光声成像用造影剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供光声成像用造影剂，造影剂甚至当自施用起经过了时间时，也呈现高肿瘤蓄积和高光声信号强度。光声成像用造影剂包含包括与吸收近红外线波长区的光的有机染料共价结合的白蛋白的复合物。
【专利说明】光声成像用造影剂 【【技术领域】】
[0001] 本发明涉及光声成像用造影剂。 【【背景技术】】
[0002] 光声层析成像（在下文中，也被称为"PAT")设备已知为用于可视化体内信息的 设备之一。在使用PAT设备的测量中，可通过测量当用光照射对象时，自待测量对象中吸收 光的物质（光吸收体）发射的光声信号的强度和产生时间，及计算对象中物质的分布来获 得图像。
[0003] 可将在活体内吸收光及发射声波的任何物质用作光吸收体。例如，可将人体内的 血管或恶性肿瘤用作光吸收体。此外，例如，可将吲哚氰绿（在下文中，也缩写为〃ICG") 等的分子施用进身体及用作造影剂。ICG良好吸收近红外线波长区的光，在用光照射人体 时对人体具有少的影响、且对活体具有高通透性的光。由此，ICG可在PAT设备中用作造影 齐U。在此说明书中，ICG指示由以下式（1)表示的化合物。
[0004] [化学式1]
[0005]
【权利要求】
1. 光声成像用造影剂，包含：包括与吸收近红外线波长区的光的有机染料共价结合的 白蛋白的复合物。
2. 光声成像用造影剂，其包含： 式⑴表示的复合物：
其中在式⑴中，A表示去除一个氨基的白蛋白的位点，A'表示下示式⑴或式（ii)， 及各式⑴及（ii)中的结合到式⑴中的氮原子（N):
其中在式（i)及（ii)中，Z各表示氢原子、磺酸基或与和对应一个Z键合的吲哚环一 起形成的选自下列的环状芳族环：苯并[e]吲哚环、苯并[f]吲哚环，及苯并[g]吲哚环；及 环状芳族环的氢原子各可被具有1?10个碳原子的烷基、具有1?10个碳原子的烷氧基 或磺酸基取代， 其中在式⑴及（ii)中，R1各表示具有1?10个碳原子的烷基或-(CH2)b-S03_(其 中b表示1?10的整数）；当R1各表示烷基肘，可含有卤离子或有机酸离子作为对离子； 及R2和R3各独立地表示氢原子、具有1?10个碳原子的烷基、具有1?10个碳原子的烷 氧基、-(CH2)b-S(V(其中b表示1?10的整数）或_(CH2)b_S03X(其中b表示1?10的整 数，及X表示钠、钾、铵、三乙基铵、赖氨酸或精氨酸）， 其中在式⑴及（ii)中，a各表示1?10的整数；及n各表示2或3,以及 其中在式（ii)中，R4表示具有1?10个碳原子的烷基或_(CH2)b_S03X(其中b表示 1?10的整数，及X表示钠、钾、铵、三乙基铵、赖氨酸或精氨酸）。
3.权利要求2的光声成像用造影剂，其中式（i)由式（i-1)?（i-6)之任一个表示：
其中式（i-2)，Y_表示卤离子或有机酸离子，
其中在式（i-3)?（i-6)中，X各表示钠、钾、铵、三乙基铵、赖氨酸或精氨酸。
4.权利要求2的光声成像用造影剂，其中式（ii)由式（ii-1)或（ii-2)表示：
其中在式（ii-1)和（ii-2)中，X各表示钠、钾、铵、三乙基铵、赖氨酸或精氨酸。
5. 权利要求1?3之任一项的光声成像用造影剂，其中所述复合物由式（1-1)表示：
其中在式（1-1)中，A表示去除白蛋白的一个氨基的白蛋白的位点。
6. 权利要求1的光声成像用造影剂，其中所述吸收近红外线波长区的光的有机染料由 式（II)表示： [化学式13] B-B' （II) 其中在式（II)中，B表示式⑴或（ii) ;B'表示式（iii)?（vi)之任一个， 其中1在式⑴及（ii)中各与式（II)的B'结合；及1在式（iii)?（vi)中各与式 (II)的B结合：
其中在式（i)及（ii)中，Z各表示氢原子、磺酸基或与和对应一个Z键合的吲哚环一 起形成的选自下列的环状芳族环：苯并[e]吲哚环、苯并[f]吲哚环，及苯并[g]吲哚环；及 环状芳族环的氢原子各可被具有1?10个碳原子的烷基、具有1?10个碳原子的烷氧基 或磺酸基取代， 其中在式⑴及（ii)中，R1各表示具有1?10个碳原子的烷基或_(CH2)b_S03_(其 中b表示1?10的整数）；当R1各表示烷基肘，可含有卤离子或有机酸离子作为对离子； 及R2和R3各独立地表示氢原子、具有1?10个碳原子的烷基、具有1?10个碳原子的烷 氧基、-(CH2)b-S(V(其中b表示1?10的整数）或_(CH2)b_S03X(其中b表示1?10的整 数，及X表示钠、钾、铵、三乙基铵、赖氨酸或精氨酸）， 其中在式⑴及（ii)中，a各表示1?10的整数；及n各表示2或3,以及 其中在式（ii)中，R4表示具有1?10个碳原子的烷基或_(CH2)b_S03X(其中b表示 1?10的整数，及X表示钠、钾、铵、三乙基铵、赖氨酸或精氨酸）： 1 -〇H(vi)。
7.权利要求6的光声成像用造影剂，其中所述吸收近红外线波长区的光的有机染料由 式⑵?（7)之任一个表不：
8. 权利要求1?7之任一项的光声成像用造影剂，其中所述白蛋白是人血清白蛋白、人 血清白蛋白的变体、人血清白蛋白的片段或人血清白蛋白的变体的片段。
9. 权利要求1?8之任一项的光声成像用造影剂，其中所述复合物为粒子形式，及当由 动态光散射法测量时，粒子的流体力学平均粒径是200nm以下。
10. 权利要求9的光声成像用造影剂，其中当由动态光散射法测量时，所述粒子的流体 力学平均粒径是50nm以下。
11. 权利要求1?10之任一项的光声成像用造影剂，其还包含捕获分子。
12. 权利要求1的光声成像用造影剂，其中所述造影剂包含由式（III)表示的复合物： [化学式26] ALB-L-C(III) 其中在式（III)中，ALB表示与有机染料共价结合的白蛋白；C表示捕获分子；L表示接 头，ALB结合到L，及L结合到C。
13. 权利要求11或12的光声成像用造影剂，其中所述捕获分子是蛋白，多肽或肽。
14. 权利要求13的光声成像用造影剂，其中所述蛋白是单链抗体。
15. 权利要求1?14之任一项的光声成像用造影剂，其中所述造影剂用于肿瘤成像。
16. 权利要求1?14之任一项的光声成像用造影剂，其中所述造影剂用于淋巴结成像。
17. 权利要求1?16之任一项的光声成像用造影剂，其还包含添加剂。
【文档编号】A61K49/22GK104487098SQ201380038562
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年7月17日 优先权日:2012年7月20日
【发明者】高桥淳, 小河贤史, 山内文生, 金崎健吾, 笹栗大助, 南昌人 申请人:佳能株式会社