膳食和营养组合物及应用的方法

膳食和营养组合物及应用的方法
【专利摘要】一种水化卵磷脂载体囊泡组合物，包含卵磷脂和经处理的水中的甘油三酯源或脂肪酸。所公开的组合物可以用于控制食欲、减少体重、调节消耗酒精的影响和/或向小肠递送活性制剂。
【专利说明】膳食和营养组合物及应用的方法
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2012年2月16日提交的美国临时申请第61/599, 786号的优先权和 权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。

【技术领域】
[0003] 本发明的实施方案涉及卵磷脂和甘油三酯或脂肪酸载体组合物以及这些组合物 用于改善健康的应用。

【背景技术】
[0004] 代谢综合征指一组会增加心脏病和其他健康问题，例如糖尿病和中风的风险的风 险因素。这些风险因素包括高血压、肥胖、高胆固醇和胰岛素抵抗。特别是，一个人患有代 谢综合征的风险与这个人超重或肥胖和/或缺乏运动密切相关。肥胖因此与糖尿病、癌症、 高血压、高胆固醇，和冠状动脉疾病的患病率的增加相关。此外，涉及中枢神经，如抑郁、焦 虑、滥用药物、失眠和慢性疼痛的合并症可能并发肥胖。
[0005] 出于健康和身体形象的原因，很多人希望减肥和/或在减肥后希望能保持较低的 体重。在大多数情况下，控制体重仅取决于热量摄入（食品/饮料）和热量输出（运动） 之间的平衡。一个普遍被追求的目标是容易做到的减少热量的摄入。
[0006] 发明概沭
[0007] 在本发明的某些实施方案中，组合物包含稳定、均一的分散体，其包含囊泡和经 处理的水，所述囊泡具有膜和水相，并包含卵磷脂和分散在其中的甘油三酯源和/或至少 一种脂肪酸。
[0008] 在本发明的某些实施方案中，用于降低人或动物食欲的方法包括向人或动物施用 该组合物。在某些实施方案中，用于帮助人或动物减重的方法包括向人或动物施用该组合 物。
[0009] 在本发明的某些实施方案中，用于提高向包括循环系统和血液的人或动物的身体 递送药剂的方法包括向人或动物施用该组合物。
[0010] 在本发明的某些实施方案中，用于改善人或动物因消耗酒精引起的面部潮红和心 率增加的方法包括向人或动物施用该组合物。
[0011] 附图的简要说明
[0012] 本发明的这些和其它特征以及优点通过参考下面详细的描述并结合考虑附图将 被更好地理解，其中：
[0013] 图1是显示根据本发明的某些实施方案，如在实施例1和实施例2中所表示和描 述的所有12名志愿者14天中每天体重变化的平均百分比的曲线图；
[0014]图2是对比了根据本发明的某些实施方案，如实施例3所描述的成年男性血液 酒精含量（BAC)百分比随时间变化（以分钟计）的曲线图，其比较了消耗酒精后与消耗 Froumula组合物（以实心方块表示）、水对照组合物（以空心菱形表示）、脂肪对照组合物 (以空心圆形表示）或Retort组合物（以实心三角形表示）后的BAC水平；
[0015] 图3是对比了根据本发明的某些实施方案，如实施例4所描述的成年男性消耗酒 精后与消耗水对照组合物（以空心菱形表示），FormulaX2组合物（以实心方块表示）、FormulaX2 :00组合物（以空心圆形表示）后的BAC百分比随时间变化（以分钟计）的曲 线图；
[0016] 图4A是根据本发明的某些实施方案，如实施例5所描述的所指出的甘油三酯源的 单和三不饱和百分比对总不饱和百分比的曲线图；
[0017] 图4B是显示在本发明的某些实施方案中，如实施例5所描述的取决于总不饱和脂 肪酸和饱和脂肪酸的质量比（w:w)的单和三不饱和脂肪酸（奇数）与二不饱和酸（偶数） 的不饱和的质量比的不饱和图；
[0018] 图5是根据本发明的实施方案，如实施例6所描述的具有"低柠檬酸盐pH5. 4"（空 心方块），"低柠檬酸盐PH4. 2"（空心三角形），或"高柠檬酸盐pH4. 2"（实心圆）的组合物 的BAC随时间变化的曲线图；
[0019] 图6A是如实施例7所描述的未预先消耗公开组合物的个体在消耗酒精后的心率 的轨迹；
[0020] 图6B是根据本发明的实施方案，如实施例7所描述的与图6A相同的个体在预先 消耗公开组合物并消耗酒精后的心率的轨迹；
[0021] 图7A是根据本发明的实施方案，如实施例7所描述的显示图像强度线的面部图， 该强度线表示使用图像软件来分析面部潮红的图像区域；
[0022] 图7B是根据本发明的实施方案，如实施例7所描述的图6A和图6B中所测试 的个体的面部沿图7A所示的图像线得到的分析照片的图像强度谱图（imageintensity profile)；
[0023] 图8是显示根据本发明的实施方案，如实施例8所描述的消耗包含1. 2gEPA/ DHA(实心圆；三点移动平均线（3pointmovingaverage)表示为一条实线）的公开制剂 后二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)在血浆中的总高度与相对的《-3凝胶帽 (omega_3gelcap)(空心三角形）随时间变化的曲线图。
[0024] 发明详沭
[0025] 根据本发明的实施方案，一种组合物包含分散在水介质中的甘油三酯和卵磷脂的 混合物。在某些实施方案中，所述卵磷脂包含水化的卵磷脂载体囊泡。本发明使用的术语 "甘油三酯/卵磷脂组合物"和"甘油三酯-卵磷脂混合物"可互换使用，是指水化的卵磷脂 载体囊泡包含甘油三酯和/或甘油三酯水解产物，以及经处理的水，或与经处理的水水化 之前的卵磷脂和甘油三酯的均匀混合物。
[0026] 在本发明的某些实施方案中，控制人或动物的食欲包括向人或动物施用甘油三酯 /卵磷脂组合物。通过减少人或动物正常进餐所消耗的食物量以及减少餐间零食来降低食 欲的方法有助于体重减轻。对于某些使用者，根据本发明实施方案的组合物可能会提供额 外的好处，包括改善自我形象，并且可以提高使用者对酒精的耐受性或改善提高使用者的 营养。本发明所使用的"使用者"是指被施用所公开的组合物进行减重或控制体重或抗酒 精的方法的人或动物。
[0027] 本发明的实施方案涉及用于向使用者施用的中间组合物和最终组合物，以及所述 组合物的应用。具体的组合物包括卵磷脂和膳食脂质的均匀混合物，例如，甘油三酯及它们 的水解产物，该混合物可根据2011年6月23日递交的发明名称为"卵磷脂载体囊泡及其制 备方法"的U.S.专利申请第13/135, 057号中所述的方法制备，该专利申请的全部内容通过 引用并入本申请。这些组合物产品在饱腹和由此带来的有助于减重或控制体重方面产生了 令人惊人的效果。这些组合物也具有减缓其他共同配制的食物、共同摄取的食物或随后摄 取的食物和饮料成分的吸收速率和/或吸收程度的潜力。某些实施方案的特定甘油三酯混 合物包括在正餐前消费低摄入量的脂肪（约2. 5?5. 0g，8卩，1/2?1茶匙）。出人意料地 发现这可以产生饱腹感，及热量摄入的明显降低，这会引起体重减轻。根据观察报告，该效 果的产生相当快（如，消耗该组合物后的20分钟内），并且会持续几个小时。不必特别解释 该现象，以下是合理的：如本发明所公开的以卵磷脂预乳化相对少量的甘油三酯，促进脂肪 在小肠快速并有效地吸收，转而带来已经消耗大量脂肪的感觉，因此，有饱腹的感觉。虽然 本公开文件可能是指某些被"摄取"的组合物，但是应当理解，在某些实施方案中所述组合 物也可以被"施用"。本发明所使用的术语"摄取"是指人或动物消耗组合物由。本发明所 使用的术语"施用"是指向人或动物提供组合物用于消耗。
[0028] 在某些实施方案中，除了卵磷脂-甘油三酯混合物的浓缩分散体，消耗一定体积 的产生饱腹感的液体用于控制额外的热量摄入。合适的体积约为8盎司（oz.)或约250毫 升，但是能够根据所需的具体效果使用较小或较大的体积。例如，此浓缩分散体能够被稀释 到所需的总体积。
[0029] 在其它实施方案中，甘油三酯/卵磷脂组合物可以通过减缓或延迟醇吸收到血液 中而帮助其代谢。这种机制允许降低的血液酒精含量（BAC)，并可能降低乙醒--酒精的初 始分解产物的血液水平，导致在某些情况下提高对酒精的耐受性。对酒精的耐受性提高对 具有低水平醛脱氢酶的使用者可能最有用，低水平的醛脱氢酶通常会导致使用者消耗酒精 后经历面部潮红和心率加速。
[0030] 在其它实施方案中，甘油三酯/卵磷脂组合物可以包含额外的脂肪酸。"必需脂肪 酸"a-亚油酸和亚油酸是期望的，因为它们对生物作用是必需的，但它们不能由人体合成， 因此，它们必须被消耗。这些必需的脂肪酸对生物合成《 _3脂肪酸、二十碳五烯酸（EPA)和 二十二碳六烯酸（DHA)是必需的，这些脂肪酸是许多基本细胞作用是必需的，从而给使用 者带来了多种健康益处。如本领域普通技术人员将认可的，术语"必需脂肪酸"是用来识别 某些脂肪酸的技术术语，并不表示列出的材料对本发明实施方案是必需的或关键的。在某 些实施方案中，甘油三酯-卵磷脂组合物包括至少一种脂肪酸。在某些实施方案中，使用者 消耗包括至少一种脂肪酸的甘油三酯-卵磷脂组合物导致使用者血浆中脂肪酸的量增加。 [0031] 在某些实施方案中，目前公开的组合物还可以包括食品级缓冲离子，例如，柠檬酸 (其也是调味剂）或磷酸。有许多食品酸，被称为酸化剂，通常用于饮料，并且适合用于本发 明的组合物中。酸化剂的非限制性实例包括柠檬酸，磷酸，乙酸，乳酸，苹果酸，酒石酸及其 组合。在某些情况下，当其它制剂限制（例如，味道和特定pH下的缓冲容量）允许减少或 去除溶致缓冲离子（ly〇tropicbufferions)时，酸化剂的溶致缓冲离子的含量可能被限 制。在某些实施方案中，甘油三酯/卵磷脂组合物包含柠檬酸，用于缓冲来自使用者胃部的 低pH。
[0032] -般缓冲体系包括可接受的食品酸味剂及它们的包含钾盐和钠盐在内的盐。在某 些情况下，用钾离子而不是钠离子以保证含钠量低且易溶离子的含量最小化。例如，柠檬酸 盐，酒石酸盐或其他多元羧酸缓冲阴离子，示例性的最大浓度为25mM(以相应的酸和阴离 子的总浓度表示）。在另一个示例性实施方案中，酸和阴离子的浓度低于10mM。在又一个 实施方案中，酸和阴离子的浓度低于2. 5mM。在再一个实施方案中，多价阴离子的缓冲物基 本上不存在。如本发明所使用的术语"基本上"被用作近似术语，而不是程度术语，并且意指 由测量和计算中涉及的正常不确定性引起的所列出数值的固有偏差。在某些实施方案中， 缓冲剂与卵磷脂的比例不低于大约〇. 1:1 (摩尔：摩尔）。在其它实施方案中，缓冲剂与卵 磷脂的比率不低于大约1:1。在其它实施方案中，缓冲剂与卵磷脂的比例约为2. 5:1。在其 它实施方案中，缓冲剂与卵磷脂的比例为不低于大约5:1。
[0033] 在其它实施方案中，通过包含防腐剂，如苯甲酸/苯甲酸钠或山梨酸钾，和/或 调节组合物的最终pH值在"酸性食物"范围内，即pH值为4. 5或以下，使所公开的甘油三 酯-卵磷脂组合物对于微生物暴露稳定。在某些情况下，可以使用添加剂如聚山梨醇酯，使 组合物对化学和/或物理降解稳定或改变组合物感官特性的效果。
[0034] 可以作为不含碳酸气体或碳酸口味的饮料来享受。通过如下述的方法以及美国专 利申请13/135, 057(该申请的全部内容通过引用并入本发明）所述的混合和生产，目前公 开组合物基本上是无味的且没有与典型的植物基础油如玉米油相关的令人不快的油腻口 感。它们显示消费者接受的优势，且基本上消除了基于味道和口感的勉强消费。所公开组 合物可接受的和没有令人不快的口感能够更好地符合涉及常规消费任意公开组合物的体 重控制方案。
[0035] 如上所述，根据本发明实施方案的组合物含有卵磷脂和分散在卵磷脂中的甘油 三酯源以及经处理的水。在本发明的特定实施方案中，卵磷脂和经处理的水形成包含卵磷 脂的水化的卵磷脂载体囊泡（HLCV)组合物，其可以具有最高为约80w/w%的磷脂酰胆碱含 量和经处理的水。经处理的水水化卵磷脂形成HLCV。在某些实施方案中，HLCV可以含有至 少一种分散于其中的活性成分。然而，在某些实施方案中，HLCV组合物包含醇，醇可以帮助 形成活性成分的HLCV分散体，确保在经处理的水中适当水化。在其它实施方案中，HLCV组 合物还包含一种或多种稳定剂。在某些实施方案中，在含醇或不含醇的情况下，活性成分溶 解在均一的液体混合物中的卵磷脂中。本发明的其它实施方案涉及制备HLCV组合物和均 一的混合物的方法。
[0036] 在本发明的其它实施方案中，水化的卵磷脂载体囊泡（HLCV)组合物基本上由具 有膜和水相的囊泡和经处理的水组成。在这些实施方案中，术语"基本上由……组成"是指 通常不存在不是囊泡的卵磷脂颗粒和基于卵磷脂的颗粒（或纳米颗粒）的组合物，所述囊 泡的含义见如下文所定义的术语。然而，这些实施方案包含与上下文描述的实施方案相同 的囊泡并且这些囊泡可以通过下文描述的任何一种方法制得。而且，这些实施方案还可以 包含任何下文描述的活性成分和/或其它组分（例如，稳定剂、醇和/或油）。实际上，除了 通常排除非囊泡的基于卵磷脂的材料（例如，非囊泡卵磷脂颗粒和纳米颗粒，和/或被非囊 泡卵磷脂包被的活性成分的纳米晶体）的组合物的存在，这些实施方案可以具有与上下文 所述的实施方案相同的组成（例如，它们可以采用相同的材料和方法制成，可以含有相同 的活性成分和其它组分，如醇、稳定剂、油等）。
[0037] 根据本发明的内容，使用卵磷脂分散活性成分可应用于被摄取的化合物，也应用 于许多其他领域，包括但不限于农业、园艺、营养食品、药物（用于疾病的诊断、治疗和缓 解）、化妆品和个人护理用品、芳香剂和着色剂、环境治理、无机和复合材料、涂料和油墨、催 化领域和其它需要低成本天然分散剂的领域。在本发明所有的实施方案中，考虑可以将包 括水溶性物质的其它试剂任选地添加到水化的卵磷脂载体囊泡分散体，以增强其用于特定 应用中的适用性，例如加入水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸以改善营养产品的保存期限。特定 添加剂的选择对于本领域技术人员是显而易见的。
[0038] 本发明的实施方案提供了大批量食品级或工业级卵磷脂在溶解水不溶性和部分 水不溶性物质中的应用，这种方式具有成本效益，可广泛用于消费品，包括食品、饮料和营 养添加剂，以及其它有效的商品化取决于原材料的成本，排除使用高PC含量卵磷脂（例如， 含有超过80w/w%磷脂酰胆碱的卵磷脂）的应用中。
[0039] 本发明使用的"卵磷脂"被定义为通过溶剂提取油的水化从动物和植物原料获 得的复杂混合物，如JointWorldHealthOrganization/UnitedNationsFoodSafety AgencyEvaluationCommitteeforFoodAdditives(JECFA)(FoodandAgriculture OrganizationoftheUnitedNations,FoodandNutritionPaper52,''Compendiumof FoodAdditiveSpecifications"(FNP52)，Addendum2(1993))中定义的，该文献通过引用 全文并入本申请。这种复杂混合物包含可溶于丙酮的磷脂，所述磷脂主要包括磷脂酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇，以及较少量的甘油三酯、脂肪酸和糖。本发明使用的"囊泡"被 定义为具有成膜脂质组分和水相的组合物。在某些实施方案中，成膜脂质组分为磷脂双层 膜。
[0040] 本发明使用的"活性成分"是指任何被选择的和能够被结合到囊泡中的化合物。 例如，在某些实施方案中，活性成分可以是亲脂性的，其包括许多下文讨论的两性分子化合 物。与在水中相比，亲脂性化合物更易溶于脂肪、油、脂质和有机溶剂，如乙醇、甲醇、乙醚、 丙酮、氯仿和苯中。在它们的结构中，亲脂性化合物可以包含亲水性部分，如留醇中的羟基 和长链脂肪酸中的羧基。在某些实施方案中，亲脂性化合物与囊泡的成膜脂质组分相结合。 在某些实施方案中，亲脂性化合物具有范围在约0至约8的logP值。在某些实施方案中， 亲脂性活性成分具有范围在约2至约7的logP值。
[0041] 本发明使用的术语"亲脂性化合物"和"亲脂性活性成分"可互换使用，是指相比 在水中，在有机溶剂、脂肪和油中具有更大溶解性的化合物。术语"亲脂性"还包括许多两 性分子化合物，其包括具有疏水和亲水区域的化合物。实际上，分子可以包含喜水性（亲水 性）部分，如留醇中的羟基和长链脂肪酸中的羧基。这对于许多本发明的实施方案提供的 用于形成含水分散体的组合物和方法所针对的许多（生物）活性物质是适用的。在这种情 况下，分子还可以被描述为两亲的。本发明某些实施方案的方法和组合物包括可以这样描 述的实体，以及可以分散在水化的卵磷脂囊泡双层中的实体；某些实施方案显示在实施例 中。通常，两亲分子位于双层的各部分，它们的亲水性部分与极性表面相连，疏水部分指向 双层内部中的磷脂的酰基链。
[0042] 本发明使用的"分散体"是指基于卵磷脂的相，其通常均一地分布在大量水溶液 中。进一步地，如果本发明使用的分散体不受物理不稳定性的影响，它是稳定的，所述物理 不稳定性是由可见的相分离来表明的，如当囊泡通过沉淀或乳液分层聚集和分离（即聚集 体分别落到瓶底或升至混合物的顶部）时，或当结合的亲脂性材料从囊泡分离并形成可见 的聚集体。也就是说，在不含活性成分的稳定的HLCV分散体中，基本上分散体中的所有囊 泡在分布时没有可见的凝集。对于包含活性成分的稳定组合物，除了上文讨论的囊泡稳定 性，活性成分与囊泡保持适当的连接。例如，如果亲脂性化合物被结合到HLCV分散体中， 亲脂性化合物的疏水区域与磷脂囊泡膜的非极性区域相连（接触）。对于包含具有结合到 HLCV分散体中的亲水部分的亲脂性化合物而言，亲脂性化合物的亲水区域与极性区域相 连，疏水区域与磷脂囊泡膜的非极性区域相连。同样地，含有结合的活性成分的稳定的HLCV 还意味着基本上存在于组合物中的所有活性成分均被结合到囊泡膜中/与囊泡膜相连。在 其膜中具有活性成分的囊泡载体还被称为装载的载体囊泡，特别指被结合在囊泡的磷脂膜 中以稳定化合物，免于在大量水溶液中聚集或降解的活性成分。相应地，被结合到磷脂膜环 境中从而分散在含水介质中的活性成分在其它环境（例如食物、饮料、胃肠道或消化道）中 稳定。
[0043] 本发明使用的"经处理的水"被定义为含有低于lOOppm硬离子的水，在某些实施 方案中低于60ppm硬离子。硬离子形成水中的硬度，水中常见的游离硬离子为钙和镁离子。 经处理的水是指游离硬离子的水平降低的水，或者未经处理水的水平就降低（即软水）或 者如果处理是必须的。硬度是通过如ASTM方法D1126 "水中硬度标准测试法"中所述的 EDTA滴定法测定的，该方法的全部内容通过引用并入本申请。降低硬度的处理可以包括螯 合。天然软水（即具有低于约lOOppm硬离子的硬度的水）被认为是用于本发明目的的经 处理的水。在某些实施方案中，水基本上不含缓冲离子，在其它实施方案中，水已经通过蒸 馏、去离子化、反渗透或类似的技术纯化，使得电导率低于约每厘米20yS。缓冲离子是对抗 其pH变化的离子，例如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和三（羟甲基）甲基氨基离子。本发明的 实施方案认为水的质量对卵磷脂囊泡的最终分散和稳定性有影响。含有不稳定的囊泡和/ 或具有宽泛或歪曲尺寸分布的囊泡（即使稳定）的组合物能够形成云雾状（浑浊的）分散 体。相应地，尽管稳定剂的添加或存在不是必须的，但在稳定剂不存在时，HLCV变白的可能 性反而取决于水的纯度，即当水纯度提高，变白的可能性降低。
[0044] 水化的卵磷脂载体囊泡（HLCV)
[0045] 本发明的实施方案涉及水化的卵磷脂载体囊泡，其中结合了一种或多种活性成 分。采用低PC含量的卵磷脂和经处理的水（CW)制备HLCV。在某些实施方案中，使用其中 掺有甘油三酯源的卵磷脂制备HLCV。
[0046] 低PC含量的卵磷脂
[0047] 用于制备HLCV的卵磷脂具有低PC含量。本发明使用的低PC含量的卵磷脂意味着 卵磷脂的范围从非脱油（粗）卵磷脂到磷脂酰胆碱含量为约80w/w%或更低的卵磷脂。实 际上，在某些实施方案中，卵磷脂的PC含量低于但不包括80w/w%。例如，HLCV分散体可以 由已知的适合消费的食品级原料制备，包括如美国食品药品监督管理局的"一般认为安全 (GRAS)"列出的原料。相应地，本发明的实施方案中的食品级卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约 20%至约80w/w%。在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20%至约70w/w%。 在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20%至约60w/w%。在其它实施方案中， 卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20%至约50w/w%。在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆 碱含量为约20%至约40w/w%。在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20%至 约30w/w%。在某些实施方案中，使用未经脱油的卵磷脂，其磷脂酰胆碱含量为约20%至约 25w/w%。
[0048] 活性成分
[0049] 亲脂性活性成分的非限制性例子包括：气味剂，如天然和合成的芳香剂和精油 (其在下文中更详细描述）；调味化合物和味道调节剂，如天然香精和精油，例如来自苹果、 橙子和柠檬的（包括这些化合物与载体油的组合）；着色剂，如基于卟啉的大环类；植物油， 包括橄榄油，亚麻油，杏仁油，芥花籽油和玉米油；维生素，如维生素A、D、E和K以及它们的 药理活性代谢物、盐和化合物，例如维生素D、维生素E醋酸酯和维生素A的棕榈酸酯；植物 化学物质，如植物留醇和精油，例如3棕谷留醇、异黄酮类、姜黄素类和多酚化合物；油溶 性酸和醇，例如乳酰乳酸和含脂肪酸的甘油三酯以及单独的必需脂肪酸，例如亚油酸和亚 麻酸、二十碳五烯酸（EPA) (20 :5n-3)和二十二碳六烯酸（DHA) (22 :6n-3)以及它们的天然 原料，如月见草油、红花油和鱼油；药物，如环孢菌素A、异丙酚、脂溶性蛋白酶抑制剂、抗逆 转录病毒药物、抗生素和其它药物类别的亲脂性成员；类胡萝卜素，如3异胡萝卜素和番 茄红素；留族激素，如雌激素、雌二醇和可的松；黄酮类，如白藜芦醇；蛋白质、酶、辅酶和很 多其它亲脂性生物活性化合物。然而，对于本领域普通技术人员显而易见的是，化合物不限 于特定类别的食品、饮料、药物和营养添加剂的亲脂性成分。
[0050] 本发明使用的精油是包含来自植物的挥发性芳香化合物的浓缩的疏水性液体。除 了输送有特色的香味之外，精油不必须是具有共同的特定化学性质的一类。它们因其作为 气味剂和调味剂的用途而被熟知，并且发现它们在传统医药中的广泛应用（传统医药由世 界卫生组织定义，是指基于不同文化的特有的理论、信仰和经验，用于维持健康和预防、诊 断、改善或治疗身体和精神疾病的知识、技巧和实践）。
[0051] 醇
[0052] 在某些实施方案中，HLCV组合物包含醇。在某些实施方案中，向经处理的水加入 醇用于卵磷脂水化以形成HLCV。在其它实施方案中，如果活性成分在卵磷脂组合物中不容 易溶解，醇的加入可以改善活性成分在均一的液体混合物中的溶解性。根据本发明的实施 方案，醇是短链醇。短链醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇的同分异构体和丁醇的同分异构体。 促进活性成分溶解所需的醇的量会变化，这取决于醇的类型和特定的活性成分，可以由本 领域普通技术人员凭经验确定。
[0053] 在某些实施方案中，添加醇帮助卵磷脂中的活性成分溶解以形成均一的液体混合 物，相对于卵磷脂和活性成分的组合重量而言，基于重量计算，加入的醇的范围为约5%至 约50%。如本发明所讨论的，向卵磷脂和活性成分加入醇可以加热或不加热，添加油或不添 加油。
[0054] 在某些实施方案中，向经处理的水加入醇用于卵磷脂的水化。在某些实施方案中， 加入的醇为脂肪族短链醇（例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇）。醇的量可以变化，这将取决于活 性成分的性质。例如，就卵磷脂水化而言，高达总计40%v/v的醇可以存在于HLCV组合物 中。
[0055] 在某些实施方案中，分散体可以通过标准的工业方法干燥成例如粉末、颗粒或块 状。
[0056] 稳定剂
[0057] 在本发明的其它实施方案中，HLCV还包含至少一种稳定剂。稳定剂的非限制性例 子包括聚山梨醇酯（聚氧乙烯）山梨醇酐单酯、聚氧乙烯烷基醚（PAE)等。稳定剂的加入 是任选的，通常取决于将被分散在HLCV中的活性成分的性质。对于某些应用，加入聚山梨 醇酯或PAE可以提高稳定性。同样地，对聚山梨醇酯或PAE的需要可以由本领域普通技术 人员凭经验确定。
[0058] 本发明使用的术语"聚山梨醇酯"包括一类乳化剂，它们是由聚氧乙烯衍生的聚山 梨醇酐（山梨醇的衍生物）与脂肪酸单酯化而衍生得到的油状液体。PAE类分子适于用在 不涉及HLCV摄入的应用中。本领域普通技术人员显而易见的是，对于不涉及HLCV摄入的 应用，适合的PAE可以替代本发明描述的包括和/或使用聚山梨醇酯的方法和组合物中的 聚山梨醇酯。
[0059] 正如保持澄清所证明的，本发明的实施方案的包含聚山梨醇酯的HLCV没有可察 觉的苦味，在水、很多果汁和其它饮料中稀释、巴氏灭菌和存储时物理性质稳定。以下的聚 山梨醇酯是可以使用的非限制性例子：聚氧乙烯（20)山梨醇酐单油酸酯，聚氧乙烯（20)山 梨醇酐单月桂酸酯，聚氧乙烯（20)山梨醇酐单棕榈酸酯和单硬脂酸酯。在某些实施方案 中，使用聚氧乙烯（20)山梨醇酐单油酸酯（即聚山梨醇酯80)，或聚氧乙烯（20)山梨醇酐 单月桂酸酯。可以采用已知的方法确定聚山梨醇酯的有效量。在某些实施方案中，例如，以 介于约1:3和约1:20之间的聚山梨醇酯与卵磷脂的摩尔比来使用聚山梨醇酯。在其它实 施方案中，以介于约1:5和1:10之间的摩尔比例来使用聚山梨醇酯。在其它实施方案中， 以介于约1:7和1:9之间的摩尔比例来使用聚山梨醇酯。出于确定摩尔比例的目的，卵磷 脂的分子量假定为800。
[0060] 制备HLCV的方法
[0061] 本发明的实施方案涉及制备水化的卵磷脂载体囊泡（HLCV)的方法。在某些实施 方案中，在不使用任何有机溶剂、醇或相反的情况下制备至少一种活性成分装载于其中的 HLCV。然而，在某些实施方案中，尽管不需要或不使用其它/额外的有机溶剂，但可以使用 醇以促进HLCV的制备。在本发明的某些实施方案中，形成HLCV组合物的方法包括在经处 理的水中水化和处理低PC含量的卵磷脂，然后加入至少一种活性成分。在本发明的其它实 施方案中，活性成分可以与低PC含量的卵磷脂、醇以及最少量的水混合，以形成均一的液 相（不形成囊泡），然后通过水化和处理形成分散的囊泡。在其它方面，形成具有活性成分 分散于其中的HLCV组合物的方法包括在经处理的水中使用高PC含量（即高于80w/w%的 磷脂酰胆碱）的卵磷脂。
[0062] 卵磷脂的水化
[0063] 在某些实施方案中，低磷脂酰胆碱含量的卵磷脂一但暴露于经处理的水就被水 化，形成分散在CW中的水化的卵磷脂载体囊泡。在本发明的某些实施方案中，卵磷脂与足 够的经处理的水水化，从而有效地实施处理步骤（例如均质化、超声处理、微流化、高剪切 混合等）。实际上，在任何干燥或进一步的混合步骤之前，按重量计算，HLCV分散体包含至 少与卵磷脂一样多的经处理的水（即CW与卵磷脂的比例至少为1:1)。在某些实施方案中， 例如，可以以3份水比1份卵磷脂（按重量计算）水化卵磷脂。在其它实施方案中，按重量 计算，可以以高达4份水比1份卵磷脂，或5份水比1份卵磷脂水化卵磷脂。在其它实施方 案中，可以以高于5份水比1份卵磷脂水化卵磷脂。在这些实施方案中，CW和卵磷脂的相 对量是相对于单独的卵磷脂的。
[0064] 在其它实施方案中，在至少一种活性成分存在时水化卵磷脂。在这些实施方案中， 按重量计算，卵磷脂与活性成分的比例至少为1 :1，并且通常可以高达约5:1。然而，除了本 领域普通技术人员显而易见的商业或实际处理的限制条件所施加的上限外，该比例没有特 别的上限。在这些实施方案中，按重量计算，加入的经处理的水的比例为CW与卵磷脂和活 性成分总量的比例为约3 :1至约5 :1。加入的活性成分与卵磷脂的比例可以以高达至约1 : 1，这是必须的。例如，当卵磷脂和活性成份的总重量为200至250mg(卵磷脂+活性成分） 时，CW的量可以为lml(lOOOmg)。对本领域普通技术人员显而易见的是，就任何进一步用于 组合物的最终所需应用的生产或制造步骤而言，经处理的水相对于卵磷脂、或卵磷脂和活 性成分的量通常仅受到HLCV组合物的所需浓度和活性成分的限制。
[0065] HLCV中活性成分的装载
[0066] 在某些实施方案中，在加入至少一种活性成分之前，制备HLCV组合物（即水化卵 磷脂并且随后处理）以形成分散的囊泡。当活性成分是液体时（例如在高达经处理的水的 沸点或经处理的水和醇的混合物的沸点的温度下为液体形式），这些在装载活性成分之前 形成HLCV的方法是最有效的，使得活性成分易于溶解在水化的卵磷脂囊泡组合物中。这些 处理之后（即预先形成的囊泡）加入活性成分的方法特别适合于如精油、亲脂性调味化合 物和含有亲脂性组分的调味化合物的混合物的成分。该方法对于装载前已经过处理（例如 经过均质化或高剪切混合）形成UV的HLCV最有效。相应地，如果活性成分可以结合到水 化的卵磷脂组合物中，那么活性成分就可以添加到"预先形成的"卵磷脂囊泡中。如上文所 讨论的，活性成分的溶解可能需要加入醇、加热或这些的任意组合。本领域普通技术人员显 而易见的是，低溶解性的活性成分，如果少量添加将随时间缓慢地结合到囊泡组合物中。本 领域普通技术人员还知道，在分散的HLCV中的结合程度取决于活性成分在液相中溶解的 速率和时间。没有醇或加热的帮助，logKow(即辛醇：水分配系数）小于约4. 5的活性成 分将不能在合理的时间内被结合。然而，logKow为4. 5或更大的活性成分可以更快地被 结合。这些活性成分的溶解性，包括通过加热和/或醇增强的溶解性可以由本领域普通技 术人员凭经验确定。
[0067] 可以在处理之前或之后将稳定剂加到卵磷脂组合物。在某些实施方案中，处理之 后将稳定剂加到HLCV组合物。在其它实施方案中，卵磷脂和稳定剂的混合物在处理之前在 CW中水化。
[0068] 向HLCV加入活性成分后，通过高剪切混合或均质化处理混合物以形成其中含有 被结合的活性成分的分散的HLCV组合物。
[0069] 透明度
[0070] 在某些实施方案中，可以调控卵磷脂载体分散体的尺寸分布，使得分散体基本上 目视澄清（透明的）。这里出于描述发明实施方案的目的，将亚微米范围（〈lum)内的分散 体颗粒和结构的平均直径定义为体积加权平均直径，尺寸通常为单峰分布。囊泡的体积加 权平均直径可以通过任何已知的技术确定。例如，采用电子显微镜或动态光散射确定体积 加权平均直径。一旦确定平均囊泡尺寸，就可以采用本领域熟知的标准方法减小囊泡的尺 寸，包括但不限于超声处理、微流化和高压均质化。
[0071] 在某些实施方案中，根据本发明实施方案的方法制备的其中具有活性成分的卵磷 脂载体囊泡在分散体中保持清澈（或透明）。澄清是指透明而不是半透明。这种透明度是通 过制成其中颗粒的平均直径为约0. 12ym或更小，优选小于0. 10i!m，更优选小于0. 08i!m的分散体来实现的。此外，尺寸分布几乎不包括引起云雾状的较大直径颗粒，这种颗粒可以 由变白来证明。出于描述本发明特定实施方案的目的，这种较大颗粒的存在可以通过云雾 状或模糊来定量，下文称之为浊度。透明的分散体为低浊度的分散体。分散体的浊度可以相 对于已知的浊度标准来表示。亚显微颗粒，甚至直径明显小于光波长的颗粒通过光散射导 致的浊度是包括颗粒尺寸和波长的许多变量的复杂函数。通常，较大颗粒，即导致浊度（变 白、云雾状、模糊）颗粒的存在是通过在较大波长下散射来显示的。这种光的散射导致含水 分散体可见的浊度（即不澄清）。相对浊度的定量测量值是采用常规UV/可见光分光计测 定的800、860和/或900nm处的相对吸光度。这样，分散体的不稳定性导致的浊度容易通 过分光光度法在需要的范围内定量。
[0072] 当含有或不含有分散的活性成分的HLCV组合物可以如愿地是透明的或几乎透明 时，透明度就不是本发明任何实施方案的要求。例如，如果要将组合物加到食品中，溶液的 澄清度通常是无关紧要的，因此不必要减小囊泡的尺寸。然而，例如如果要将组合物加到透 明或半透明的饮品中，将根据需要调节云雾状或浊度以满足消费者的期望。
[0073] 均一的液体混合物
[0074] 在某些实施方案中，在水化之前向卵磷脂加入活性成分。在这些实施方案中，活性 成分可以在室温下溶解在基于卵磷脂的混合物中，该混合物也可以包含醇，也可以包括最 少量的经处理的水和/或油。在某些实施方案中，均一的液体混合物中卵磷脂的重量高于 均一的液体混合物的任何其它单一成分。也就是说，当卵磷脂不比所有其它组合的成分更 充足时，其添加量要比任何其它单一组分更多。这样，卵磷脂可以用作均一的液体混合物的 溶剂。某些活性成分经加热可以更容易溶解。因此，在某些实施方案中，活性成分与卵磷脂 混合，可以包含醇、最少量的醇、油，可以在升高的温度下混合。例如加热温度选自约60°C至 约80°C。本领域普通技术人员可以考虑活性成分和组合物组分的性质来确定所需的温度。 例如，加热温度不应超过组合物的沸点，其由组合物的各种组分控制。如本领域普通技术人 员理解的，加热温度不应超过沸点最低的组合物组分的沸点。例如，如果卵磷脂组合物中存 在醇时，那么最高的理想加热温度不应超过醇的沸点（其通常为沸点最低的组分）。在某 些实施方案中，卵磷脂和至少一种活性成分在形成囊泡之前首先溶解在均一的液体混合物 中。
[0075] 例如，植物甾醇的熔点高于100°C(例如，@例谷甾醇的Tmp为136至140°C)，因 此植物留醇在囊泡形成之后不能有效地结合到HLCV组合物中。相应地，在本发明的某些实 施方案中，其中具有至少一种活性成分的组合物是通过首先将活性成分和卵磷脂一起溶解 以形成单一相的均一的液体混合物制备的。在某些实施方案中，加入醇帮助活性成分溶解 在卵磷脂中。在某些实施方案中，向卵磷脂和活性成分的混合物加入多达约50%的醇（相 对于卵磷脂基于重量计算）。如所讨论的，在某些实施方案中，可以加入最少量的经处理的 水以帮助活性成分溶解在卵磷脂和醇的混合物中。例如，相对于卵磷脂的重量计算，可以加 入不超过10%重量（w/w)的经处理的水。对于本领域普通技术人员显而易见的是，过量的 水会阻碍单一相的形成。为了进一步促进含有卵磷脂、活性成分的均一的液体混合物的形 成，可以首先将活性成分溶解在油中（如果必须就加热）
[0076] 在某些实施方案中，为了促进活性成分在卵磷脂中溶解以形成均一的液体混合 物，首先可以将活性成分溶解在油中。例如，活性成分可以首先溶解在非极性、疏水性载体 物质，如天然油中，然后与HLCV组合物混合。活性成分在油中的溶解也可以与加热和/或 添加醇一起进行。油的例子包括由植物，如大豆、玉米、橄榄、向日葵、油菜籽、橄榄提取的 甘油三酯种子油。油还包括动物油，如鱼油或磷虾油以及精油。精油包括但不限于香茅、丁 香叶、桉树、葡萄柚、柠檬、酸橙、野薄荷/薄荷、橙子、牛至、胡椒薄荷、绿薄荷、八角茴香、橘 子、茶树、百里香和冬青的油，实施方案包括这些油的主要化学成分，如百里酚、香芹酚、柠 檬烯、薄荷醇、香芹酮、水杨酸甲酯、桉叶油素、citranal、菔烯和松油烯-4-醇的应用。
[0077] 均一的液体混合物然后在CW中混合并水化形成囊泡。在某些实施方案中，S卩如果 短链醇并未以充足的量存在于包含卵磷脂的混合物中，就向CW加入短链醇。足量的短链醇 不少于使得最终的卵磷脂水化溶液的醇浓度至少为约5v/v%，且不超过约40v/v%的量。 在某些实施方案中，最终卵磷脂水化溶液的醇浓度为约20%v/v至约30%v/v。在保持含 有卵磷脂的均一的液体组合物为液体状态的温度下进行卵磷脂水化。
[0078] 通过水化形成HLCV之后，通过均质化或高剪切混合处理HLCV以形成活性成分结 合到HLCV组合物中的分散体。
[0079] 由高PC含量的卵磷脂形成的HLCV
[0080] 在本发明的另外的实施方案中，生产HLCV组合物的方法使用了高PC含量的卵磷 脂（即磷脂酰胆碱含量超过80%w/w的卵磷脂）。在该方法中，按照本发明公开的用于活性 成分在低PC含量卵磷脂中溶解的方法之一，将高PC含量的卵磷脂（或者可选择地，基本上 纯的磷脂酰胆碱）与活性成分混合。本发明描述的用于在水化和处理后加入活性成分，或 者在水化和处理前通过形成均一的液体混合物的方法和中间组合物也适用于采用高PC含 量卵磷脂制备HLCV。这种HLCV适合用于药物应用。实际上，在这些实施方案中，卵磷脂具 有高PC含量使得其适合制药应用。例如，在这些实施方案中，按重量计算，HLCV含有90w/ w%或更高的PC，用于吸入或可注射产品。
[0081] 根据制剂在体内实现期望的性能的要求，可以加入其它纯化的磷脂。在某些实施 方案中，用于胃肠道外使用的异丙酚的药学可接受的制剂可以通过在经处理的水中水化磷 脂酰胆碱和磷脂酰甘油的含醇混合物，再以高压均质器均质化，然后与异丙酚孵育来制备。
[0082] 任选地，可以在水化期间或处理后加入药学可接受的稳定剂，如聚山梨醇酯。本发 明公开的用于卵磷脂的不采用有机溶剂的处理方法也适用于药学上可接受的磷脂酰胆碱。 基于卵磷脂和其他成分的均一的液体混合物的替代方法可以与那些药学上可接受的活性 成分一起使用，所述药学上可接受的活性成分可溶于磷脂酰胆碱-醇的混合物，所述磷脂 酰胆碱-醇的混合物对应于关于低PC含量卵磷脂的实施方案所描述的那些，如需要还加入 少量的经处理的水（相对于磷脂高达10%w/w)，以形成均一的液体混合物。如本发明所述， 活性成分可以先溶解在药学上可接受的油，如脂肪酸的甘油三酯（其中脂肪酸可以是相同 的或混合的）中，如必须就同时加热。
[0083] 进一步的处理、纯化
[0084] 形成HLCV后，可以根据需要进一步处理组合物。例如，为了减小囊泡尺寸，分散体 可以经过高剪切混合或高压均质化。如果可行，相比醇不存在时在相同的组分上进行的相 应尺寸减小处理，醇存在时减小尺寸所需的能量降低。较低能量处理具有商业上的利益， 使得处理能量成本较低，能够使用较宽范围的处理设备。例如，在醇存在时，可以在给定能 量输入情况下较大程度地实现尺寸减小；在某些情况下，这样能够形成目视清澈的HLCV外 观，而在醇不存在时，这样的目视澄清度是不能实现的。
[0085] 本发明公开的HLCV组合物可以通过任何标准的工业干燥方法，如喷雾干燥或冷 冻干燥被干燥成固体形式，例如粉末、薄片或块状，可选择地或随后被结合到糊剂或乳剂 中。其它进一步的处理步骤可以包括：调节组合物的PH，加入防腐剂或抗微生物剂，或加入 调味剂以增强组合物的味道。
[0086] 在某些实施方案中，为了获得直接的且延迟的综合作用或其他理想的性质，混合 具有不同截留组合物（其中有些可能是如上所述的示例性的组合物）的水化的甘油三 酯-卵磷脂的分散体可能是有利的。
[0087] 所有上述的组合物和混合物可以在有或没有其它制剂例如蛋白质，多肽，碳水化 合物，纤维，膳食补充剂，药物或其它活性剂的情况下来制备。
[0088] 应用
[0089] 根据本发明的实施方案的HLCV分散体基本上不含非分散性的活性成分（即活性 成分一旦分散在HLCV组合物中，活性成分基本上保持分散并且没有任何明显程度的由分 散体沉淀析出）。在某些实施方案中，卵磷脂囊泡组合物与纳米乳和通过添加表面活性剂 (例如卵磷脂）稳定的非双层固体纳米颗粒分散体不同。
[0090] 本发明的某些实施方案的用于生产的组合物、中间溶液和方法采用相对便宜的食 品级卵磷脂，特别是按重量计PC含量低于约80%的卵磷脂，提供了水不溶性材料的基于水 的分散体。
[0091] 尽管不限制于任何应用，根据本发明的某些实施方案的HLCV可以用于制备基本 上清澈的脂溶性活性成分的水分散体，所述脂溶性活性成分可以用于饮料或营养添加剂， 因为在水、果汁和其它饮料中稀释、巴士灭菌和存储时，分散体是物理上稳定的。脂溶性成 分可以包括抗氧化剂（例如维生素E)。根据预期应用的需要，分散体可以被浓缩和干燥成 粉末和再水化。本发明实施方案的组合物和方法还公开了食品级原料，例如已经被美国食 品药品监督管理局的"一般认为安全（GRAS) "认可应用的原料。
[0092] 本发明的某些实施方案的HLCV组合物可以采用广泛应用于食品和饮料工业的常 规设备处理。水化的卵磷脂载体囊泡的组分是相对便宜的。此外，食品/饮料/营养添加 剂成分装载到载体中可以提升生产水平，生产用于相关消费者和其它产品的性价比高的制 剂。
[0093] 本发明某些实施方案的HLCV分散体实际上的性质如同真正的溶液，可以被用于 制备口服消费或其他被引入口腔的产品。某些本发明实施方案的组合物的特别益处在于它 们提供的水分散体在用于最终产品时基本上目视清澈，存储、加入某些果汁和其它饮料、暴 露于高温，如巴士灭菌期间保持澄清。在某些实施方案中，基于卵磷脂的基质还提供了水不 溶性材料增强的化学稳定性，例如抗氧化性，以及抑制这些材料不良气味和味道以及差的 口感。某些脂质本身被认为是可选择的食品或营养添加剂成分，例如磷脂酰胆碱以及特别 的从海洋生物如磷虾获得的脂质。明确的是本发明描述的HLCV、中间体和制备方法可以任 选使用这些脂质。
[0094] 具体的甘油三酯混合物，及其与其它包括蛋白质，水解蛋白，多肽，酶，碳水化合 物，人造甜味剂等的添加剂的组合对某些医疗状况特别有利。为了达到想要的健康效果，这 些组合物可以以其他膳食品补充剂来扩展。关于饱腹感，本发明的组合物与其它已知的可 以产生饱腹感的制剂结合能够产生令人惊奇的协同效应，例如，加入相对少量的部分水解 的瓜尔胶。对于控制体重的目标，具有低卡路里人造甜味剂而不是蔗糖，高果糖浆或其它天 然甜味剂的组合物是优选的。相似地，对于这种应用，需要通过将甘油三酯的总量最小化并 同时保留想要的饱腹效果使来自组合物本身的脂肪中的卡路里最小化。在某些情况下，特 别是为了改善例如因结构、生理或消化耐受性问题受损的营养吸收的人们的营养摄入，较 高含量的甘油三酯一和其它成份一可能是需要的。
[0095] 尽管本发明某些实施方案中的甘油三酯-卵磷脂组合物可以由各种甘油三酯例 如天然油来制备，但是通过酰链轮廓定义的甘油三酯的平均组成（即，单不饱和脂肪酸，双 不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸相对于饱和脂肪酸的含量），含有的不饱和脂肪酸与饱和 脂肪酸的总比例至少为4:1。在某些实施方案中，在公开组合物的甘油三酯中（单不饱和 的）油酸和（三不饱和的）a_亚麻酸脂肪酸相对于（双不饱和的）脂肪酸所占的比例至 少为1:1。在某些实施方案中，在甘油三酯-卵磷脂组合物中甘油三酯的平均油酸含量至少 为按所有脂肪酸重量计的40%。实例包括玉米油与橄榄油及与菜籽油的混合物。
[0096] 对于具有心血管风险的使用者，需要不包含任何低于C14(长度为14个碳）的脂 肪酸链以及不包含任何完全饱和的碳链的甘油三酯-卵磷脂组合物，因为在不考虑它们能 够让使用者产生饱腹感的情况下，这些被认为可能对心血管健康有害。在其它的应用中，尤 其是这些特定的短链和/或完全饱和的酰基链的存在可能是有利的。
[0097] 在某些实施方案中，甘油三酯-卵磷脂组合物具有替代油酸和/或亚麻油酸的共 轭亚麻油酸。
[0098] 如本文所讨论的，甘油三酯的水解产物也可以以不使胃内总组合物丧失稳定性而 导致丧失活性的水平并入本发明的某些实施方案的组合物中。这样的水解产物包括游离脂 肪酸和单、双二酰基甘油酯。然而，完全饱和脂肪酸和反式不饱和脂肪酸，游离的或作为甘 油酯酰基链，在一些情况下预期都低于碳长度在14至18个碳之间的顺式单不饱和及多不 饱和脂肪酸。
[0099] 在公开的甘油三酯-卵磷脂混合物中并入活性物质也是可以预期的，包括当治疗 效果是需要的时。例如，脂溶性维生素（如维生素A、D、E和K)，必需脂肪酸（如EPA和DHA)， 酯或甘油三酯，以及亲脂性药物的物质，都适合于包含在本发明实施方案的卵磷脂：甘油三 酯混合物中。后一类包含水不溶性活性基团的药物，其中，溶解度和生物利用度此前已通过 分别与亲水性反离子或非活性官能团形成盐或衍生物获得。同样地，水溶性材料能够溶解 在组合物的水相中用于共输送。特定的甘油三酯成分将提高特定的脂溶性活性吸收。
[0100] 不拘泥于特定的活性理论基础，本发明的组合物被认为能够快速并高效地在十二 指肠通过胰腺酶酶解甘油三酯。本发明的组合物为甘油三酯酯键均匀分散在磷脂基质中的 出现作了准备。该出现发生在磷脂水界面处，并且可能伴有来源于胆囊的内源性胆盐，从而 可能模拟了通常产生碳酸氢盐，磷脂和胆盐的环境。活性成分以正常机制和产量运输进血 液出现了比不按HLCV配制的相同分子更快速和/或更广泛的生物利用度。
[0101] 对于甘油三酯脂肪，十二指肠酶解生成游离脂肪酸和甘油一酸酯被小肠内壁细 胞（肠上皮细胞）吸收。对于中链和长链脂肪酸，这些分子被从胶束和脂质体吸收，然后在 细胞内作为乳糜微粒经重新装配用于经由组织液和淋巴液输送至血液。水解产物被公认代 表脂肪消耗，会触发作为反馈回路部分的生化因子的释放。例如，激素，胆囊收缩素被释放， 其触发了生理反应一关闭了幽门括约肌一以及大脑反应以减少吃的冲动。当幽门括约 肌关闭时，胃更容易感到饱，尤其是如果有额外的食物和饮料摄入时。有许多其它的生化因 子参与食物摄入控制回路，并且本发明组合物可以与这些中的一些或全部相互作用。
[0102] 亲脂性活性剂可以与甘油三酯一起配制，该甘油三酯在水解时会产生较短链和/ 或饱和的脂肪酸以及甘油一酸酯。这些甘油三酯的水解产物通常通过不涉及脂质体和胶束 分子聚合物，但个体分子扩散的替代机制产生。同样地，经门静脉进入血液后随后直接转运 至肝脏。换言之，这些水解产物的较高的水溶性意味着为了维持分散它们不需要维持与超 分子聚合物的联系。也就是说，甘油三酯水解产物能够作为单个分子扩散至肠上皮细胞表 面，然后经过不同的处理（即，不经由乳糜微粒重新组装/重新分装处理）在门静脉直接输 送到肝脏后结束。亲脂性活性剂与具有较短链和/或饱和脂质的共同配制提供了一种提高 它们生物利用度的替代方法，尤其是对于那些具有较高水溶性的活性剂。甘油三酯，卵磷脂 和有效的活性剂的特定组合能够由本领域普通技术人员容易地确定。将由较短链/饱和脂 质生产的水溶性制剂包封在HLCV的水性隔室中提供了将这些制剂（不受胃的严苛条件的 损害并以高度分散的形式存在）递送至十二指肠供方便释放的方法，结果与未包封在HLCV 中的活性剂相比提高了生物利用度。根据本发明的实施方案，水溶性制剂包括已知的食欲 抑制剂。已知的水溶性食欲抑制剂的非限制性实例包括可溶性纤维和植物化学物质。
[0103] 以下实施例仅用于说明的目的，并不限制本申请的范围或内容。 实施例
[0104] 实施例1.带味的甘油三酯-卵磷脂纟目合物
[0105] 根据US专利申请13/135, 057所描述的方法在6升（L)经处理的水中制备300mL 玉米油，300mL橄榄油以及含有75mL95% (v/v)乙醇和2. 5mL柠檬油的800g卵磷脂的组合 物，在约60°C和约650巴的压力下均化。所得到的8L分散的甘油三酯中，4L的等分样品与 2L的酸化剂溶液混合，所述酸化剂溶液包含105g/L的柠檬酸，87. 5g/L的柠檬酸钠，175g/ L的蔗糖，1. 75g/L的苯甲酸钠和35g/L的部分水解的瓜尔胶。向此混合物中加入11. 5L纯 净水，10mL柠檬提取物，4mL草莓矫味剂和7mL25% (w/v)的三氯蔗糖溶液。最终pH小于 4. 5。通过动态光散射的控制参比方法测量该分散体的体积加权平均直径为约0. 15微米。 消耗250ml该甘油三酯组合物的最终稀释液诱发了饱腹感并降低了食欲。不含卵磷脂，且 包含每250ml等量的甘油三酯溶于糖水中的对照制剂没有产生相同的效果。
[0106] 实施例2. #用甘油三酯纟目合物的饱腹和减重研究
[0107] -组12名的志愿者，7男5女，平均年龄范围为14?72岁，初始重量为61kg? 130kg，身体质量指数（对身体脂肪的测量）为23. 0?34. 9,体表面积为1. 73?2. 39平方 米，每日分配一或两份如实施例1所述制备的甘油三酯制剂。参与者被要求在晚餐前约60 分钟服用一份制剂（对于每日两份的组，还在午餐前约一小时服用）。参与者在服用每份抑 制剂之前以及相应的餐前立即记录他们每天早晨的体重以及他们感受到的饥饿感。使用标 准视觉模拟量表（standardVisualAnalogScale)--100mm长的水平直线，两端指定为 "一点也不饿"（左端）和"极度饥饿"（右端）--饥饿水平通过在表中做交叉标记记录。 测量相对于左手端（"一点也不饿"）的标记的位置用于定量食欲。虽然参与者相互之间的 饥饿感在表中是未知的，但是给定参与者的食欲变化值被推测来指示食欲的变化值。该制 剂14天的消耗结果如图1 (以起始体重的百分比表示的平均体重变化）和表1所示。
[0108]表 1.

【权利要求】
1. 一种包含稳定、均一的分散体的组合物，其包含： 具有膜和水相的囊泡，所述囊泡包含： 卵磷脂；和 分散在所述卵磷脂中的甘油三酯源；以及 经处理的水。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述卵磷脂含有约80w/w%或更低含量的磷脂 酰胆碱。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述囊泡具有约500nm或更小的体积加权平均 直径。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述甘油三酯源的总不饱和脂肪酸与饱和脂肪 酸的重量比为至少4:1。
5. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述甘油三酯源单不饱和脂肪酸和三不饱和脂 肪酸的加和与双不饱和脂肪酸之比为至少1:1。
6. 根据权利要求1所述的组合物，其中以所述甘油三酯源的总重量计所述甘油三酯源 含有平均油酸含量至少为40重量％。
7. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述甘油三酯源包括橄榄油，和/或菜籽油，和 /或杏仁油，和/或亚麻油，和/或其组合。
8. 根据权利要求7所述的组合物，其中以所述卵磷脂和甘油三酯源的总重量计所述甘 油三酯源至多50重量％。
9. 根据权利要求8所述的组合物，其中所述甘油三酯源为玉米油和橄榄油的混合物。
10. 根据权利要求1所述的组合物，还进一步包含酸化剂缓冲液。
11. 根据权利要求10所述的组合物，其中所述酸化剂缓冲液与卵磷脂的摩尔比为约 0. 1:1 至约 5:1。
12. 根据权利要求10所述的组合物，其中所述酸化剂缓冲液与卵磷脂的摩尔比为至少 5:1。
13. 根据权利要求1至11中的任一项所述的组合物，其中所述囊泡进一步包含分散在 其中的亲脂制剂。
14. 根据权利要求1至11所述的组合物，进一步包含水溶性制剂。
15. 根据权利要求13和14所述的组合物，其中所述甘油三酯源包含碳链长低于14碳 的脂肪酸和/或饱和脂肪酸。
16. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述水溶性制剂是食欲抑制剂。
17. 根据权利要求16所述的组合物，其中所述食欲抑制剂是可溶性纤维和/或植物化 学物质，和/或其组合。
18. -种抑制人或动物食欲的方法，包括向所述人或动物施用权利要求1至17中任一 项所述的组合物。
19. 一种包含稳定、均一的分散体的组合物，其包含： 具有膜和水相的囊泡，所述囊泡包含： 卵磷脂；和 分散在所述卵磷脂中的至少一种脂肪酸；以及 经处理的水。
20. 根据权利要求19所述的组合物，其中所述至少一种脂肪酸为《-3脂肪酸或《-3 脂肪酸的混合物。
21. 根据权里要求19所述的组合物，其中所述至少一种脂肪酸为二十碳五烯酸（EPA) 和/或二十二碳六烯酸（DHA)。
22. 根据权利要求1至19中的任一项所述的组合物，进一步包含活性制剂。
23. -种向人或动物小肠递送活性制剂的方法，包括向所述人或动物施用权利要求22 所述的组合物。
24. -种递送活性制剂到人类或动物血液的方法，包括向人类或动物施用权利要求22 所述的组合物。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述活性制剂是植物留醇或至少一种亲脂性化 合物。
25. -种减轻人或动物因消耗酒精引起的脸部潮红和/或心率加快的方法，包括向所 述人或动物施用权利要求1至17或19至22中任一项所述的组合物。
【文档编号】A61K9/133GK104394850SQ201380020372
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年2月16日 优先权日:2012年2月16日
【发明者】D·F·霍奇森, C·G·S·埃利 申请人:布莱特赛德创新有限公司