中的含有乳糖或聚乙二醇的颗粒的药品是广泛分布的。另外，在胶囊外壳本身中 包含聚乙二醇的明胶胶囊外壳也是可商购的并且使用该胶囊外壳的药品也分布在日本。
[0006] 因此，难以预测包含被包封在明胶胶囊外壳中的药物的药品是否导致溶解延迟到 药理作用会受到影响这样一种程度。
[0007] 雷夫康唑是具有抗真菌作用的三唑化合物，并且具有低的水溶性。专利文件1披 露了雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物是具有改进的溶 解度的雷夫康唑的前药。专利文件2披露了一种配制品，该配制品包含雷夫康唑的膦酰氧 甲基衍生物。然而，专利文件2没有披露雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物从该配制品中溶解 出的行为或由于贮存所引起的溶解延迟，并且没有披露胶囊外壳基料。
[0008] 现有技术文件
[0009] 专利文件
[0010] 专利文件1 :PCT申请号2003-520235的日语译本
[0011] 专利文件 2 :W0 2〇〇7/〇97386
【发明内容】
[0012] 本发明有待解决的问题
[0013] 诸位发明人已经发现：当将雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物包封在一种明胶胶 囊外壳中时，在贮存之后该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物从该胶囊外壳中溶解出来明显延 迟。本发明的一个目的是提供一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含雷夫康唑的一种膦酰氧 甲基衍生物，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物抑制由于贮存所引起的溶解延迟，无论该雷 夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的包封量为多少。
[0014] 用于解决问题的手段
[0015] 本发明涉及一种胶囊配制品，其中不包含明胶的胶囊外壳被用作用于包封雷夫康 唑的一种膦酰氧甲基衍生物的胶囊外壳。
[0016] 本发明涵盖以下内容。
[0017] [1] 一种胶囊配制品，包含
[0018] 一种包封的材料，该包封的材料包含{[(1R，2R)-2-[4-(4-氰基苯基）-1，3-噻 唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基）-1-(1H-1，2,4_三唑-1-基甲基）丙基]氧基}甲基二氢 磷酸酯（下文中偶尔称为"化合物1"）或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶 剂化物（在本说明书中统称为并且偶尔称为"雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物"）和
[0019] -种不包含明胶的胶囊外壳；
[0020] [2]根据以上项目[1]所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含以下各项的一 种胶囊外壳基料形成：淀粉、支链淀粉、聚乙烯醇或羟丙甲纤维素；
[0021] [3]根据以上项目[1]所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含支链淀粉或羟 丙甲纤维素的一种胶囊外壳基料形成；
[0022] [4]根据以上项目[1]所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含羟丙甲纤维素 的一种胶囊外壳基料形成；
[0023] [5]根据以上项目[1]至[4]中任一项所述的胶囊配制品，其中该雷夫康唑的膦酰 氧甲基衍生物是L-赖氨酸-{[ (1R，2R) -2- [4- (4-氰基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-1- (2, 4-二 氟苯基）-1-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基）丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯-乙醇（1/1/1) (下文中偶尔称为"化合物2"）；
[0024] [6]根据以上项目[1]至[5]中任一项所述的胶囊配制品，其中该包封的材料进一 步包含氧化镁；
[0025] [7]根据以上项目[1]至[6]中任一项所述的胶囊配制品，其中该雷夫康唑的膦酰 氧甲基衍生物基于该胶囊外壳的质量比（按化合物2的质量计）是0. 27或更多；
[0026] [8]根据以上项目[1]至[6]中任一项所述的胶囊配制品，其中该雷夫康唑的膦酰 氧甲基衍生物基于该胶囊外壳的质量比（按化合物2的质量计）是0. 27或10 ;
[0027] [9]根据以上项目[7]或[8]所述的胶囊配制品，其中每个胶囊外壳的该雷夫康唑 的膦酰氧甲基衍生物的含量（按化合物2的质量计）是17mg或更多；
[0028] [10]根据以上项目[1]至[9]中任一项所述的胶囊配制品，其中在将该配制品在 40°C和75%相对湿度的条件下、呈未密封状态贮存1个月之后，在启动根据日本药典第16 版的溶解测试之后60分钟时，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的平均溶解率是60%或更 多；以及
[0029] [11]根据以上项目[1]至[9]中任一项所述的胶囊配制品，其中在将该配制品在 40°C和75%相对湿度的条件下、呈未密封状态贮存1个月之后，在启动根据日本药典第16 版的溶解测试之后60分钟时，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的平均溶解率是85%或更 多。
[0030] 有利作用
[0031] 根据本发明可以提供一种胶囊配制品，该胶囊配制品可以抑制在贮存过程中可能 发生的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的溶解延迟，无论该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的 包封量为多少。
【专利附图】
【附图说明】
[0032] 图1是其中在贮存之前的样品之中，将药物含量与启动测试之后60分钟时的平均 溶解率（60分钟时的溶解率）之间的关系进行比较的图，这也被描述在测试实例1的表1 中；
[0033] 图2是其中在40°C和75%相对湿度的条件下贮存1个月之后的样品之中，将药物 含量与启动测试之后60分钟时的平均溶解率（60分钟时的溶解率）之间的关系进行比较 的图，这也被描述在测试实例1的表1中；
[0034] 图3是其中在贮存之前与在40°C和75%相对湿度的条件下贮存1个月之后之间， 将药物从明胶胶囊外壳中溶解出来的溶解行为进行比较的图，这也被描述在测试实例1的 表2中；以及
[0035] 图4是其中在贮存之前与在40°C和75%相对湿度的条件下贮存1个月之后之间， 将药物从包含羟丙甲纤维素（羟丙基甲基纤维素）作为基料的胶囊外壳（羟丙甲纤维素胶 囊外壳）中溶解出来的溶解行为进行比较的图，这也被描述在测试实例1的表2中。
【具体实施方式】
[0036] 用于执行本发明的方式通过以下实施例来举例说明。因此，以下实施例不限制本 发明。例如，由本领域的普通技术人员所修改的实施例也涵盖在本发明的范围内，只要这些 实施例与本发明的观点一致。
[0037](胶囊配制品）
[0038] 本发明是一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含一种包封的材料和一种不包含明胶 的胶囊外壳，该包封的材料包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物。在本发明中，该雷夫康 唑的膦酰氧甲基衍生物被包封在该不包含明胶的胶囊外壳中。
[0039](雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物）
[0040] 在本发明中，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物是{[(lR，2R)-2-[4-(4-氰基苯 基）-1，3-噻唑-2-基]-1- (2, 4-二氟苯基）-1- (1H-1，2, 4-三唑-1-基甲基）丙基]氧 基}甲基二氢磷酸酯（化合物1)或其药理学上可接受的盐。该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍 生物还可以是化合物1或其药理学上可接受的盐的溶剂化物。该溶剂化物的实例包括一种 水合物和一种乙醇化物。
[0041] 化合物1的药理学上可接受的盐的实例包括一种无机碱盐、一种有机碱盐以及一 种碱性氨基酸盐。
[0042] 无机碱盐的实例包括：一种碱金属盐，如钠盐、钾盐等等；一种碱土金属盐，如钙 盐、镁盐等等；以及一种铵盐。
[0043] 有机喊盐的实例包括：一种烧基胺盐，如二甲基胺盐、二乙基胺盐等等；一种烧醇 胺盐，如乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐等等；一种杂环胺盐，如吡啶盐、甲基吡啶盐等 等；二环己胺盐；以及Ν，Ν' -二苄基乙二胺盐。
[0044] 碱性氨基酸盐的实例包括：赖氨酸盐、鸟氨酸盐、组氨酸盐或精氨酸盐。一种碱性 氨基酸盐优选地是碱性氨基酸的单盐、二盐或三盐。
[0045] 一种药理学上可接受的盐优选地是赖氨酸盐，更优选地是L-赖氨酸盐，并且还更 优选地是单-L-赖氨酸盐（L-赖氨酸盐；单-赖氨酸盐）或二-L-赖氨酸盐（二-赖氨酸 盐）。
[0046] 雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物优选地是其药理学上可接受的盐的一种溶剂 化物。该溶剂化物优选地是单-L-赖氨酸盐的乙醇化物或二-L-赖氨酸盐的乙醇化物，并 且更优选地是L-赖氨酸-{[ (1R，2R) -2- [4- (4-氰基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-1- (2, 4-二 氟苯基）-1-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基）丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯-乙醇（1/1/1) (化合物2)。
[0047] 化合物1是由以下化学式1表示的化合物，并且化合物2是由以下化学式2表示 的化合物：
[0048] 化学式1 :
[0049]
【权利要求】
1. 一种胶囊配制品，包含： 一种包封的材料，该包封的材料包含{[ (1R，2R) -2- [4- (4-氰基苯基）-1，3-噻 唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基）-1-(1H-1，2,4_三唑-1-基甲基）丙基]氧基}甲基二氢 磷酸酯或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶剂化物；和 一种不包含明胶的胶囊外壳。
2. 根据权利要求1所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含以下各项的一种胶囊外 壳基料形成：淀粉、支链淀粉、聚乙烯醇或羟丙甲纤维素。
3. 根据权利要求1所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含支链淀粉或羟丙甲纤维 素的一种胶囊外壳基料形成。
4. 根据权利要求1所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含羟丙甲纤维素的一种胶 囊外壳基料形成。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的胶囊配制品，其中该{[(1R，2R)-2-[4-(4-氰 基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基2,4_三唑-1-基甲基）丙 基]氧基}甲基二氢磷酸酯或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶剂化物 是 L-赖氨酸 _{[(1R，2R)-2-[4-(4-氰基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-1-(2, 4-二氟苯 基）-1-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基）丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯-乙醇（1/1/1)。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的胶囊配制品，其中该包封的材料进一步包含氧 化镁。
【文档编号】A61P31/10GK104254334SQ201380019068
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年4月17日 优先权日:2012年4月20日
【发明者】植木洋祐 申请人:卫材R&D管理有限公司