针对视网膜脱离的生物相容性水凝胶治疗的制作方法

针对视网膜脱离的生物相容性水凝胶治疗的制作方法
【专利摘要】本文提供了形成生物相容性视网膜补片的体内胶凝眼科预制剂，该生物相容性视网膜补片包含至少一种亲核化合物或单体单元、至少一种亲电子化合物或单体单元和任选的治疗剂和/或粘度增强剂。在一些实施方案中，该视网膜补片至少部分地粘附到视网膜撕裂部位。本文还提供了通过将体内胶凝眼科预制剂递送到人眼内的视网膜撕裂部位而治疗视网膜脱离的方法，其中该体内胶凝眼科预制剂形成视网膜补片。
【专利说明】针对视网膜脱离的生物相容性水凝胶治疗

【背景技术】
[0001] 视网膜脱离是一种视网膜从其支撑组织底层上剥离下来的眼部疾病。当视网膜脱 离时，区域血管的出血可能会使通常填充有玻璃体液的眼睛内部浑浊（cloud)。如果黄斑 (负责精细视觉的视网膜的一部分）脱离，中央视觉将受到严重影响。最常见的视网膜脱离 类型通常由视网膜中的撕裂或裂孔引起。眼部液体可能通过此开口渗漏。这会导致视网膜 从底层组织分离，很像壁纸下的气泡。这最常由称作后玻璃体脱离的状况所引起。另一种 类型的视网膜脱离被称为牵引性脱离。这见于患有未控制的糖尿病、先前接受视网膜手术 或患有慢性炎症的人群中。如果不及时治疗，会导致失明。初始的脱离可能是局部的，但在 没有快速治疗的情况下，整个视网膜可能脱离，从而导致视力减退和失明。
[0002] 大多数患有视网膜脱离的人将需要手术治疗。手术可立即进行或在短时间后进 行。


【发明内容】

[0003] 本文提供一种体内胶凝眼科预制剂（pre-formulation)，其包含：（a)至少一种 包含多于一个亲核基团的第一化合物；(b)至少一种包含多于一个亲电子基团的第二化合 物；（c)在约6. 0至约8. 5的pH范围内的水性缓冲液；以及（d)粘度增强剂；其中，所述体 内胶凝眼科制剂至少部分地在眼睛的目标部位聚合和/或胶凝，以形成生物相容性视网膜 补片（patch)。在一些实施方案中，该目标部位是视网膜撕裂。在某些实施方案中，该生物 相容性视网膜补片至少部分地粘附至目标部位。在一些实施方案中，该体内胶凝眼科预制 剂进一步包含治疗剂。在一些实施方案中，该粘度增强剂选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0004] 在体内胶凝眼科预制剂的某些实施方案中，所述亲核基团是硫醇或氨基基团。在 一些实施方案中，第一化合物是二醇（glycol)、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊 四醇衍生物。在某些实施方案中，第一化合物进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。在一些 实施方案中，第一化合物是季戊四醇或六甘油衍生物。在某些实施方案中，第一化合物选自 乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧 基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。在某些实施方 案中，第一化合物选自三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、季戊 四醇四巯基乙酸酯、季戊四醇四-3-巯基丙酸酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯、乙 氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、乙氧基化季戊四醇四巯基乙酸酯和乙氧基化三羟 甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯。在一些实施方案中，第一化合物的分子量为约100至100000。 在某些实施方案中，第一化合物是水溶性的。在一些实施方案中，所述亲电子基团是环氧 化物、N-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亚胺基琥珀酰胺或 N-琥珀酰亚胺基戊二酰胺。
[0005] 在体内胶凝眼科预制剂的某些实施方案中，第二化合物为三羟甲基丙烷、甘油、二 甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，第二 化合物进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。在某些实施方案中，第二化合物为三羟甲基 丙烷、季戊四醇或六甘油衍生物。在一些实施方案中，第二化合物选自乙氧基化季戊四醇 琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥 珀酰亚胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亚 胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酰胺。在某些实施方案中，第二化合物 选自山梨糖醇聚缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油 醚和三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚。在一些实施方案中，第二化合物的分子量为约100至 100000。在某些实施方案中，第二化合物是水溶性的。
[0006] 在体内胶凝眼科预制剂的一些实施方案中，通过水性缓冲液的pH、缓冲液的类型、 缓冲液的浓度、缓冲液中第一化合物和/或第二化合物的浓度或亲电子基团的性质来控制 所述生物相容性视网膜补片的胶凝时间。在某些实施方案中，胶凝时间为约20秒至10分 钟。在一些实施方案中，所述水性缓冲液的pH为至少约8。在某些实施方案中，所述体内胶 凝眼科预制剂在预定的时间胶凝，以形成生物相容性视网膜补片。在一些实施方案中，所述 生物相容性视网膜补片是生物可吸收性聚合物。在某些实施方案中，所述生物相容性视网 膜补片在约1至70天内被生物吸收。在一些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片是基 本上不可生物吸收的。
[0007] 在体内胶凝眼科预制剂的某些实施方案中，所述治疗剂通过扩散、渗透、生物相容 性视网膜补片的降解或其任意组合而从生物相容性视网膜补片中释放。在一些实施方案 中，所述治疗剂最初通过扩散从生物相容性视网膜补片中释放，并且之后通过生物相容性 视网膜补片的降解而被释放。在某些实施方案中，所述治疗剂在180天内基本从生物相容 性视网膜补片中释放。在一些实施方案中，所述治疗剂在14天内基本从生物相容性视网膜 补片中释放。在某些实施方案中，所述治疗剂在24小时内基本从生物相容性视网膜补片中 释放。在一些实施方案中，所述治疗剂在一小时内基本从生物相容性视网膜补片中释放。在 某些实施方案中，在生物相容性视网膜补片形成期间，第一化合物和第二化合物不与治疗 剂反应。在一些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片与治疗剂相互作用，并且其中大于 10%的治疗剂通过生物相容性视网膜补片的降解而被释放。在某些实施方案中，大于30% 的治疗剂通过生物相容性视网膜补片的降解而被释放。在一些实施方案中，所述生物相容 性视网膜补片与治疗剂通过在生物相容性视网膜补片和治疗剂之间形成共价键而相互作 用。在某些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片与治疗剂通过在生物相容性视网膜补 片和治疗剂之间形成非共价键而相互作用。在一些实施方案中，所述治疗剂在生物相容性 视网膜补片降解时被释放。在某些实施方案中，所述治疗剂的释放基本被抑制，直至生物相 容性视网膜补片开始降解的时刻。在一些实施方案中，生物相容性视网膜补片的交联度越 高，生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越晚。在某些实施方案中，第一或第二化合物中 的酯基团的浓度越高，生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越早。
[0008] 本文还提供一种生物相容性视网膜补片，其通过混合下列成分而制成：(a)至少 一种包含多于一个亲核基团的第一化合物；(b)至少一种包含多于一个亲电子基团的第二 化合物；（c)在约6. 0至约8. 5的pH范围内的水性缓冲液；（d)粘度增强剂；以及（e)任选 的治疗剂；其中所述混合在人眼外部进行，并且该生物相容性视网膜补片至少部分地在人 眼内部的目标部位胶凝。
[0009] 在生物相容性视网膜补片的一些实施方案中，所述粘度增强剂选自羟乙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0010] 在生物相容性视网膜补片的某些实施方案中，所述目标部位是视网膜撕裂。在一 些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片至少部分地粘附至目标部位。
[0011] 在生物相容性视网膜补片的某些实施方案中，所述亲核基团是硫醇或氨基基团。 在一些实施方案中，第一化合物是二醇（glycol)、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季 戊四醇衍生物。在某些实施方案中，第一化合物进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。在 一些实施方案中，第一化合物选自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙 氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚、乙氧基化三 羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。
[0012] 在生物相容性视网膜补片的一些实施方案中，所述亲电子基团是环氧化物、N-琥 珀酰亚胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亚胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亚 胺基戊二酰胺。在某些实施方案中，第二化合物是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、 山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，第二化合物进一步包 含一个或多个聚乙二醇部分。在某些实施方案中，第二化合物选自乙氧基化季戊四醇琥珀 酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰 亚胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基 戊二酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酰胺和山梨糖醇聚缩水甘油醚。
[0013] 在生物相容性视网膜补片的某些实施方案中，第一化合物和第二化合物的分子量 为约100至100000。在一些实施方案中，第一化合物是水溶性的。在某些实施方案中，第二 化合物是水溶性的。
[0014] 在生物相容性视网膜补片的一些实施方案中，通过水性缓冲液的pH、缓冲液的类 型、缓冲液的浓度、缓冲液中第一化合物和/或第二化合物的浓度或亲电子基团的性质来 控制所述生物相容性视网膜补片的胶凝时间。在某些实施方案中，胶凝时间为约20秒至10 分钟。在一些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片在预定的时间胶凝。
[0015] 在生物相容性视网膜补片的某些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片是生物 可吸收性聚合物。在一些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片在约1至70天内被生物 吸收。在某些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片是基本上不可生物吸收的。
[0016] 在生物相容性视网膜补片的一些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片进一步 包含不透射线的材料或者药学上可接受的染料。
[0017] 在生物相容性视网膜补片的某些实施方案中，所述治疗剂通过扩散、渗透、生物相 容性视网膜补片的降解或其任意组合而从生物相容性视网膜补片中释放。在一些实施方案 中，所述治疗剂最初通过扩散从生物相容性视网膜补片中释放，并且之后通过生物相容性 视网膜补片的降解而被释放。在某些实施方案中，所述治疗剂在180天内基本从生物相容 性视网膜补片中释放。在一些实施方案中，所述治疗剂在24小时内基本从生物相容性视网 膜补片中释放。
[0018] 在生物相容性视网膜补片的某些实施方案中，在生物相容性视网膜补片形成期 间，第一化合物和第二化合物不与治疗剂反应。在一些实施方案中，所述生物相容性视网膜 补片与治疗剂相互作用，并且其中大于10%的治疗剂通过生物相容性视网膜补片的降解而 被释放。在某些实施方案中，所述治疗剂的释放由生物相容性视网膜补片的组成决定。在 一些实施方案中，所述治疗剂在生物相容性视网膜补片降解时被释放。在某些实施方案中， 所述治疗剂的释放基本被抑制，直至所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻。在一些 实施方案中，在所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻之前，所述治疗剂的至少一部 分被释放。在某些实施方案中，生物相容性视网膜补片的交联度越高，生物相容性视网膜补 片开始降解的时刻越晚。在一些实施方案中，第一或第二化合物中的酯基团的浓度越高，生 物相容性视网膜补片开始降解的时刻越早。
[0019] 本文进一步提供了一种体内聚合的生物相容性视网膜补片，其包含：(a)通过至 少一个酰胺、硫酯或硫醚键与至少一个第二单体单元结合的至少一个第一单体单元；(b) 与至少一个第一单体单元结合的至少一个第二单体单元；(c)粘度增强剂；以及（d)任选的 治疗剂；其中，该体内聚合的生物相容性视网膜补片至少部分地在人眼内的视网膜撕裂处 聚合。在一些实施方案中，所述体内聚合的生物相容性补片至少部分地粘附至眼睛的视网 膜上。在某些实施方案中，所述粘度增强剂选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤 维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0020] 在体内聚合的生物相容性视网膜补片的一些实施方案中，第一单体单元是二醇、 三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在某些实施方案中，第一单体单元 进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。在一些实施方案中，第二单体单元是三羟甲基丙烷、 甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在某些实施方案 中，第二单体单元包含一个或多个聚乙二醇部分。在一些实施方案中，第一单体单元和第二 单体单元的分子量为约100至100000。
[0021] 在体内聚合的生物相容性视网膜补片的某些实施方案中，所述体内聚合的生物相 容性视网膜补片是生物可吸收性聚合物。在一些实施方案中，所述体内聚合的生物相容性 视网膜补片在约1至70天内被生物吸收。在某些实施方案中，所述体内聚合的生物相容性 视网膜补片是基本上不可生物吸收的。
[0022] 在体内聚合的生物相容性视网膜补片的一些实施方案中，所述体内聚合的生物相 容性视网膜补片进一步包含不透射线的材料或者药学上可接受的染料。
[0023] 在体内聚合的生物相容性视网膜补片的某些实施方案中，所述治疗剂通过扩散、 渗透、体内聚合的生物相容性视网膜补片的降解或其任意组合而从体内聚合的生物相容性 视网膜补片中释放。在某些实施方案中，所述治疗剂最初通过扩散从体内聚合的生物相容 性视网膜补片中释放，并且之后通过体内聚合的生物相容性视网膜补片的降解而被释放。 在一些实施方案中，所述治疗剂在180天内基本从体内聚合的生物相容性视网膜补片中释 放。在某些实施方案中，所述治疗剂在24小时内基本从体内聚合的生物相容性视网膜补片 中释放。在一些实施方案中，所述治疗剂的释放由体内聚合的生物相容性视网膜补片的组 成决定。在某些实施方案中，所述治疗剂在体内聚合的生物相容性视网膜补片降解时被释 放。在一些实施方案中，所述治疗剂的释放基本被抑制，直至所述体内聚合的生物相容性视 网膜补片开始降解的时刻。在某些实施方案中，在所述体内聚合的生物相容性视网膜补片 开始降解的时刻之前，所述治疗剂的至少一部分被释放。在一些实施方案中，所述体内聚合 的生物相容性视网膜补片的交联度越高，所述体内聚合的生物相容性视网膜补片开始降解 的时刻越晚。在某些实施方案中，第一或第二化合物中的酯基团的浓度越高，所述体内聚合 的生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越早。
[0024] 本文还提供了一种治疗视网膜脱离、视网膜撕裂或视网膜裂孔的方法，该方法包 括：将体内胶凝眼科预制剂递送至人眼中的视网膜撕裂部位，该体内胶凝眼科预制剂包含： (a)至少一种包含多于一个亲核基团的第一化合物；(b)至少一种包含多于一个亲电子基 团的第二化合物；（c)在约6. 0至约8. 5的pH范围内的水性缓冲液；以及（d)粘度增强剂； 其中体内胶凝眼科制剂至少部分地在人眼中的视网膜撕裂部位聚合和/或胶凝，以形成生 物相容性视网膜补片。在一些实施方案中，该生物相容性视网膜补片至少部分地粘附至视 网膜撕裂部位。在某些实施方案中，该生物相容性视网膜补片使视网膜撕裂部位闭合。
[0025] 在所述方法的一些实施方案中，所述体内胶凝眼科预制剂进一步包含治疗剂。在 某些实施方案中，所述粘度增强剂选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚 乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0026] 在所述方法的某些实施方案中，所述亲核基团是硫醇或氨基基团。在一些实施方 案中，第一化合物是二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在某些实 施方案中，第一化合物进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。在一些实施方案中，第一化合 物是季戊四醇或六甘油衍生物。在某些实施方案中，第一化合物选自乙氧基化季戊四醇乙 胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、 乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。在一些实施方案中，第一化合物选 自三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、季戊四醇四巯基乙酸酯、 季戊四醇四-3-巯基丙酸酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯、乙氧基化三羟甲基丙 烷三-3-巯基丙酸酯、乙氧基化季戊四醇四巯基乙酸酯和乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯 基丙酸酯。在某些实施方案中，第一化合物的分子量为约100至100000。在一些实施方案 中，第一化合物是水溶性的。
[0027] 在所述方法的一些实施方案中，所述亲电子基团是环氧化物、N-琥珀酰亚胺基琥 珀酸酯、N-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亚胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亚胺基戊二酰 胺。在某些实施方案中，第二化合物为三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六 甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，第二化合物进一步包含一个或多个 聚乙二醇部分。在某些实施方案中，第二化合物为三羟甲基丙烷、季戊四醇或六甘油衍生 物。在一些实施方案中，第二化合物选自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基 化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺、乙氧基化 六甘油琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油 琥珀酰亚胺基戊二酰胺。在某些实施方案中，第二化合物选自山梨糖醇聚缩水甘油醚、聚甘 油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚和三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚。 在一些实施方案中，第二化合物的分子量为约10000至100000。在某些实施方案中，第二化 合物是水溶性的。
[0028] 在所述方法的某些实施方案中，通过水性缓冲液的pH、缓冲液的类型、缓冲液的浓 度、缓冲液中第一化合物和/或第二化合物的浓度或亲电子基团的性质来控制所述生物相 容性视网膜补片的胶凝时间。在一些实施方案中，胶凝时间为约20秒至10分钟。在某些 实施方案中，所述水性缓冲液的PH为至少约8。在一些实施方案中，所述体内胶凝眼科预制 剂在预定的时间胶凝，以形成生物相容性视网膜补片。
[0029] 在所述方法的一些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片是生物可吸收性聚合 物。在所述方法的某些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片在约1至70天内被生物吸 收。在所述方法的一些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片是基本上不可生物吸收的。
[0030] 在所述方法的某些实施方案中，所述治疗剂通过扩散、渗透、生物相容性视网膜补 片的降解或其任意组合而从生物相容性视网膜补片中释放。在一些实施方案中，所述治疗 剂最初通过扩散从生物相容性视网膜补片中释放，并且之后通过生物相容性视网膜补片的 降解而被释放。在某些实施方案中，所述治疗剂在180天内基本从生物相容性视网膜补片 中释放。在一些实施方案中，所述治疗剂在14天内基本从生物相容性视网膜补片中释放。 在某些实施方案中，所述治疗剂在24小时内基本从生物相容性视网膜补片中释放。在一些 实施方案中，所述治疗剂在一小时内基本从生物相容性视网膜补片中释放。在某些实施方 案中，在生物相容性视网膜补片形成期间，第一化合物和第二化合物不与治疗剂反应。在一 些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片与治疗剂相互作用，并且大于10%的治疗剂通 过生物相容性视网膜补片的降解而被释放。在某些实施方案中，大于30%的治疗剂通过生 物相容性视网膜补片的降解而被释放。在一些实施方案中，所述生物相容性视网膜补片与 治疗剂通过在生物相容性视网膜补片和治疗剂之间形成共价键而相互作用。在某些实施方 案中，所述生物相容性视网膜补片与治疗剂通过在生物相容性视网膜补片和治疗剂之间形 成非共价键而相互作用。在一些实施方案中，所述治疗剂在生物相容性视网膜补片降解时 被释放。在某些实施方案中，所述治疗剂的释放基本被抑制，直至所述生物相容性视网膜补 片开始降解的时刻。在一些实施方案中，生物相容性视网膜补片的交联度越高，生物相容性 视网膜补片开始降解的时刻越晚。在某些实施方案中，第一或第二化合物中的酯基团的浓 度越高，生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越早。

【专利附图】

【附图说明】
[0031] 本发明的新颖特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用了本发 明原理的说明性实施方案加以阐述的发明详述以及附图，将会获得对本发明的特征和优点 的更好的理解，附图中：
[0032] 图1示出了对于以下两种制剂，pH对向0. IOM磷酸盐反应缓冲液中添加单体的 影响：1)8 臂-20k-NH2 和 4 臂-20k-SGA，含有 0. 3% HPMC 的 4. 8%溶液；2)8 臂-20k-AA/8 臂-201^-順2(70/30)和4臂-201^6八，含有0.3%即]\?：的4.8%溶液。
[0033] 图2示出了在使用0. 05M磷酸盐缓冲液下，反应缓冲液pH对8臂-20k-NH2和8 臂-15k-SG聚合物制剂的5%溶液的胶凝时间的影响。
[0034] 图3示出了在使用pH 7. 4的磷酸盐缓冲液下，反应缓冲液的磷酸盐浓度对8 臂-20k-NH2和8臂-15k-SG聚合物制剂的5%溶液的胶凝时间的影响。
[0035] 图4示出了在使用pH 7. 4的0. 05M磷酸盐缓冲液下，聚合物浓度对胶凝时间的影 响。
[0036] 图5示出了温度对下列两种制剂的胶凝时间的影响：1) 8臂-20k_NH2和4 臂-20k-SGA，含有 0? 3 % HPMC 的 4. 8 % 溶液；2) 8 臂-20k-AA/8 臂-20k-NH2 (70/30)和 4 臂-201^6八，含有0.3%即]\?：的4.8%溶液。
[0037] 图6示出了作为相对于距离胶凝点的时间的％的函数的聚合物溶液的粘度，直至 胶凝点。
[0038] 图7示出了以1 :1的胺：酯摩尔比、牵涉8臂-20k-NH2、4臂-20k-AA和8 臂-15k-SG的制剂在约56周内的总体（bulk)单体稳定性。聚合物溶液的％为5% ±0. 5%。 随时间使用不同的反应缓冲液，但其组成通常为pH 7. 4±0. 1的0. 058M磷酸盐。
[0039] 图8不出了可降解的乙酸胺（acetate amine) 8臂-20k_AA或4臂-20k_AA的添 加对降解时间的影响。降解在37°C下在磷酸盐缓冲盐水（PBS)中发生。
[0040] 图9示出了降解缓冲液的pH对降解时间的影响。降解在37°C下发生。
[0041] 图10示出了若干照片，显示了含有0? 3% HPMC的8臂-20k-NH2和4臂-20k-SGA 的4. 8%溶液的制剂，作为平滑的降解过程的一个实例。将聚合物构建为圆柱形状，并带有 红色食用染料以用于可视化目的。聚合物在降解缓冲液中的初始状态示于（A)中。几天后， 聚合物溶胀，但仍保持其形状（B)。当接近降解点时，聚合物变软，并失去其形状（C)。最后， 聚合物降解成溶液（D)。
[0042] 图11示出了显示作为破碎降解过程的实例的两种不同制剂的照片。将聚合物 构建为圆柱形状，并带有红色食用染料以用于可视化目的。显示接近降解点的含有〇. 3 % 即]\?：的8臂-2(^-44/8臂-2(^-順2(60/40)和4臂-201^64的4.8%溶液仏）。显示接近 降解点的含有 〇? 3 % HPMC 的 4 臂-20k-AA/8 臂-20k-NH2 (70/30)和 4 臂-20k-SGA 的 4. 8 % 溶液⑶。
[0043] 图12示出了聚合物溶液对如下制剂的胶凝时间（A)、硬度（B)、粘着力（C)、弹性 模量⑶和溶胀（E)的影响：含有0. 3% HPMC的8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(75/25)和4 臂_20k_SGA。误差条代表3个样品的标准偏差。
[0044] 图13示出了向聚合物制剂中加入0、0. 3%和1.0%的羟丙甲纤维素（HPMC)对溶 胀的影响。
[0045] 图14示出了聚合物溶液相对于纯水的比重。
[0046] 图 15 示出了浓度为 0? 0、1. 0%、2. 0%、5. 0%和 10. 0% (w/v)的硫酸钡（BaSO4)对 溶液粘度的影响。
[0047] 图16示出了由运行硬度测试的Texture Analyzer Exponent软件生成的样品曲 线图。记录峰值力作为聚合物硬度，其表示当探头已达到4mm的目标穿透深度时的点。
[0048] 图17示出了由运行压缩下的弹性模量测试的Texture Analyzer Exponent软件 生成的样品曲线图。根据直至最大压缩应力的10%处曲线的初始斜率计算模量。
[0049] 图18示出了由运行粘附测试的Texture Analyzer Exponent软件生成的示例性 的曲线图。施加100. Og的接触力10秒。将粘着力测量为在将探头从样品中提起后的峰值 力。将粘附能或粘附功计算为代表粘着力的曲线下面积（点1至2)。将延性（stringiness) 定义为在影响到粘着力（点1和2)时探头所行进的距离。
[0050] 图19示出了将羟丙甲纤维素（HPMC)以0、0? 3%和L 0%加入至聚合物制剂对硬 度的影响（A)。将可降解的乙酸胺8臂-20k-AA以0、70%和100%加入至聚合物制剂对硬 度的影响（B)。
[0051] 图20示出了将羟丙甲纤维素（HPMC)以0、0? 3%和L 0%加入至聚合物制剂对弹 性模量的影响（A)，并示出了将可降解的乙酸胺8臂-20k-AA以0、70%和100%加入至聚合 物制剂对弹性模量的影响（B)。
[0052] 图21示出了如下通式的聚合物制剂的硬度（A)、粘着力（B)、粘附能（C)和延性 (D)的比较：含有 0? 3 % HPMC 的 8 臂-20k-AA/8 臂-20k-NH2 (x/y)和 4 臂-20k-SGA 的 4. 8 % 溶液。包括对于Post-It?贴（P〇St-ItTMn〇te)的测量值作为参考。
[0053] 图22示出了对于以下聚合物制剂，作为百分比绘制的硬度-降解时间图：含有 0.3%即]\?：的8臂-2(^-44/8臂-2(^-順2(70/30)和4臂-201^64的4.8%溶液。误差条 代表3个样品的标准偏差。聚合物的降解时间是18天。
[0054] 图23示出了在试剂盒中使用的直接连接的注射器的一般组件。
[0055] 图24示出了混合组件的一般设计（为了清楚显示的目的加入红色食用染料）。 发明详沭
[0056] 当前用于治疗视网膜脱离的方法包括：手术继以缝合，或激光治疗继以用惰性气 体或硅油填充眼内部。术后操作导致内部的眼内压并且2-4周没有视力。如果填充惰性气 体，则由于在新的地点大气压可能变化，因此在此期间也不可能旅行。然而，如果用硅油填 充腔体，则需要另一次手术，以在愈合过程完成后去除硅油。此外，目前的视网膜补片难以 留在原位，同时目前市售的粘合剂并不能很好地粘结至视网膜，并且难以递送至部位。
[0057] 因此，本文提供了一系列体内胶凝生物相容性眼科预制剂，其可使用窄孔针注射 于受影响区域或其附近，并且形成生物相容性视网膜补片。一旦确定目标位置在眼内部，则 向内部注入精确体积的反应混合物。一旦位于部位上，液体润湿视网膜表面并填充孔洞。 在预设时间之后，液体变成固体并将两个层粘结在一起，并附着在视网膜上，并且还填充孔 洞，从而形成视网膜补片。控制制剂的粘度，使得液体保持定位在目标部位处。在一些实施 方案中，体内胶凝生物相容性眼科预制剂还粘附至眼内的部位上。在某些实施方案中，体内 胶凝眼科预制剂的粘度和胶粘性适于容易地通过窄孔针递送至部位，与此同时在视网膜撕 裂部位处保留在原位并粘附于视网膜撕裂处周围的组织。在一些实施方案中，体内胶凝眼 科预制剂包含粘度增强剂，以确保预制剂在胶凝过程中保持在和/或粘附在眼内的目标部 位。生物聚合物的物理化学性质与周围组织和视网膜匹配，使之与天然大气的压力差异很 小。
[0058] 在进一步的实施方案中，用于形成生物相容性视网膜补片的体内胶凝眼科预制剂 能够实现药物向玻璃体的直接施用。聚合物作为液体预制剂开始，并与一种或多种任选的 治疗剂一起通过使用微创技术被递送到病变部位。液体预制剂一旦位于眼内，即聚合成固 体水凝胶，该固体水凝胶在一些情况下粘附于组织上并将聚合物/药物组合保持在病变部 位处。在一些情况下，通过改变单体和缓冲液的组成来控制聚合和降解时间，以允许水凝胶 聚合物的适当的施用和放置。在一些实施方案中，药物以精确且一致的方式被释放出来。在 某些情况下，生物相容性水凝胶聚合物经确定的一段时间被生物吸收。在一些实施方案中， 生物相容性水凝胶聚合物提供治疗剂在目标部位的持续释放。在某些实施方案中，持续和 控制释放减少了对治疗剂的系统性暴露。受控的胶凝和生物降解允许使用生物相容性水凝 胶聚合物将一种或多种治疗剂直接递送至受疾病影响的组织，从而最小化对治疗剂的系统 性暴露。
[0059] 在一些情况下，治疗剂经延长的一段时间从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在 某些情况下，生物相容性水凝胶聚合物中治疗剂的递送提供了治疗剂的贮库（depot)(例 如，在皮肤下），其中该贮库经延长的一段时间（例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、 10天、14天、3周、4周）释放治疗剂。在一些情况下，生物相容性水凝胶聚合物作为延迟的 爆发（delayed burst)在延迟后释放治疗剂。
[0060] 在一些实施方案中，体内胶凝眼科预制剂完全取代眼睛的玻璃体液。在某些实施 方案中，体内胶凝眼科预制剂部分地取代眼睛的玻璃体液。
[0061] 体内胶凝眼科预制剂可用于治疗视网膜脱离以及眼睛的其他病症。将体内胶凝眼 科预制剂递送至眼内的视网膜撕裂部位，该预制剂至少部分地在眼内的视网膜撕裂部位聚 合和/或胶凝，并形成视网膜补片。视网膜补片至少部分地粘附至视网膜撕裂处并使裂孔 闭合，从而治疗视网膜脱离并使其愈合。
[0062] 此外，体内胶凝眼科预制剂可用于递送治疗剂至眼睛内部以治疗眼睛的病症，例 如与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、白内障、眼内压（青光眼）或增生性玻璃体 视网膜病变。 示例件的水凝胶成分
[0063] 本文提供了体内胶凝眼科预制剂，其包含至少一种包含多于一个亲核基团的第一 化合物、至少一种包含多于一个亲电子基团的第二化合物、在约5. 0至约9. 5的pH范围内 的水性缓冲液以及任选的一种或多种治疗剂。在某些实施方案中，体内胶凝眼科预制剂通 过以下方式在人体内的目标部位形成生物相容性水凝胶聚合物：在水性缓冲液中混合所述 至少一种第一化合物、至少一种第二化合物和任选的治疗剂，并将混合物递送至目标部位 以使生物相容性水凝胶聚合物至少部分地在目标部位聚合和/或胶凝。在一些实施方案 中，生物相容性水凝胶聚合物在将第一化合物和第二化合物于水性缓冲液中混合之后而形 成；并且其中生物相容性水凝胶聚合物在目标部位胶凝。在某些实施方案中，在水性缓冲液 中混合第一化合物、第二化合物以及任选的治疗剂并将混合物递送至人体内的目标部位， 这产生体内胶凝眼科预制剂，使得所述体内胶凝眼科预制剂至少部分地在目标部位聚合和 /或胶凝，以形成生物相容性水凝胶聚合物。
[0064] 在一些实施方案中，包含多于一个亲核或亲电子基团的第一或第二化合物是 多元醇衍生物。在某些实施方案中，第一或第二化合物是树枝状的多元醇衍生物。在 一些实施方案中，第一或第二化合物是二醇、三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇 (pentaerythritiol)、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在某些实施方案 中，第一或第二化合物是二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在 一些实施方案中，第一或第二化合物是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、 六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，第一或第二化合物是季戊四醇、 二季戊四醇或三季戊四醇衍生物。在某些实施方案中，第一或第二化合物是六甘油（2-乙 基-2-(羟甲基）-1，3-丙二醇，三羟甲基丙烷）衍生物。在一些实施方案中，第一或第二化 合物是山梨糖醇衍生物。在某些实施方案中，第一或第二化合物是二醇、丙二醇、甘油、二甘 油或聚甘油衍生物。
[0065] 在一些实施方案中，第一和/或第二化合物进一步包含含有1至200个乙二醇亚 单位的聚乙二醇（PEG)链。在某些实施方案中，第一和/或第二化合物进一步包含含有1 至200个丙二醇亚单位的聚丙二醇（PPG)链。自多元醇延伸出的PEG或PPG链是将多元醇 核心连接至亲核或亲电子基团的"臂（arm)"。 示例件的亲核单体
[0066] 体内胶凝眼科预制剂包含至少一种包含多于一个亲核基团的第一化合物。在一些 实施方案中，该亲核基团为羟基、硫醇或氨基基团。在优选的实施方案中，该亲核基团是硫 醇或氣基基团。
[0067] 在某些实施方案中，亲核基团通过合适的连接体连接到多元醇衍生物上。合适的 连接体包括但不限于酯（例如，乙酸酯）或醚。在一些情况下，包含酯连接体的单体对生物 降解更敏感。含有亲核基团的连接体的实例包括但不限于巯基乙酸酯、氨基乙酸酯（甘氨 酸）和其他氨基酸酯（例如，丙氨酸、￠-丙氨酸、赖氨酸、鸟氨酸）、3_巯基丙酸酯、乙胺醚 或丙胺醚。在一些实施方案中，多元醇核心衍生物结合至聚乙二醇或聚丙二醇亚单位，该亚 单位连接至包含亲核基团的连接体。第一化合物（亲核单体）的分子量为约100至100000。 在某些实施方案中，第一化合物（亲核单体）的分子量为约100、约500、约1000、约2000、 约 3000、约 4000、约 5000、约 6000、约 7000、约 8000、约 9000、约 10000、约 12000、约 15000、 约 20000、约 25000、约 30000、约 35000、约 40000、约 50000、约 60000、约 70000、约 80000、 约90000或约100000。在某些实施方案中，第二化合物的分子量为约500至40000。在一 些实施方案中，第一化合物的分子量为约500至2000。在某些实施方案中，第一化合物的分 子量为约15000至约40000。在一些实施方案中，第一化合物是水溶性的。
[0068] 带有三羟甲基丙烷或季戊四醇核心多元醇、包含多于一个亲核基团的单体的结构 实例如下所示。所示的化合物具有硫醇或胺亲电子基团，该硫醇或胺亲电子基团通过乙酸 酯、丙酸酯或乙醚连接体连接至长度不等的PEG亚单位（例如，以下的结构：ETTMP(A ;n = 1)、4臂-PEG-NH2 (B ;n = 1)和4臂-PEG-AA (C ;n = I))。使用其他多元醇核心的单体以类 似的方式构建。

【权利要求】
1. 一种体内胶凝眼科预制剂，其包含： (a) 至少一种包含多于一个亲核基团的第一化合物； (b) 至少一种包含多于一个亲电子基团的第二化合物； (c) 在约6. 0至约8. 5的pH范围内的水性缓冲液；以及 (d) 粘度增强剂； 其中，该体内胶凝眼科制剂至少部分地在眼睛的目标部位聚合和/或胶凝，以形成生 物相容性视网膜补片。
2. 根据权利要求1所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述目标部位是视网膜撕裂。
3. 根据权利要求1-2中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述生物相容性视网 膜补片至少部分地粘附至目标部位。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其进一步包含治疗剂。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述粘度增强剂选自 羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述亲核基团是硫醇 或氣基基团。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第一化合物是二 醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第一化合物进一 步包含一个或多个聚乙二醇部分。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第一化合物是季 戊四醇或六甘油衍生物。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第一化合物选 自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙 氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。
11. 根据权利要求1-8中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第一化合物选 自三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、季戊四醇四巯基乙酸酯、 季戊四醇四-3-巯基丙酸酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯、乙氧基化三羟甲基丙 烷三-3-巯基丙酸酯、乙氧基化季戊四醇四巯基乙酸酯和乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯 基丙酸醋。
12. 根据权利要求1-11中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第一化合物的 分子量为约100至100000。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第一化合物是 水溶性的。
14. 根据权利要求1-13中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述亲电子基团是 环氧化物、N-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亚胺基琥珀酰 胺或N-琥珀酰亚胺基戊二酰胺。
15. 根据权利要求1-14中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第二化合物为 三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。
16. 根据权利要求1-15中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第二化合物进 一步包含一个或多个聚乙二醇部分。
17. 根据权利要求1-16所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第二化合物为三羟甲基 丙烷、季戊四醇或六甘油衍生物。
18. 根据权利要求1-17中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第二化合物选 自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯、 乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧 基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酰胺。
19. 根据权利要求1-16中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第二化合物选 自山梨糖醇聚缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚 和三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚。
20. 根据权利要求1-19中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第二化合物的 分子量为约100至100000。
21. 根据权利要求1-20中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第二化合物是 水溶性的。
22. 根据权利要求1-21中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中通过水性缓冲液的 pH、缓冲液的类型、缓冲液的浓度、缓冲液中第一化合物和/或第二化合物的浓度或亲电子 基团的性质来控制所述生物相容性视网膜补片的胶凝时间。
23. 根据权利要求1-22中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述胶凝时间为约 20秒至10分钟。
24. 根据权利要求1-23中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述水性缓冲液的 pH为至少约8。
25. 根据权利要求1-24中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述体内胶凝眼科 预制剂在预定的时间胶凝，以形成生物相容性视网膜补片。
26. 根据权利要求1-25中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述生物相容性视 网膜补片是生物可吸收性聚合物。
27. 根据权利要求1-26中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述生物相容性视 网膜补片在约1至70天内被生物吸收。
28. 根据权利要求1-27中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述生物相容性视 网膜补片是基本上不可生物吸收的。
29. 根据权利要求2-28中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述治疗剂通过扩 散、渗透、生物相容性视网膜补片的降解或其任意组合而从所述生物相容性视网膜补片中 释放。
30. 根据权利要求29所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述治疗剂最初通过扩散从生 物相容性视网膜补片中释放，并且之后通过生物相容性视网膜补片的降解而被释放。
31. 根据权利要求29所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述治疗剂在180天内基本从 生物相容性视网膜补片中释放。
32. 根据权利要求29所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述治疗剂在14天内基本从生 物相容性视网膜补片中释放。
33. 根据权利要求29所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述治疗剂在24小时内基本从 生物相容性视网膜补片中释放。
34. 根据权利要求29所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述治疗剂在一小时内基本从 生物相容性视网膜补片中释放。
35. 根据权利要求3-34所述的体内胶凝眼科预制剂，其中在生物相容性视网膜补片形 成期间，所述第一化合物和第二化合物不与所述治疗剂反应。
36. 根据权利要求3-35中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述生物相容性视 网膜补片与所述治疗剂相互作用，并且其中大于10%的治疗剂通过生物相容性视网膜补片 的降解而被释放。
37. 根据权利要求3-36中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中大于30%的治疗剂 通过生物相容性视网膜补片的降解而被释放。
38. 根据权利要求36所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述生物相容性视网膜补片与 所述治疗剂通过在生物相容性视网膜补片和治疗剂之间形成共价键而相互作用。
39. 根据权利要求36所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述生物相容性视网膜补片与 所述治疗剂通过在生物相容性视网膜补片和治疗剂之间形成非共价键而相互作用。
40. 根据权利要求3-39中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述治疗剂在生物 相容性视网膜补片降解时被释放。
41. 根据权利要求3-40中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述治疗剂的释放 基本被抑制，直至所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻。
42. 根据权利要求1-41中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述生物相容性视 网膜补片的交联度越高，所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越晚。
43. 根据权利要求1-41中任一项所述的体内胶凝眼科预制剂，其中所述第一或第二化 合物中的酯基团的浓度越高，所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越早。
44. 根据权利要求1所述的生物相容性视网膜补片。
45. -种生物相容性视网膜补片，其通过混合下列成分而制成： (a) 至少一种包含多于一个亲核基团的第一化合物； (b) 至少一种包含多于一个亲电子基团的第二化合物； (c) 在约6. 0至约8. 5的pH范围内的水性缓冲液； (d) 粘度增强剂；以及 (e) 任选的治疗剂； 其中所述混合在人眼外部进行，并且所述生物相容性视网膜补片至少部分地在人眼内 部的目标部位胶凝。
46. 根据权利要求45所述的生物相容性视网膜补片，其中所述粘度增强剂选自羟乙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
47. 根据权利要求45-46中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述目标部位 是视网膜撕裂。
48. 根据权利要求45-47中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述生物相容 性视网膜补片至少部分地粘附至目标部位。
49. 根据权利要求45-48中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述亲核基团 是硫醇或氣基基团。
50. 根据权利要求45-49中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第一化合 物是二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。
51. 根据权利要求45-50中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第一化合 物进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。
52. 根据权利要求45-51中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第一化合 物选自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸 酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚、乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙 酸酯、乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。
53. 根据权利要求45-52中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述亲电子基 团是环氧化物、N-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亚胺基琥 珀酰胺或N-琥珀酰亚胺基戊二酰胺。
54. 根据权利要求45-53中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第二化合 物是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生 物。
55. 根据权利要求45-54中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第二化合 物进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。
56. 根据权利要求45-55中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第二化合 物选自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酸 酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙 氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酰胺和山梨糖醇 聚缩水甘油醚。
57. 根据权利要求45-56中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第一化合 物和第二化合物的分子量为约100至100000。
58. 根据权利要求45-57中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第一化合 物是水溶性的。
59. 根据权利要求45-58中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第二化合 物是水溶性的。
60. 根据权利要求45-59中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中通过水性缓冲 液的pH、缓冲液的类型、缓冲液的浓度、缓冲液中第一化合物和/或第二化合物的浓度或亲 电子基团的性质来控制所述生物相容性视网膜补片的胶凝时间。
61. 根据权利要求45-60中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述胶凝时间 为约20秒至10分钟。
62. 根据权利要求45-61中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述生物相容 性视网膜补片在预定的时间胶凝。
63. 根据权利要求45-62中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述生物相容 性视网膜补片是生物可吸收性聚合物。
64. 根据权利要求63所述的生物相容性视网膜补片，其中所述生物相容性视网膜补片 在约1至70天内被生物吸收。
65. 根据权利要求45-62中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述生物相容 性视网膜补片是基本上不可生物吸收的。
66. 根据权利要求45-65中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其进一步包含不透 射线的材料或者药学上可接受的染料。
67. 根据权利要求45-66中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂通 过扩散、渗透、生物相容性视网膜补片的降解或其任意组合而从所述生物相容性视网膜补 片中释放。
68. 根据权利要求67所述的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂最初通过扩散从 生物相容性视网膜补片中释放，并且之后通过生物相容性视网膜补片的降解而被释放。
69. 根据权利要求67所述的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂在180天内基本 从生物相容性视网膜补片中释放。
70. 根据权利要求67所述的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂在24小时内基本 从生物相容性视网膜补片中释放。
71. 根据权利要求45-70中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中在生物相容性 视网膜补片形成期间，所述第一化合物和第二化合物不与所述治疗剂反应。
72. 根据权利要求45-71中任一项所述的生物相容性视网膜补片，其中所述生物相容 性视网膜补片与所述治疗剂相互作用，并且其中大于10%的治疗剂通过生物相容性视网膜 补片的降解而被释放。
73. 根据权利要求67所述的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂的释放由生物相 容性视网膜补片的组成决定。
74. 根据权利要求73所述的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂在生物相容性视 网膜补片降解时被释放。
75. 根据权利要求73所述的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂的释放基本被抑 制，直至所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻。
76. 根据权利要求75所述的生物相容性视网膜补片，其中在所述生物相容性视网膜补 片开始降解的时刻之前，所述治疗剂的至少一部分被释放。
77. 根据权利要求75所述的生物相容性视网膜补片，其中所述生物相容性视网膜补片 的交联度越高，所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越晚。
78. 根据权利要求75所述的生物相容性视网膜补片，其中所述第一或第二化合物中的 酯基团的浓度越高，所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越早。
79. -种体内聚合的生物相容性视网膜补片，其包含： (a) 通过至少一个酰胺、硫酯或硫醚键与至少一个第二单体单元结合的至少一个第一 单体单元； (b) 与至少一个第一单体单元结合的至少一个第二单体单元； (c) 粘度增强剂；以及 (d) 任选的治疗剂； 其中，所述体内聚合的生物相容性视网膜补片至少部分地在人眼内的视网膜撕裂处聚 合。
80. 根据权利要求79所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述粘度增强剂 选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
81. 根据权利要求79所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述体内聚合的 生物相容性视网膜补片至少部分地粘附至眼睛的视网膜上。
82. 根据权利要求79-80中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述第一单体单元是二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。
83. 根据权利要求79-82中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述第一单体单元进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。
84. 根据权利要求79-83中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述第二单体单元是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇 或聚甘油衍生物。
85. 根据权利要求79-84中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述第二单体单元包含一个或多个聚乙二醇部分。
86. 根据权利要求79-85中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述第一单体单元和第二单体单元的分子量为约1〇〇至100000。
87. 根据权利要求79-86中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述体内聚合的生物相容性视网膜补片是生物可吸收性聚合物。
88. 根据权利要求79-87中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述体内聚合的生物相容性视网膜补片在约1至70天内被生物吸收。
89. 根据权利要求79-86中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述体内聚合的生物相容性视网膜补片是基本上不可生物吸收的。
90. 根据权利要求79-89中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其进一 步包含不透射线的材料或者药学上可接受的染料。
91. 根据权利要求79-90中任一项所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所 述治疗剂通过扩散、渗透、体内聚合的生物相容性视网膜补片的降解或其任意组合而从所 述体内聚合的生物相容性视网膜补片中释放。
92. 根据权利要求91所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂最初 通过扩散从体内聚合的生物相容性视网膜补片中释放，并且之后通过体内聚合的生物相容 性视网膜补片的降解而被释放。
93. 根据权利要求91所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂在 180天内基本从体内聚合的生物相容性视网膜补片中释放。
94. 根据权利要求91所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂在24 小时内基本从体内聚合的生物相容性视网膜补片中释放。
95. 根据权利要求91所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂的释 放由体内聚合的生物相容性视网膜补片的组成决定。
96. 根据权利要求95所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂在体 内聚合的生物相容性视网膜补片降解时被释放。
97. 根据权利要求95所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述治疗剂的释 放基本被抑制，直至所述体内聚合的生物相容性视网膜补片开始降解的时刻。
98. 根据权利要求97所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中在所述体内聚合 的生物相容性视网膜补片开始降解的时刻之前，所述治疗剂的至少一部分被释放。
99. 根据权利要求97所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述体内聚合的 生物相容性视网膜补片的交联度越高，所述体内聚合的生物相容性视网膜补片开始降解的 时刻越晚。
100. 根据权利要求97所述的体内聚合的生物相容性视网膜补片，其中所述第一或第 二化合物中的酯基团的浓度越高，所述体内聚合的生物相容性视网膜补片开始降解的时刻 越早。
101. -种治疗视网膜脱离的方法，其包括：将体内胶凝眼科预制剂递送至人眼中的视 网膜撕裂部位，该体内胶凝眼科预制剂包含： (a) 至少一种包含多于一个亲核基团的第一化合物； (b) 至少一种包含多于一个亲电子基团的第二化合物； (c) 在约6. 0至约8. 5的pH范围内的水性缓冲液；以及 (d) 粘度增强剂； 其中该体内胶凝眼科制剂至少部分地在人眼中的视网膜撕裂部位聚合和/或胶凝，以 形成生物相容性视网膜补片。
102. 根据权利要求101所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片至少部分地粘附 至视网膜撕裂部位。
103. 根据权利要求101-102中任一项所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片使 视网膜撕裂部位闭合。
104. 根据权利要求101-103中任一项所述的方法，其中所述体内胶凝眼科预制剂进一 步包含治疗剂。
105. 根据权利要求101-104中任一项所述的方法，其中所述粘度增强剂选自羟乙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
106. 根据权利要求101-105中任一项所述的方法，其中所述亲核基团是硫醇或氨基基 团。
107. 根据权利要求101-106中任一项所述的方法，其中所述第一化合物是二醇、三羟 甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。
108. 根据权利要求101-107中任一项所述的方法，其中所述第一化合物进一步包含一 个或多个聚乙二醇部分。
109. 根据权利要求101-108中任一项所述的方法，其中所述第一化合物是季戊四醇或 六甘油衍生物。
110. 根据权利要求101-109中任一项所述的方法，其中所述第一化合物选自乙氧基化 季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘 油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。
111. 根据权利要求101-108中任一项所述的方法，其中所述第一化合物选自三羟甲 基丙烷三巯基乙酸酯、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、季戊四醇四巯基乙酸酯、季戊四醇 四-3-巯基丙酸酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯 基丙酸酯、乙氧基化季戊四醇四巯基乙酸酯和乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯。
112. 根据权利要求101-111中任一项所述的方法，其中所述第一化合物的分子量为约 100 至 100000。
113. 根据权利要求101-112中任一项所述的方法，其中所述第一化合物是水溶性的。
114. 根据权利要求101-113中任一项所述的方法，其中所述亲电子基团是环氧化物、 N-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亚胺基琥珀酰胺或N-琥 珀酰亚胺基戊二酰胺。
115. 根据权利要求101-114中任一项所述的方法，其中所述第二化合物为三羟甲基丙 烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。
116. 根据权利要求101-115中任一项所述的方法，其中所述第二化合物进一步包含一 个或多个聚乙二醇部分。
117. 根据权利要求115所述的方法，其中所述第二化合物为三羟甲基丙烷、季戊四醇 或六甘油衍生物。
118. 根据权利要求101-117中任一项所述的方法，其中所述第二化合物选自乙氧基化 季戊四醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯、乙氧基化季 戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油 琥珀酰亚胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酰胺。
119. 根据权利要求101-116中任一项所述的方法，其中所述第二化合物选自山梨糖醇 聚缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚和三羟甲基 丙烷聚缩水甘油醚。
120. 根据权利要求101-119中任一项所述的方法，其中所述第二化合物的分子量为约 10000 至 100000。
121. 根据权利要求101-120中任一项所述的方法，其中所述第二化合物是水溶性的。
122. 根据权利要求101-121中任一项所述的方法，其中通过水性缓冲液的pH、缓冲液 的类型、缓冲液的浓度、缓冲液中第一化合物和/或第二化合物的浓度或亲电子基团的性 质来控制所述生物相容性视网膜补片的胶凝时间。
123. 根据权利要求101-122中任一项所述的方法，其中所述胶凝时间为约20秒至10 分钟。
124. 根据权利要求101-123中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲液的pH为至少约 8〇
125. 根据权利要求101-124中任一项所述的方法，其中所述体内胶凝眼科预制剂在预 定的时间胶凝，以形成生物相容性视网膜补片。
126. 根据权利要求101-125中任一项所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片是 生物可吸收性聚合物。
127. 根据权利要求101-126中任一项所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片在 约1至70天内被生物吸收。
128. 根据权利要求101-127中任一项所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片是 基本上不可生物吸收的。
129. 根据权利要求102-128中任一项所述的方法，其中所述治疗剂通过扩散、渗透、生 物相容性视网膜补片的降解或其任意组合而从所述生物相容性视网膜补片中释放。
130. 根据权利要求129所述的方法，其中所述治疗剂最初通过扩散从生物相容性视网 膜补片中释放，并且之后通过生物相容性视网膜补片的降解而被释放。
131. 根据权利要求129所述的方法，其中所述治疗剂在180天内基本从生物相容性视 网膜补片中释放。
132. 根据权利要求129所述的方法，其中所述治疗剂在14天内基本从生物相容性视网 膜补片中释放。
133. 根据权利要求129所述的方法，其中所述治疗剂在24小时内基本从生物相容性视 网膜补片中释放。
134. 根据权利要求129所述的方法，其中所述治疗剂在一小时内基本从生物相容性视 网膜补片中释放。
135. 根据权利要求104-134所述的方法，其中在生物相容性视网膜补片形成期间，所 述第一化合物和第二化合物不与所述治疗剂反应。
136. 根据权利要求104-135中任一项所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片与 所述治疗剂相互作用，并且其中大于10%的治疗剂通过生物相容性视网膜补片的降解而被 释放。
137. 根据权利要求104-136中任一项所述的方法，其中大于30%的治疗剂通过生物相 容性视网膜补片的降解而被释放。
138. 根据权利要求136所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片与所述治疗剂通 过在生物相容性视网膜补片和治疗剂之间形成共价键而相互作用。
139. 根据权利要求136所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片与所述治疗剂通 过在生物相容性视网膜补片和治疗剂之间形成非共价键而相互作用。
140. 根据权利要求104-139中任一项所述的方法，其中所述治疗剂在生物相容性视网 膜补片降解时被释放。
141. 根据权利要求104-140中任一项所述的方法，其中所述治疗剂的释放基本被抑 制，直至所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻。
142. 根据权利要求101-141中任一项所述的方法，其中所述生物相容性视网膜补片的 交联度越高，所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越晚。
143. 根据权利要求101-141中任一项所述的方法，其中所述第一或第二化合物中的酯 基团的浓度越高，所述生物相容性视网膜补片开始降解的时刻越早。
【文档编号】A61L24/04GK104428014SQ201380037109
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年5月10日 优先权日:2012年5月11日
【发明者】赛义德·H·阿斯卡里, 妍·S·崔 申请人:梅迪卡斯生物科学有限责任公司