包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物的抗肿瘤组合物及其用于治疗癌症的用途。
【专利说明】包含1 - (6- {[6- (4-氟苯基）[1, 2, 4]三唑并[4, 3-B]哒 嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基 乙基）尿素化合物的抗肿瘤组合物
[0001] 本发明涉及一种包含1-(6-{[6-(4_氟苯基）[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基] 硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物的抗肿瘤组合物及其 在于治疗癌症中的用途。
[0002] 【现有技术和待解决的问题】
[0003] 1-(6-{[6-(4-氟苯基）[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻 唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物（后文中称为"化合物A"）为针对实体肿 瘤所开发适于静脉内施用的选择性MET受体酪氨酸激酶抑制剂。其在体外仅对人Met驱动 肿瘤细胞系具有高效抗增殖活性（nM)。于人Met扩增模型中作为单一试剂的细胞抗肿瘤活 性也具有1?效力。
[0004] 该化合物及其制备方法记载于WO 2009/056692中。
[0005] 化合物 A 为生物制药分类系统（Biopharmaceutics Classification System(BCS))类别IV，归因于其在水中的极差溶解度（〈0. 1 μ g/mL)及低渗透性特征，因而 开发用于静脉内施用以克服渗透性问题。
[0006] 因此，开发包含医药可接受赋形剂或媒剂（vehicle)及容许其临床用途剂量的化 合物A的可注射配制物形式的稳定医药组合物是一项挑战。
[0007] 此外，仍需要寻找并最优化新颖治疗选项，以治疗患有癌症，具体而言患有晚期实 体肿瘤（诸如MET基因扩增肿瘤）的患者。
[0008] 本发明通过提供包含化合物A的新颖抗肿瘤医药组合物来满足此需要，其中已确 定该化合物A的适宜剂量、适宜施用方案和/或可接受毒性。该组合物一般不加剧抗肿瘤剂 的毒性，且尤其通过稳定肿瘤或导致肿瘤部分或完全消退来治疗癌症，尤指晚期实体肿瘤， 诸如MET基因扩增肿瘤。
【发明内容】
[0009] ·经浓缩含水液体医药纟目合物
[0010] 根据第一方面，本发明提供一种包含1-(6-{[6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并 [4, 3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素化合 物或其医药可接受盐及环糊精的经浓缩含水液体医药组合物（后文中称为"浓缩医药组合 物，，）。
[0011] 该经浓缩含水液体医药组合物一般为输注浓缩液。
[0012] 本发明是基于发现环糊精水溶液可以溶解化合物A，甚至是高剂量化合物A。
[0013] 根据本发明的含水液体组合物一般为水溶液，亦即，其所有组份（且尤其是化合 物A)已溶解于该水溶液中。
[0014] 有利地，通常在适宜的等渗介质中稀释后，所述浓缩医药组合物在物理及化学上 是稳定的且适用于临床应用，尤其胃肠外应用。
[0015] 于一实施方案中，该浓缩医药组合物的环糊精为羟丙基-β -环糊精（ΗΡ-β -⑶） 或磺基丁醚-β -环糊精钠（SBE- β -⑶）。
[0016] 于一实施方案中，该浓缩医药组合物的环糊精为磺基丁醚-β-环糊精钠 (SBE-β -CD)，诸如Captisol?。
[0017] 评估了 pH及环糊精浓度对化合物A溶解的联合效果且显示化合物A的溶解度曲 线强烈依赖于PH及环糊精浓度二者。
[0018] 于一实施方案中，该浓缩医药组合物中环糊精浓度为10至50% w/v，通常为约 40% w/v (其中w/v意指重量/体积）。这些环糊精浓度有利地容许：
[0019] -化合物A于温度5 °C及25 °C下的足够溶解度，及
[0020] -浓缩医药组合物的良好可加工性，尤其在其处理及制备上具有可接受的粘度。
[0021] 此外，基于环糊精溶液中化合物A的浓度及化合物A/环糊精比值，欲施用的最大 环糊精剂量被认为是安全的且与下述化合物A剂量递增方案兼容。
[0022] 因为化合物A是一种弱碱（pKa = 6. 4)，故其溶解度随pH变化。例如，于pH 1下 其在水中的溶解度为约90 μ g/mL，于pH 3下约20 μ g/mL，及在pH 5以上则低于0.1 μ g/ mL〇
[0023] 于一实施方案中，浓缩医药组合物的pH为2. 5至4. 0。在低于pH2. 0的高盐酸盐 浓度下可能因共同离子效应而出现盐酸盐沉淀，而在PH 4.5以上的溶解度则因为化合物A 的固有溶解度而显著降低。
[0024] 于一实施方案中，该浓缩医药组合物的pH为2. 5至3. 5,通常为约3. 0。实际上， 如下文所述，该浓缩医药组合物是一种可以稀释的浓缩形式，所获得的经稀释医药组合物 为施用给患者的组合物。稀释时遭遇到的挑战之一是要避免化合物A沉淀，所述沉淀可能 因较低的环糊精浓度和/或pH增加而发生。2. 5至3. 5 (尤其系3. 0)的pH有利地容许浓 缩医药组合物在化合物A的特定浓度范围（约0.4至约5mg/mL)内稀释而不会发生化合物 A沉淀。实际上，过低的化合物A浓度一般无法获得与输注兼容的pH(太酸的pH)而过高的 化合物A浓度可能导致输注用溶液过高的高渗性风险。所获得的经稀释医药组合物因而一 般可于室温（约25°C )下保持物化性稳定至少24小时。
[0025] 因此，该浓缩医药组合物可包含酸（诸如盐酸）和/或碱（诸如氢氧化钠），以获 得上述pH。
[0026] 于一实施方案中，该浓缩医药组合物中化合物A/环糊精重量比为1/40。
[0027] 于一实施方案中，该浓缩医药组合物中化合物A/环糊精重量比为1/26. 7。
[0028] 典型地，该浓缩医药组合物中化合物A的浓度为5至20mg/mL，通常为10至15mg/ mL，诸如10mg/mL或15mg/mL。这些浓度尤其适于在高达960mg/m2的剂量下施用该化合物。 于一实施方案中，该浓缩医药组合物适于以440至570mg/m 2之间的剂量（有利地为440或 570mg/m2)施用化合物A。
[0029] -般而言，该经浓缩含水医药组合物的水为注射用水。
[0030] 于一实施方案中，该经浓缩含水液体医药组合物由化合物A、磺基丁醚β -环糊精 钠、注射用水、盐酸及氢氧化钠组成。
[0031] 上述实施方案可彼此组合。
[0032] 于一实施方案中，后文中称为实施方案1的浓缩医药组合物包含：
[0033] -10mg/mL 的化合物 A,
[0034] -40% w/v的磺基丁醚-β -环糊精钠，
[0035] 及其 pH 为 3.0。
[0036] 于一实施方案中，根据实施方案1的浓缩医药组合物的单位剂量包含50mg化合物 A0
[0037] 于一实施方案中，后文中称为实施方案2的浓缩医药组合物包含：
[0038] -l5mg/mL 的化合物 A，
[0039] -40% w/v的磺基丁醚-β -环糊精钠，
[0040] 及其 pH 为 3.0。
[0041] 于一实施方案中，根据实施方案2的浓缩医药组合物的单位剂量包含180mg化合 物A。
[0042] 浓缩医药组合物一般为无菌无热原可注射的无色至浅黄色组合物。其可（例如） 封装于安装有弹性塞的I型无色玻璃瓶中。
[0043] 此外，该浓缩医药组合物一般可于25°C下保持稳定至少12个月，及于5°C下保持 稳定至少24个月。
[0044] 该浓缩医药组合物是由用于制备含水液体医药组合物的一般方法制备。一般而 言，该方法包括灭菌步骤，其通常通过灭菌过滤继之以无菌装填来进行。通常会避免蒸气灭 菌，因为利用此灭菌方法观察到了化合物A及环糊精的化学降解。
[0045] ·经稀释含水液体医药纟目合物
[0046] 上述浓缩医药组合物为可进行稀释的浓缩形式。
[0047] -般而言，具有上述优化参数（pH、环糊精的性质及浓度、化合物A的浓度、其他赋 形剂）的浓缩医药组合物经稀释后不发生过饱和。
[0048] 稀释后所获得的医药组合物（即，经稀释含水液体医药组合物）为"立即可用"组 合物，亦即可施用给患者的组合物。一般而言，其为可输注组合物。
[0049] 稀释介质一般为输注介质，诸如等渗输注介质。
[0050] 因此，该经稀释的医药组合物（后文中称为经稀释医药组合物）包含 1-(6-{[6-(4_氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻 唑-2-基）-3- (2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物或其医药可接受盐、环糊精及输注介质。
[0051] 该输注介质通常为氯化钠水溶液或葡萄糖溶液，诸如0. 9%氯化钠水溶液或5% 葡萄糖溶液。
[0052] 有利地，于室温下稀释后至少24小时该经稀释医药组合物是稳定的。
[0053] 于一实施方案中，该经稀释医药组合物中化合物A的浓度为0. 35至5. 5mg/mL。
[0054] 于一实施方案中，该经稀释医药组合物中化合物A的浓度为0· 38mg/mL至3. 33mg/ mL〇
[0055] 于一实施方案中，该经稀释医药组合物中化合物A的浓度为0· 58mg/mL至4. 77mg/ mL〇
[0056] 于一实施方案中，该经稀释医药组合物中化合物A的浓度为I. 16mg/mL至5. 09mg/ mL〇
[0057] 于一实施方案中，经浓缩医药组合物包含10mg/mL的化合物A且及经稀释医药组 合物包含0. 38mg/mL至3. 33mg/mL的化合物A。于一实施方案中，经浓缩医药组合物为根据 实施方案1的医药组合物且经稀释医药组合物包含〇. 38mg/mL至3. 33mg/mL的化合物A。 通常在这些实施方案中，输注介质为0. 9%氯化钠水溶液。例如，0. 9%氯化钠水溶液（且因 而是指经稀释医药组合物）容纳于聚丙烯或聚烯烃/聚酰胺输注袋中。
[0058] 于一实施方案中，经浓缩医药组合物包含15mg/mL的化合物A，且经稀释医药组合 物包含0. 58mg/mL至4. 77mg/mL的化合物A。于一实施方案中，经浓缩医药组合物为根据实 施例2的医药组合物，且经稀释医药组合物包含0. 58mg/mL至4. 77mg/mL的化合物A。通常 在这些实施例中，输注介质为0. 9 %氯化钠水溶液或5 %葡萄糖溶液。例如，该0. 9 %氯化钠 水溶液或5%葡萄糖溶液（且因而系指经稀释医药组合物）容纳于聚丙烯输注袋中。
[0059] 于一实施方案中，经浓缩医药组合物包含15mg/mL的化合物A，且经稀释医药组合 物包含I. 16mg/mL至5. 09mg/mL的化合物A。于一实施方案中，经浓缩医药组合物为根据 实施方案2的医药组合物，且经稀释医药组合物包含I. 16mg/mL至5. 09mg/mL的化合物A。 通常这些实施例中，输注介质为0. 9 %氯化钠水溶液或5 %葡萄糖溶液。例如，该0. 9 %氯化 钠水溶液或5%葡萄糖溶液（因此系指经稀释医药组合物）容纳于聚丙烯或聚烯烃/聚酰 胺输注袋中。
[0060] 这些浓度尤其适于以高达960mg/m2的剂量施用该化合物。于一实施方案中，经稀 释医药组合物适于以570mg/m 2的剂量施用化合物A。
[0061] 于另一实施方案中，经稀释医药组合物适于以440mg/m2的剂量施用化合物A。
[0062] 所述经浓缩组合物及经稀释组合物的单位剂量中化合物A的重量通常为20至 IOOOmg,例如 50mg 或 180mg。
[0063] 于一实施方案中，于该经稀释医药组合物中，化合物A/环糊精重量比为1/40。
[0064] 于一实施方案中，于该经稀释医药组合物中，化合物A/环糊精重量比为1/26. 7。
[0065] 于一实施方案中，该经稀释医药组合物的pH为3. 5至4. 0,通常为约4. 0。
[0066] 上述实施方案可彼此组合。
[0067] ·用于其治疗癌症的用涂的经浓缩含水液体医药纟目合物
[0068] 根据第二方面，本发明涉及上述用于其治疗癌症的用途的经浓缩医药组合物。
[0069] 于一实施方案中，使上述用于其治疗癌症的用途的经浓缩医药组合物适于以 570mg/m2的剂量施用化合物A。
[0070] 于另一实施方案中，使上述用于其治疗癌症的用途的经浓缩医药组合物适于依 440mg/m 2的剂量施用化合物A。
[0071] 于一实施方案中，该经浓缩医药组合物的施用为胃肠外施用，诸如，通过灌注、输 注或注射，通常通过静脉内输注。
[0072] ·用于其治疗癌症的用涂的经稀释含水液体医药纟目合物
[0073] 根据第三方面，本发明涉及上述用于其治疗癌症的用途的经稀释医药组合物。
[0074] 于一实施方案中，使上述用于其治疗癌症的用途的经稀释医药组合物适于以 570mg/m 2的剂量施用化合物A。
[0075] 于另一实施例中，使上述用于其治疗癌症的用途的经稀释医药组合物适于以 440mg/m 2的剂量施用化合物A。
[0076] 于一实施方案中，该经稀释医药组合物的施用为胃肠外施用，诸如，通过灌注、输 注或注射，通常通过静脉内输注。
[0077] ?以25至960mg/m2包含化合物的剂量用于其治疗癌症的用途的化合物A [0078] 根据第三方面，本发明涉及一种1-(6-{[6-(4-氟苯基）[1，2, 4]三唑并[4, 3-b] 哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物或其医 药可接受盐，其以25至960mg/m 2包含化合物的剂量用于其治疗癌症的用途。
[0079] 于一特定实施方案中，所述化合物A或其医药可接受盐以570mg/m2的剂量用于治 疗癌症。
[0080] 于另一特定实施方案中，所述化合物A或其医药可接受盐以440mg/m2的剂量用于 治疗癌症。
[0081] 于一实施方案中，癌症为晚期实体肿瘤。
[0082] 于一实施方案中，所治疗的患者罹患具有晚期实体肿瘤，其具有：
[0083] -高的总体MET蛋白质表达（在免疫组织化学（IHC)检测中彡50%的肿瘤细胞具 有2+或3+MET膜水平蛋白质表达）和/或
[0084] -MET基因扩增（彡10%细胞的MET荧光原位杂交（FISH)为M基因拷贝且MET/ CEP比彡2)。
[0085] 于一实施方案中，癌症为MET基因扩增肿瘤。
[0086] 于一实施方案中，MET基因扩增肿瘤（即，具有MET基因扩增的实体肿瘤）为选自 以下的晚期疾病：晚期胃食道癌、晚期非小细胞肺癌（NSCL)、转移性结肠直肠癌、头颈鳞状 细胞癌（HNSC)、神经胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。于一实施方案中，MET基因扩 增肿瘤为晚期疾病诸如乳头状肾细胞癌。
[0087] 一般而言，该化合物允许通过稳定肿瘤或通过诱导肿瘤部分或完全消退来治疗晚 期实体肿瘤。
[0088] 一般施用有效量的1-(6-{[6-(4-氟苯基）[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基] 硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物或其医药可接受盐。
[0089] 1-(6-{[6-(4-氟苯基）[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并 噻唑-2-基）-3- (2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物一般以包含25至960mg/m2的化合物剂 量施用，通常选自以下剂量：25、50、75、100、150、200、250、260、300、340、350、400、440、450、 570、500、550、600、650、700、740、750、800、850、900、950 的 960mg/m2,例如，选自以下剂量： 260、340、440、570、740 的 960mg/m2。
[0090] 于一实施方案中，该化合物A以570mg/m2的剂量施用。
[0091] 于另一实施方案中，该化合物A以440mg/m2的剂量施用。
[0092] 于一实施方案中，将该化合物胃肠外施用，尤其通过输注或注射，通常通过静脉内 输注。
[0093] 一般将该化合物调配成可包含一种或多种医药可接受赋形剂的医药组合物。该医 药组合物可呈液体溶液、悬浮液或乳液的形式。
[0094] 于一实施方案中，将该化合物系调配于液体组合物中。适于施用的液体组合物包 括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。这些液体组合物亦可包含粘结剂、缓冲剂、防腐 齐U、螯合剂、甜味剂、矫味剂及着色剂等。非水性溶剂包括醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯酸酯共 聚物、植物油（诸如橄榄油）、及有机酯（诸如油酸乙酯）。水性载剂包括醇与水的混合物、 水凝胶、经缓冲介质和盐水。具体而言，生物兼容性生物可降解的乳交酯聚合物、乳交酯/ 乙交酯共聚物、或聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物和环糊精可为用于控制活性化合物释放 的赋形剂。静脉内媒剂可包括流体和营养补充剂、电解质补充剂（诸如，彼等基于林格氏葡 萄糖液（Ringer's dextrose)者）等。针对这些活性化合物的其他可能适用的胃肠外传递 系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、植入式输注系统和脂质体。
[0095] 于一实施方案中，将该化合物调配成上述经浓缩含水液体医药组合物，尤其是根 据实施方案2的含水液体医药组合物。
[0096] 于一实施方案中，将该化合物调配成上述经稀释含水液体医药组合物。
[0097] 通常，治疗包括由以下组成的步骤：
[0098] a)以输注介质（诸如氯化钠水溶液或葡萄糖溶液）稀释如上定义的经浓缩含水液 体医药组合物，以获得如上定义的经稀释含水液体医药组合物，
[0099] b)将所获得的如上定义的经稀释含水液体医药组合物施用给患者。
[0100] 例如，治疗包括由以下组成的步骤：
[0101] a)以输注介质（诸如氯化钠水溶液或葡萄糖溶液）稀释经浓缩含水液体医药组合 物，其包含：
[0102] _15mg/mL 的化合物 A，
[0103] -40% w/v的磺基丁醚-β -环糊精钠，
[0104] 及其pH为3. 0，以获得包含0· 58mg/mL至4. 77mg/mL化合物A及其pH约4. 0之经 稀释含水液体医药组合物，
[0105] b)将所获得的如上定义之经稀释含水液体医药组合物施用患者。
[0106] 该化合物的施用频率通常为每周一次。
[0107] 通常，施用周期持续至少4周，通常为4周。可重复该施用周期，两个周期之间存 在或不存在停药时段（亦即，不施用化合物的时段）。例如，可于4周（第一个周期）期间 每周施用该化合物，接着停药7天，然后可于4周（第二个周期）期间每周施用该化合物。 于另一实例中，不停药地重复这些周期。于一实施方案中，不停药地重复2个周期。于一实 施方案中，不停药地重复4个周期。
[0108] 上述实施方案可彼此组合。
[0109] 本发明还涉及1-(6-{[6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3_13]哒嗪-3-基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物或其医药可接受盐在制 造医药产品中的用途，所述医药产品用于以25至960mg/m 2包含化合物的剂量用于治疗癌 症。
[0110] 于一实施方案中，化合物A的剂量为570mg/m2。
[0111] 于另一实施方案中，化合物A的剂量为440mg/m2。
[0112] 本发明还涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括以25至960mg/m2包含化合物的 剂量施用1-(6-{[6-(4-氟苯基）[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并 噻唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物或其医药可接受盐给有此需要的患者。
[0113] 于一实施方案中，化合物A的剂量为570mg/m2。
[0114] 于另一实施方案中，化合物A的剂量为440mg/m2。
[0115] ?用于其治疗晚期实体肿瘤的用涂的化合物A
[0116] 根据第四方面，本发明涉及l-(6-{[6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]哒 嗪-3-基]硫基} -1，3-苯并噻唑-2-基）-3- (2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物或其医药 可接受盐，其用于其治疗晚期实体肿瘤的用途。
[0117] 于一实施方案中，用于治疗晚期实体肿瘤用途的化合物A或其医药可接受盐以 570mg/m 2的剂量施用。
[0118] 于另一实施方案中，用于治疗晚期实体肿瘤用途的化合物A或其医药可接受盐以 440mg/m 2的剂量施用。
[0119] 于一实施方案中，所治疗的患者罹患晚期实体肿瘤，其具有：
[0120] -高的总体MET蛋白质表达（在免疫组织化学（IHC)检测中彡50%的肿瘤细胞具 有2+或3+MET膜水平蛋白质表达）和/或
[0121] -MET基因扩增（彡10%细胞的MET荧光原位杂交（FISH)为M基因拷贝且MET/ CEP比彡2)。
[0122] 于一实施方案中，癌症为MET基因扩增肿瘤。
[0123] 于一实施方案中，该MET基因扩增肿瘤（S卩，具有MET基因扩增的实体肿瘤）为选 自以下的晚期疾病：晚期胃食道癌、晚期非小细胞肺癌（NSCL)、转移性结肠直肠癌、头颈鳞 状细胞癌（HNSC)、神经胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。于一实施方案中，该MET基 因扩增肿瘤为晚期疾病诸如乳头状肾细胞癌。
[0124] 一般而言，该化合物容许通过稳定肿瘤或通过诱导肿瘤部分或完全消退来治疗晚 期实体肿瘤。
[0125] 包含所述化合物的医药组合物有利地是良好耐受的且不加剧抗肿瘤剂（即， 1-(6-{[6-(4_氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻 唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素）的毒性。
[0126] 上述用于治疗癌症的任何条件或其任何组合（例如，化合物的剂量、胃肠外施用 (每周和/或至少4周的持续时间）、上述经浓缩或经稀释含水液体医药组合物的使用、一 种或多种赋形剂）均可应用于治疗晚期实体肿瘤。
[0127] 本发明还涉及1-(6-{[6-(4_氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]哒嗪-3-基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-3-(2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物或其医药可接受盐在制 造用于治疗晚期实体肿瘤的医药产品中的用途。
[0128] 本发明还涉及一种治疗晚期实体肿瘤的方法，该方法包括为有此需要的患者施 用1-(6-{[6-(4_氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻 唑-2-基）-3- (2-吗啉-4-基乙基）尿素化合物或其医药可接受盐。
[0129] ?定义
[0130] -医药可接夸酸：具有低毒件的有机或无机酸(参见"制药用盐（Pharmaceutical salts)，'J. Pharm. Sci. 1977 年，66,1-19);
[0131] -晚期实体肿瘤：局部晚期或转移件实体肿瘤,即，无法再利用手术治疗的肿瘤。 该定义涉及晚期恶性实体肿瘤。
[0132] - "赳量"意指施用剂量。该剂量不一定为"单位剂量"，亦即可施用给患者且容易 操作和封装的单一剂量，其保持作为包含化合物A本身或包含化合物A和一种或多种医药 可接受赋形剂的医药可接受组合物（诸如上述经浓缩含水液体医药组合物）的物理和化学 稳定的单位剂量。
[0133] -本发明的医药组合物一般包含治疗有效量的活件成分。本文所用术语"治疗有效 量"指所施用的医药组合物中活性成分的如下量，该量足以引起一种或多种期望的药理或 治疗效果和/或防止所治疗疾病的一种或多种症状的发展或使其缓解至某种程度。决定有 效量或剂量时，主诊医师要考虑许多因素，包括（但不限于）：哺乳动物种类；其体型大小、 年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病；涉及程度或疾病严重度；个别患者的反应；施用 模式；所施用制剂的生物可利用性特征；所选择的剂量方案；合并用药的用法；及其他相关 条件。
[0134] -本发明组合物的所有组份必须是医药可接受的。如本文所用，"医药可接受"组 份为符合合理的效益/风险比率的适用于人和/或其他动物而无过度不良副作用（诸如毒 性、刺激和过敏反应）的组份。
[0135] 应考虑下文所述研究的条件仅供说明目的。
[0136] 该研究首次在人类研究中考虑了以静脉内慢慢输注施用于罹患晚期恶性实体肿 瘤的成年患者中的化合物A单一药剂的剂量递增、安全性、药物动力学和药效动力学。
[0137] 于剂量递增部分中：优选患者（pt)中包括具有MET基因扩增和/或高的总体MET 蛋白质表达、不可实行标准疗法的可评估或可测量实体肿瘤的pt。
[0138] 于扩展群组中，优选患者（pt)中包括罹患确诊的MET基因扩增及可测量肿瘤的 pt〇
[0139] 此研究的目的具体而言是评估在罹患MET基因扩增肿瘤的患者（pt)中化合物A 的初步抗肿瘤效果。然后，优选患者中包括罹患确诊具有MET基因扩增的晚期实体肿瘤的 任何患者。
[0140] 测定总体Met蛋白质表达水平的方法已为本领域技术人员所熟知且可商购。
[0141] 利用例如以下参考文献，采用例如本领域技术人员熟知的FISH(荧光原位杂交 法）测定CMet基因拷贝（Met基因扩增） ：
[0142] -BJ Trask-基因组分析：实验室手册（Genome analysis:A laboratory manual), 1999 年
[0143] -CM 价格-血液评论（CM Price-Blood reviews)，1993 年-Elsevier
[0144] -JK Blancato-临床细胞遗传学原理（The Principles of Clinical Cytogenetics)，1999 年
[0145] -T Haaf-2000 年-Wiley 在线实验室（Wiley Online Library)
[0146] -H Goker、J Shipley-分子药物方法（Methods in molecular medicine)，2001 年_
[0147] -BA Tate…-分子生物学方法（METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY)-CLIFTON，2002 年-Springer
[0148] -BJ Trask-遗传学趋势（Trends in Genetics)，1991 年-Elsevier
[0149] 研究目标
[0150] 丰要目标:
[0151] 剂量递增
[0152] ?用于根据在罹患晚期实体肿瘤的亚洲患者中所观察到的剂量限制性毒性（DLT) 来确定化合物A的最大耐受剂量（MTD)。
[0153] 扩展群组
[0154] ?用于在以化合物A的建议剂量（RD)治疗的罹患可测量MET基因扩增肿瘤的患者 中评估化合物A的初步抗肿瘤效果。
[0155] 次要目标:
[0156] ?表征并确认化合物A的总体安全性概貌，包括累积毒性。
[0157] ?依照RECIST I. 1标准评估摧患可测量疾病的患者中化合物A的初步抗肿瘤活 性。
[0158] ?探究化合物A的药效动力学效果（PDy)。
[0159] ?评估化合物A的药物动力学特性。
[0160] ?探究MET基因扩增状态与抗肿瘤效果的关系。
[0161] ?评估其他药效动力学生物标志及帮助选择可受益于化合物A的患者，作为探索 性目标。
[0162] ?于建议剂量下评估肿瘤体积反应，作为探索性目标。
[0163] 研究设计
[0164] 此研究为向罹患晚期恶性实体肿瘤的亚洲成年患者作为每周静脉内输注施用的 化合物A的安全性、药物动力学（PK)的药效动力学（PDy)的开放标示剂量递增第1期研究。 施用化合物A四周视为1个周期（1个理论周期包括第1天（Dl)、D8、D15及D22,输注=4 周）。
[0165] 剂量递增:
[0166] 起始剂量为260mg/m2。
[0167] 根据下表，计划从起始剂量开始进行剂量递增。
[0168] 剂量程度表
【权利要求】
1. 一种经浓缩含水液体医药组合物，其包含1-化-{[6-(4-氣苯基）[1，2, 4] H哇并 [4, 3-b]化嗦-3-基]硫基}-1，3-苯并喔哇-2-基）-3-(2-吗晰-4-基己基）尿素化合物 或其医药可接受盐，及环糊精。
2. 根据权利要求1的经浓缩含水液体医药组合物，其中该环糊精为賴基下離-目-环糊 精轴。
3. 根据权利要求1或2的经浓缩含水液体医药组合物，其中该环糊精浓度为10至50% 重量体积百分比，通常为约40%重量体积百分比。
4. 根据权利要求1至3中任一项的经浓缩含水液体医药组合物，其抑为2. 5至4. 0， 通常为2. 5至3. 5。
5. 根据权利要求1至4中任一项的经浓缩含水液体医药组合物，其中1-化-{[6-(4-氣 苯基）[1，2, 4] H哇并[4, 3-b]化嗦-3-基]硫基}-1，3-苯并喔哇-2-基）-3-(2-吗 晰-4-基己基）尿素化合物或其医药可接受盐的浓度为5至20mg/mL(诸如lOmg/血或 15mg/mL)。
6. 根据权利要求1至5中任一项的经浓缩含水液体医药组合物，其包含： -10mg/mL的l-化-{[6-(4-氣苯基）[l，2,4]H哇并[4,3-b]化嗦-3-基]硫 基} -1，3-苯并喔哇-2-基）-3- (2-吗晰-4-基己基）尿素化合物或其医药可接受盐， -40%重量体积百分比的賴基下離-目-环糊精轴， 且具有3. 0的抑。
7. 根据权利要求1至5中任一项的经浓缩含水液体医药组合物，其包含： -15mg/mL的l-化-{[6-(4-氣苯基）[l，2,4]H哇并[4,3-b]化嗦-3-基]硫 基} -1，3-苯并喔哇-2-基）-3- (2-吗晰-4-基己基）尿素化合物或其医药可接受盐， -40%重量体积百分比的賴基下離-目-环糊精轴， 且具有3. 0的抑。
8. -种经稀释含水液体医药组合物，其包含1-化-{[6-(4-氣苯基）[1，2, 4] H哇并 [4, 3-b]化嗦-3-基]硫基}-1，3-苯并喔哇-2-基）-3-(2-吗晰-4-基己基）尿素化合物 或其医药可接受盐、环糊精及输注介质诸如氯化轴水溶液或葡萄糖溶液。
9. 根据权利要求8的经稀释含水液体医药组合物，其中1-化-{[6-(4-氣苯基） [1，2, 4] H哇并[4, 3-b]化嗦-3-基]硫基}-1，3-苯并喔哇-2-基）-3-(2-吗晰-4-基己 基）尿素化合物/环糊精的重量比为1/40。
10. 根据权利要求8或9的经稀释含水液体医药组合物，其中1-化-{[6-(4-氣苯基） [1，2, 4] H哇并[4, 3-b]化嗦-3-基]硫基}-1，3-苯并喔哇-2-基）-3-(2-吗晰-4-基己 基）尿素化合物/环糊精的重量比为1/26. 7。
11. 根据权利要求1至7中任一项的经浓缩含水液体医药组合物用于其用于治疗癌症 的用途。
12. 根据权利要求8至10中任一项的经稀释含水液体医药组合物用于其用于治疗癌症 的用途。
13. -种 1-化-{[6-(4-氣苯基）[1，2, 4] H哇并[4, 3-b]化嗦-3-基]硫基}-1，3-苯 并喔哇-2-基）-3- (2-吗晰-4-基己基）尿素化合物或其医药可接受盐W如下所述化合 物的剂量用于其用于治疗癌症的用途，所述化合物的剂量包括25至960mg/m 2,通常W选自 W下剂量的剂量；25、50、75、100、150、200、250、260、300、340、350、400、440、450、570、500、 550、600、650、700、740、750、800、850、900、950及960mg/m2,例如，选自 W下剂量；260、340、 440、570、740及 960mg/m2。
14. 根据权利要求13用于其用途的1-化-{[6-(4-氣苯基）[1，2, 4] H哇并[4, 3-b]化 嗦-3-基]硫基} -1，3-苯并喔哇-2-基）-3- (2-吗晰-4-基己基）尿素化合物或其医药 可接受盐，其中该化合物的剂量为570mg/m2。
15. 根据权利要求13用于其用途的1-化-{[6-(4-氣苯基）[1，2, 4] H哇并[4, 3-b]化 嗦-3-基]硫基} -1，3-苯并喔哇-2-基）-3- (2-吗晰-4-基己基）尿素化合物或其医药 可接受盐，其中该化合物的剂量为440mg/m2。
16. 根据权利要求13、14或15用于其用途的化合物，其中所述癌症为晚期实体肿瘤，通 常为MET基因扩增肿瘤。
17. -种 1-化-{[6-(4-氣苯基）[1，2, 4] H哇并[4, 3-b]化嗦-3-基]硫基}-1，3-苯 并喔哇-2-基）-3- (2-吗晰-4-基己基）尿素化合物或其医药可接受盐用于其用于治疗晚 期实体肿瘤，通常为MET基因扩增肿瘤的用途。
18.根据权利要求13至17中任一项用于其用途的化合物，其中该化合物是胃肠外施用 的，通常通过静脉内输注。
19.根据权利要求13至18中任一项用于其用途的化合物，其中将该化合物调配成根据 权利要求1至7中的经浓缩含水液体医药组合物。
20. 根据权利要求19用于其用途的化合物，其中该治疗包括W下组成的步骤： a) W输注介质诸如氯化轴水溶液或葡萄糖溶液稀释根据权利要求1至7中任一项限定 的经浓缩含水液体医药组合物，W获得根据权利要求8至10中任一项限定的经稀释含水液 体医药组合物， b) 将所获得的根据权利要求8至10中任一项限定的经稀释含水液体医药组合物施用 于患者。
21. 根据权利要求13至20中任一项的用于其用途的化合物，其中该化合物每周施用一 次。
【文档编号】A61K47/40GK104470500SQ201380037070
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2012年7月12日
【发明者】J-R·奥塞林, S·阿萨杜里安, T·贝纳尔德, H·古劳乌伊克, A·马蒂厄, M-T·佩拉基亚 申请人:赛诺菲