治疗糖尿病视网膜病变的口服药物的制作方法
【专利摘要】一种治疗糖尿病视网膜病变的中药复方制剂，它是由北沙参15～50份、墨旱莲10～35份、生蒲黄5～35份、枸杞子5～30份、三七10～25份、地龙5～25份重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂。本发明药物经药效试验表明，本发明药物能明显改善糖尿病大鼠眼电生理指标的异常，具有改善糖尿病大鼠视网膜血流状况，保护视网膜神经细胞功能；能抑制糖尿病大鼠的脂质过氧化反应；具有一定的抗炎症因子作用；能改善糖尿病大鼠视网膜的形态学结构和细胞超微结构，保护视网膜血管和感光细胞、双极细胞、神经节细胞等视网膜组织的形态学结构，提高糖尿病大鼠视网膜功能；具有一定的活血化瘀作用；对炎症反应有一定抑制作用。
【专利说明】治疗糖尿病视网膜病变的口服药物
【技术领域】
[0001]发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品【技术领域】，具体涉及到来源于植物的材料。
【背景技术】
[0002]糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，已成为多数发达国家工作年龄人群致盲的首要原因，对患者、家庭和社会均造成极大的危害和负担，糖尿病视网膜病变是当今世界上主要的致盲眼病，因其发病率高，致盲率高，已经成为21世纪防盲治盲的重点。
[0003]目前市场上用于治疗糖尿病视网膜病变的中成药很少，大多是针对糖尿病临床表现的中成药，同时兼有对糖尿病视网膜病变某些症状的改善作用，且多只针对该病变过程中的某一个病理环节或某一些症状进行治疗，不能从根本上治疗糖尿病视网膜病变，且价格较为昂贵。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种针对糖尿病视网膜病变的各个病理环节及其症状、体征，能够使糖尿病视网膜病变患者快速减轻临床症状体征、提高视功能，减少眼底微血管瘤、出血、水肿、渗出等各个病理环节出现的眼部异常表现，临床上使用方便、价格低廉、副作用小的治疗糖尿病视网膜病变的口服药物。
[0005]解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述质量份配比的中药原料按常规制剂方法制成的口服药剂:
北沙参 15~50份墨旱莲 10~35份
生蒲黄 5~35份枸杞子 5~30份
三七 10~25份地龙 5~25份；
制备本发明药物的优选中药原料质量份配比是:
北沙参 25~30份墨旱莲 20~25份
生蒲黄 15~25份枸杞子 20~25份
三七 10~12份地龙 8~10份；
制备本发明药物的最佳中药原料质量份配比是:
北沙参30份墨旱莲20份
生蒲黄20份枸杞子20份
三七10份地龙10份；
将上述各组分按常规方法制成的口服药剂是制剂学上所说的颗粒剂或胶囊剂或片剂或口服液剂。
[0006]本发明配比中的北沙参配伍墨旱莲、枸杞子补肝肾、养阴精、明目治本；生蒲黄与三七活血补血、化瘀止血治标；地龙通络引经，用为方中的佐使药。全方共同起到滋阴明目，化瘀通络的功效。临床用于糖尿病视网膜病变，症见视物昏花，目睛干涩，头晕头痛，腰膝酸软，口干咽燥，五心烦热，口干欲饮，大便干结，尿少色黄，舌淡红少苔，脉沉细或弦细等。
[0007]本发明药物颗粒剂的制备方法如下:
(1)将本发明配比中的三七粉碎成粗粉，和本发明配比中的其余五味药材加水煎煮两次,第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，滤过，合并滤液，滤液静置12小时；
(2)取(I)中静置后的上清液浓缩至相对密度为1.38^1.40(60°C测)的稠膏；
(3)取上述稠膏，加糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成lOOOg，装入100袋，每袋10g。每克颗粒含中药原料1.lg。
[0008]本发明药物胶囊剂的制备方法如下:
本发明药物胶囊剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物颗粒剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明颗粒剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按胶囊剂的常规制备工艺进行。每粒重0.45g，每克含生药 4.8889g。
[0009]本发明药物片剂的制备方法如下:
本发明药物片剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物颗粒剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明颗粒剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按片剂的常规制备工艺进行。每片重0.5g，每克含生药4.4g。
[0010]本发明药物口服液的制备工艺如下:
本发明药物口服液剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物颗粒剂所用的中药原料完全相同，制备工艺如下:
(1)与本发明颗粒剂制备工艺的(I)相同；
(2)与本发明颗粒剂制备工艺的(2)相同；
(3)取上述稠膏，加入矫味剂等口服液常用辅料，加蒸馏水至1000ml，即得。每瓶为10ml，每毫升中含中药原料1.lg。
[0011]本发明药物经药效试验表明，本发明药物能改善糖尿病大鼠眼电生理指标的异常，具有改善糖尿病大鼠视网膜血流状况，保护视网膜神经细胞功能；能够抑制糖尿病大鼠的脂质过氧化反应；对模型大鼠具有显著的抗炎症因子作用；能改善糖尿病大鼠视网膜的形态学结构和细胞超微结构，保护视网膜血管和感光细胞、双极细胞、神经节细胞等视网膜组织的形态学结构，提高糖尿病大鼠视网膜功能；具有显著的活血化瘀作用；对炎症反应有明显的抑制作用。
[0012]【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
[0013]实施例1
以生产本发明药物颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其配比为:
北沙参300g
墨旱莲200g
生蒲黄200g枸杞子200g
三七100g
地龙100g
糊精加至1000g ；
其制备方法如下:
将本发明配比中的三七粉碎成粗粉,和其余五味药材加水煎煮两次,第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，滤过，合并滤液，滤液静置12小时；取上清液浓缩至相对密度为1.38^1.40(60°C测)的稠膏；取稠膏，加糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，装入100袋，每袋10g。每克颗粒含中药原料1.lg。
[0014]以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参600g
墨旱莲400g
生蒲黄400g
枸杞子400g
三七200g
地龙200g
`淀粉加至450g ；
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.45g，每克含中药原料4.8889g0
[0015]以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参600g
墨旱莲400g
生蒲黄400g
枸杞子400g
三七200g
地龙200g
淀粉加至500g ；
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g,每克含中药原料4.4g。
[0016]以生产本发明药物口服液产品1000ml为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参300g
墨旱莲200g
生蒲黄200g
枸杞子200g
三七100g
地龙100g
蒸馏水加至1000ml ；
其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶装10ml，每毫升含中药原料1.lg。
[0017]在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为:
北沙参30份墨旱莲20份生蒲黄 20份枸杞子 20份
三七 10份地龙 10份。
[0018]实施例2
以生产本发明药物颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其配比为:
北沙参330g
墨旱莲220g
生蒲黄IlOg
枸杞子IlOg
三七220g
地龙IlOg
糊精加至1000g ；
其制备工艺与实施例1颗粒剂的制备工艺相同。每袋装10g，每克含中药原料1.lg。
[0019]以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参660g
墨旱莲440g`
生蒲黄220g
枸杞子220g
三七440g
地龙220g
淀粉加至450g ；
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.45g，每克含中药原料4.8889g0
[0020]以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参660g
墨旱莲440g
生蒲黄220g
枸杞子220g
三七440g
地龙220g
淀粉加至500g ；
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g,每克含中药原料4.4g。
[0021]以生产本发明药物口服液产品1000ml为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参330g
墨旱莲220g
生蒲黄IlOg
枸杞子IlOg
三七220g
地龙IlOg
蒸馏水加至1000ml ；其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶装10ml，每毫升含中药原料1.lg。
[0022]在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为:
北沙参15份墨旱莲10份
生蒲黄5份枸杞子5份
三七10份地龙5份。
[0023]实施例3
以生产本发明药物颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其配比为:
北沙参275g
墨旱莲192.5g
生蒲黄192.5g
枸杞子165g
三七137.5g
地龙137.5g
糊精加至1000g ；
其制备工艺与实施例1颗粒剂的制备工艺相同。每袋装10g，每克含中药原料1.lg。
[0024]以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参550g
墨旱莲385g
生蒲黄385g
枸杞子330g
三七275g
地龙275g
淀粉加至450g ；
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.45g，每克含中药原料4.8889g0
[0025]以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参550g
墨旱莲385g
枸杞子330g
三七275g
地龙275g
淀粉加至500g ；
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g,每克含中药原料4.4g。
[0026]以生产本发明药物口服液产品1000ml为例所用的中药原料和辅料及其配比为: 北沙参275g
墨旱莲192.5g
生蒲黄192.5g
枸杞子165g三七137.5g
地龙137.5g
蒸馏水加至1000ml ；
其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶装10ml，每毫升含中药原料1.lg。
[0027]在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为:
北沙参50份墨旱莲35份
生蒲黄35份枸杞子30份
三七25份地龙25份。
[0028]为了验证本发明药物对糖尿病视网膜病变的治疗效果， 申请人:采用本发明实施例1配比制备的本发明药物颗粒剂(试验时名称为糖网明目颗粒)，委托西安交通大学医学院临床药理研究所进行了药效学试验，各种试验情况如下:
I试验目的
采用整体动物试验，观察本发明药物颗粒对糖尿病大鼠眼电生理、血液生化、视网膜形态学及超微结构等的影响，同时观察本发明药物颗粒抗氧化、活血化瘀、抗炎等与功能主治有关的药理作用，以客观反映本发明药物颗粒的功效与主治。
[0029]试验材料
2.1本发明药物颗粒，由陕 西新华新药科技研发中心提供，批号120301，功能主治:滋阴明目，化瘀通络。临床用于糖尿病视网膜病变，症见视物昏花，目睛干涩，头晕头痛，腰膝酸软，口干咽燥，五心烦热，口干欲饮，大便干结，尿少色黄等。本品为棕褐色至黑褐色颗粒，Ig药粉相当于1.1g原药材。人临床用法用量:口服，每次I袋(I袋装10g)，每日2次，即人每日用量为:10g药粉/次X2次/日=20g药粉/日，相当于人每日用量为22g原药材。人体质量按60kg计算，人每日用量为:IOg药粉/次X2次/日+60kg=0.3333g药粉/kg，相当于每日用量为0.3667g原药材/kg。
[0030]2.2对照药品及试剂链脲佐菌素(STZ)，购于美国Sigma公司，CAS登录号18883-66-4;递法明片，法国乐康-美的澜制药厂生产，批号3411 ;MDA测试盒(批号20121104)、SOD测试盒(批号20120302)、GSH-px测试盒(批号20120524)，南京建成生物工程研究所生产；IL-6试剂盒(批号20121110)及TNF_a试剂盒(批号201211-10)，北京华英生物技术研究所；hsCRP试剂盒，进口分装，购于上海西唐生物科技有限公司，批号1210251 ;阿司匹林片，陕西白鹿制药股份有限公司生产，批号120101 ;盐酸肾上腺素注射液，上海禾丰制药有限公司，批号120102 ;10%水合氯醛，西安交通大学第二附属医院院内制剂。
[0031]2.3试验器材罗氏血糖仪及卓越金锐血糖试纸，德国罗氏诊断有限公司；大鼠代谢笼；UV1600比例双光束紫外可见分光光度计，浙江福立分析仪器有限公司生产；罗兰Q450-C 眼电仪系统(Roland Consult,德国);01ympus BX51-DP71 显微镜，日本 Olympus 生产；日立H-7650型透射电镜，日本日立公司生产；PRECIL LBY-N6K全自动自清洗血流变仪，北京普利生仪器有限公司JA1103N电子天平，上海民桥精密科学仪器有限公司生产；ACS-Hl电子计重秤，浙江凯丰集团有限公司生产；101-2AB型电热鼓风干燥箱，天津市泰斯特仪器有限公司生产；万分之一天平AY120，日本岛津公司生产；r-911全自动放免计数仪，中国科技大学实业总公司生产。[0032]2.4.试验动物SD品系大白鼠140只，SPF级；白色健康昆明种小鼠100只，SPF级。实验动物生产许可证号:SCXK(陕):2012-003号，实验动物使用许可证号:SYXK (陕)2012-005。均由西安交通大学医学院实验动物中心提供。动物按性别分笼饲养,食固体饲料，食水自由，饲料由西安交通大学医学院实验动物中心提供。室温18~20°C，相对湿度60% ~70%ο
[0033]统计处理
进行组间比较t检验或卡方检验。
[0034]试验方法及结果
4.1对糖尿病大鼠眼电生理的影响
4.1.1动物及分组:SD大鼠80只，SPF级，雄性，体质量:14(Tl50g，随机分为6组:①空白对照组14只，②模型对照组14只，③阳性药组(递法明)13只，④本发明药物颗粒小剂量组13只，⑤本发明药物颗粒中剂量组13只，⑥本发明药物颗粒大剂量组13只。
[0035]4.1.2糖尿病(DM)模型的建立:柠檬酸缓冲液的配制方法为:称取柠檬酸2.1g加双蒸水至100ml为A液,称取柠檬酸三钠2.94g加双蒸水至100ml为B液；取A液28ml及B液22ml混合，混合液用双蒸水稀释至100ml即为柠檬酸缓冲液，测pH约4.5。将链脲佐菌素(STZ, N- (methyInitrosocarbamoyI) - a -D-glucosamine,分子式 C8H15N3O7,相对分子质量265.22)按1%浓度溶解于新鲜配制的柠檬酸缓冲液中，置于冰浴备用。所有实验大鼠禁食12h，自由饮水。实验大鼠经电子天平称得体质量后，除空白对照组外②~⑥组大鼠按60mg/kg体质量腹腔注射STZ诱发糖尿病，空白对照组按60mg/kg体质量腹腔注射柠檬酸缓冲液。整个过程无菌操作，IOmin内完成。注射后30min恢复进食。72h后采尾血测量血糖,②~⑥组剔除血糖低于16.7mmol/L大鼠。
[0036]4.1.3给药:模型成功后1W，开始给药。空白对照组、模型对照组给予生理盐水lml/100g体重，阳性药对照组给予递法明320mg/kg，本发明药物颗粒小、中、大剂量组分别给予本发明药物颗粒生理盐水溶液1.65g生药/kg、3.3生药g/kg、6.6g生药/kg (分别相当于人日用剂量的4.5、9、18倍),给药容积lml/100g体重。每日I次,每周6天,连续12周。
[0037]4.1.4检测指标:于末次给药后lh，每组取5只大鼠10只眼(本发明药物颗粒小剂量组6只大鼠12只眼)行眼电生理检查，暗适应30min以上，腹腔注射20%乌拉坦5ml/kg联合盐酸赛啦嗪注射液0.5ml/kg麻醉。麻醉后采用罗兰Q450-C系统(Roland Consult,德国)进行标准化视网膜电图(ERG)和闪光视诱发电位(F-VEP )检测。标准化ERG包括:暗适应眼视杆细胞反应(rod-response,即暗视ERG)、暗适应眼最大电反应(Standard CombinedERG)、振荡电位(oscillatory potentials, OPs)、明适应眼视锥细胞反应(photopicelectroretinograph,phot ERG,即明视ERG)和明适应眼闪烁光ERG(flicker response)。
[0038]标准化ERG的记录条件:双眼滴5g/L的托品酰胺散瞳、充分暗适应30min，在暗红光下将麻醉状态的大鼠固定于可控制刺激距离的有机玻璃实验台上，角膜麻醉并在角膜表面滴10g/L的羧甲基纤维素。尾部、颊部和眼角膜表面分别安放接地电极、参考电极和作用电极，参考电极和接地电极为不锈钢针制成，作用电极为0.2mm银-氯化银制成的环形电极。按照标准化ERG顺 序检测。
[0039](I)暗视ERG，充分暗适应30min，放大器置10万倍，通频带为I~300Hz，刺激光、背景光均为白光，刺激光强0.0095cd.8/πι2，刺激时程300ms，刺激间隔2s，刺激频率0.5Hz，重复性观察I次；
(2)暗适应眼最大电反应，放大器置10万倍，通频带为I~300Hz，刺激光、背景光均为白光，刺激光强3cd.8/πι2，刺激时程300ms，刺激间隔2s，刺激频率0.2Hz，重复性观察I次；
(3)Ops，放大器置10万倍，通频带为100~300Hz，刺激光、背景光均为白光，刺激光强3cd.s/m2，刺激时程300ms，刺激间隔2s，刺激频率0.5Hz，重复性观察I次；
(4)明视ERG，在记录Ops后立即明适应10分钟，放大器置10万倍，通频带为I~300Hz，刺激光、背景光均为白光，刺激光强3cd.8/πι2，刺激时程300ms，刺激间隔2s，刺激频率0.5Hz，重复性观察I次；
(5)明适应眼闪烁光ERG，放大器置10万倍，通频带为I~300Hz，刺激光、背景光均为白光，刺激光强3cd.s/m2,刺激时程300ms，刺激间隔0.05s,刺激频率20Hz，重复性观察8次；
(6)F-VEP的记录条件:将麻醉状态的大鼠固定于可控制刺激距离的有机玻璃实验台上，尾部、颊部分别安放接地电极、参考电极，双耳连线中点皮下安放作用电极，参考电极、接地电极和作用电极均为不锈钢针制成。放大器置10万倍，通频带为I~50Hz，刺激光、背景光均为白光，刺激光强3cd.s/m2，刺激时程300ms，刺激间隔0.77s，刺激频率1.2987Hz,重复性观察100次。
[0040]结果可见:
(一)ERG
(1)糖尿病大鼠眼暗视ERG:a波、b波振幅非常显著降低，与空白对照组比较，P〈0.01 ；b波潜伏期显著缩短，与空白对照 组比较，P〈0.01。阳性药组可显著延长b波潜伏期，与模型对照组比较，P〈0.05 ;本发明药物颗粒小、中、大剂量均能显著延长b波潜伏期，与模型对照组比较，P〈0.01或P〈0.05。结果见表1。
[0041]表1本发明药物颗粒对糖尿病大鼠眼暗视ERG的影响(? 士 s)
【权利要求】
1.一种治疗糖尿病视网膜病变的口服药物，其特征在于它是由下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂: 北沙参 15~50份墨旱莲 10~35份 生蒲黄5~35份枸杞子 5~30份 三七10~25份地龙 5~25份。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病视网膜病变的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是: 北沙参 25~30份墨旱莲 20~25份 生蒲黄 15~25份枸杞子 20~25份 三七 10~12份地龙 8~10份。
3.按照权利要求1所述的治疗糖尿病视网膜病变的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是: 北沙参30份墨旱莲20份 生蒲黄20份枸杞子20份三七10份地龙10份。
4.按照权利要求1-3任一项所述的治疗糖尿病视网膜病变的口服药物，其特征在于:所说的口服药物是制剂学上所说的颗粒剂、胶囊剂、片剂或口服液剂。
【文档编号】A61K35/56GK103705662SQ201410008192
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2014年1月8日 优先权日:2014年1月8日
【发明者】不公告发明人 申请人:窦路路