线性肽抗生素的制作方法
【专利摘要】本文提供了抗细菌化合物，其中该化合物在一些实施方案中具有广谱生物活性。本文提供的化合物在其他实施方案中可以克服由在细菌信号肽酶(SPase)的确定位置处的单氨基酸突变所赋予的抗性，并且在其他实施方案中提供广谱的抗生素生物活性。还提供了使用本文所述的化合物进行治疗的药物组合物和方法。
【专利说明】线性肽抗生素 夺叉引用
[0001] 本申请要求2012年11月28日提交的序列号为61/730,928的美国临时申请和 2012年2月16日提交的序列号为61/599, 851的美国临时申请的权益，这两个临时申请均 通过引用整体并入本文。 发明背景
[0002] 自从在二十世纪四十年代第一批抗生素抗性细菌菌株出现以来，已经发现至少 十三种耐多种抗生素的菌株。根据美国传染病学会的估计，抗一种或多种药物的细菌导致 每年大约100, 〇〇〇例美国医院死亡，并花费卫生保健系统超过340亿美元。迫切需要发现 新的抗生素，尤其是那些通过抑制新靶标而起作用的抗生素。
【发明内容】
[0003] 本文描述了用于治疗微生物感染，例如用于治疗细菌感染的线性肽。在各种实施 方案中，本发明提供了用于治疗细菌感染的脂肽化合物。在各种实施方案中，该脂肽化合物 通过抑制细菌中的必需蛋白质即1型细菌信号肽酶（SpsB)而起作用。
【权利要求】
1. 一种具有式α)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中： R1选自： R2、R4、R1。、R11、RU 和 R13 各自独立地是-Η、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3) 3、-CH(CH3) (CH2C h3)、-ch2ch(ch3)2、-ch 2oh、-ch(oh) (ch3)、-ch2cf3、-ch2c(o)oh、-ch 2c(o)or25、-ch2ch2c(o) oh、-ch2ch2c(o)or25、-ch2c(o)nh 2、-ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch 2c(o)n(h)c(h) (ch3) co2h、-ch2ch2c(o)n(h)c(h) (co2h)ch2co2h、-ch2nr 21r22、-(ch2)2nr21r 22、-(ch2)3nr21r22、-(ch 2) 4NR21R22、- (CH2) 4N (R25) 3、- (CH2) 4N ⑶ C (0) (2, 3-二羟基苯）、任选地取代的 Ci-cs 烷基、 任选地取代的Ci-Q杂烷基、任选地取代的c3-c8环烷基、任选地取代的-ch2-c 3-c8环 烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、
R3是甲基、乙基、异丙基或环丙基； R5是H、甲基、乙基或-CH2OH ;或者R5和R24与硼原子一起形成5元或6元含硼环； R6 是-C( = 0)H、-CH2C( = 0)H、-C( = 0)NHCH2C( = 0)H、-C( = 0)C( = 0) N (R14) 2、-B (OR23) (OR24)或
或者R5和R6与碳原子一起形成
Rx是Η、任选地取代的Q-Q烷基、任选地取代的Q-Q杂烷基或任选地取代的C3-C8环 烷基；或者Rx和R2与氮原子一起形成任选地取代的含氮环； Ry是Η或甲基；或者Ry和R5与氮原子一起形成任选地取代的含氮环； Rz 是-NR15R16、-CH2-NR15R 16 或-(CH2)2-NR15R16 ; R7是任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的 烯基或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，该直链或支链烷基链在烷基链内或在烷基 链末端任选地包含任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基或任 选地取代的
其中Z是键、0、S、NH、CH2、NHCH 2或C ^ c ; R8是键、-〇-或-N(R17)-、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
R9 是 ch2oh、-ch2ch(ch3)2、 * ? R14、R15和R16各自独立地是Η或CrC 4烷基； R17是H、甲基、乙基、异丙基或环丙基； R18、R19和R2°各自独立地是Η或甲基； 各个R21独立地是Η或烷基； 各个 R22 独立地是 H、Q-C；烷基、-C( = ΝΗ) (ΝΗ2)或-CH( = ΝΗ); R23和R24各自独立地是Η或烷基；或者R23和R24与硼原子一起形成任选地取代 的5元或6元含硼环； 各个R25独立地是烷基； R26 是 H、C「C4 烷基、C「C4 烷氧基、-CH2C (0) OR25 或-〇CH2C (0) OR25 ; n是0或1 ;
Ρ是0或1 ;且 q是〇或1。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R1 J
3. 如权利要求2所述的化合物，其中R8是键。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中R2、R4、R1Q、Rn、R 12和R13各自独立地是-H、-CH3、-C H (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH (CH3) 2、-CH20H、-CH (OH) (CH3)、-CH2CF3、-CH2C (0) OH、-ch2ch2c (0) OH、-ch2c (o) nh2、-ch2ch2c (o) nh2、-ch2nh2、- (ch2) 2nh2、- (ch2) 3nh2、- (ch2) 4n H
5. 如权利要求4所述的化合物，其中R2、R4、R1Q、Rn、R 12和R13各自独立地是-H、-CH3、-C H2CH (CH3) 2、-CH20H、-CH (OH) (CH3)、-CH2CH2C (0) OH、-CH2C (0) NH2、-CH2CH2C (0) NH2、-CH2NH2、- (C h2) 2nh2、- (ch2) 3nh2、- (CH2) 4NH2 或
6. 如权利要求5所述的化合物，其中n是1且p是0。
7. 如权利要求6所述的化合物，其具有式（lb)的结构：
其中 R2、R4 和 R12 各自独立地是-CH2CH (CH3) 2、- (CH2) 3NH2 或-(CH2) 4NH2。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中R1是
9. 如权利要求8所述的化合物，其中R2、R4、R12和R13各自独立地是-H、-CH 3、-CH(C h3)2> -c(ch3)3> -ch(ch3) (CH2CH3), -ch2ch(ch3)2, -ch2oh, -ch(oh) (ch3) , -ch2cf3, -ch2c(o) oh、-ch2ch2c (o) oh、-ch2c (o) nh2、-ch2ch2c (o) nh2、-ch2nh2、- (ch2) 2nh2、- (ch2) 3nh2、- (ch2) 4n h2、
10. 如权利要求9所述的化合物，其中R2、R4、R12和R13各自独立地是-H、-CH 3、-CH2CH(C
11. 如权利要求10所述的化合物，其中η是0。
12. 如权利要求11所述的化合物，其中R8是键。
13. 如权利要求12所述的化合物，其具有式（Ic)的结构：
其中 R2、R4 和 R12 各自独立地是-CH2CH (CH3) 2、-CH (OH) (CH3)、-CH2C (0) NH2、-CH2CH2C (0) nh2、-ch2nh2、- (CH2) 2NH2、- (CH2) 3NH2 或-(CH2) 4NH2。
14. 如权利要求1所述的化合物，其中R1 j
15. 如权利要求14所述的化合物，其中R2和R4各自独立地是-H、-CH3、-CH(CH 3) 2、-c(ch3)3、-ch(ch 3) (CH2CH3)、-ch2ch(ch3) 2、-ch2oh、-ch(oh) (ch3)、-ch2cf3、-ch2c(o) oh、-ch2ch2c (o) oh、-ch2c (o) nh2、-ch2ch2c (o) nh2、-ch2nh2、- (ch2) 2nh2、- (ch2) 3nh2、- (ch2) 4n h2、
16. 如权利要求15所述的化合物，其中q是1 ;且R8是键。
17. 如权利要求16所述的化合物，其具有式（Id)的结构：
其中 Rz 是 NH2 ;且 R2 和 R4 各自独立地是-CH2CH(CH3)2、-CH(OH) (CH3)、-CH2C(0) NH2、-CH2CH2C (0) NH2、-CH2NH2、- (CH2) 2NH2、- (CH2) 3NH2 或-(CH山
18. -种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
19. 一种治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，其包括以足以对哺乳动物提供有益效果 的频率和持续时间向哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
20. 如权利要求19所述的方法，其中所述细菌感染是涉及铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、突光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌（Pseudomonas acidovorans)、产喊假单胞菌（Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德 氏菌（Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophilia)、大肠杆 菌（Escherichia coli)、氟氏梓檬酸杆菌（Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏 菌（Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌（Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌 (Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌（Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌 (Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌（Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌（Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes)、 肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌（Klebsiella oxytoca)、粘 质沙雷氏菌（Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌（Francisella tularensis)、 摩氏摩根氏菌（Morganella morganii)、奇异变形菌（Proteus mirabilis)、普通变形菌 (Proteus vulgaris)、产喊普罗威登斯菌（Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登 斯菌（Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌（Providencia stuartii)、鲍氏不动 杆菌（Acinetobacter baumannii)、乙酸隹丐不动杆菌（Acinetobacter calcoaceticus)、 溶血不动杆菌（Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌（Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌（Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌（Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌（Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌 (Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌（Bordetella parapertussis)、支气管炎 博德特氏菌（Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌（Haemophilus influenzae)、副流 感嗜血菌（Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌（Haemophilus haemolyticus)、副 溶血嗜血菌（Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌（Haemophilus ducreyi)、多 杀巴斯德氏菌（Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌（Pasteurella haemolytica)、 卡他布兰汉氏球菌（Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori)、 胚胎弯曲杆菌（Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni)、大肠 弯曲杆菌（Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌 (Vibrio cholerae)、副溶血弧菌（Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌（Legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌（Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌 (Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌（Neisseria meningitidis)、金氏菌属 (Kingella)、米勒氏菌属（Moraxella)、阴道加德纳氏菌（Gardnerella vaginalis)、脆弱 拟杆菌（Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌（Bacteroides distasonis)、拟杆菌 3452A 同源组（Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus)、 卵形拟杆菌（Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron)、单 行拟杆菌（Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌（Bacteroides eggerthii)、内脏拟 杆菌（Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌（Clostridium difficile)、结核分枝杆 菌（Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium)、胞内分枝杆 菌（Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae)、白喉棒 杆菌（Corynebacterium diphtheriae)、溃瘍棒杆菌（Corynebacterium ulcerans)、月市 炎链球菌（Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌（Streptococcus agalactiae)、 酿胺链球菌（Streptococcus pyogenes)、幾肠球菌（Enterococcus faecalis)、屎肠球 菌（Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球 菌（Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌（Staphylococcus saprophyticus)、 中间葡萄球菌（Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种（Staphylococcus hyicus subsp.Hyicus)、溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌 (Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌（Staphylococcus saccharolyticus)的感染。 21.如权利要求19所述的方法，其进一步包括施用第二治疗剂。
【文档编号】A61P31/00GK104254518SQ201380020376
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年2月15日 优先权日:2012年2月16日
【发明者】罗伯特·I·希古奇, 塔克·柯伦·罗伯茨, 彼得·安德鲁·史密斯, 大卫·坎贝尔, 普拉苏纳·帕拉塞利 申请人:阿奇克斯制药公司