一种丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用，丹参新酮为式I结构。丹参新酮作为STAT3的抑制剂，其具有抑制STAT3异常激活的肿瘤细胞的生长和增殖从而引起肿瘤细胞凋亡，同时可以增强细胞毒药物的敏感性和抑制肿瘤血管形成。本发明式I结构的丹参新酮通过抑制STAT3激酶Tyr705磷酸化水平达到促进肿瘤细胞凋亡、化疗药物增敏和抑制新生血管形成的功效。丹参新酮在低毒或无毒浓度与低毒或无毒浓度的阿霉素联用以及丹参新酮和低毒或无毒浓度的顺铂联合应用能显著抑制肿瘤细胞增殖。式I结构的丹参新酮上述功效对预防肿瘤和治疗肿瘤都具有积极的意义。
【专利说明】一种丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及丹参新酮的应用领域，具体涉及一种丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤及其并发症严重威胁人类生命健康，且其发病率呈逐年快速上升的趋势。世界卫生组织统计数据显示，2000年全世界新发恶性肿瘤患者近1000万例，其发病率仅次于心脑血管疾病。现阶段肿瘤治疗手段包括外科手术治疗、化学疗法、放射治疗等。目前首选的治疗手段为手术切除，但手术切除仅适用于少部分早期局限性肿瘤患者，且术后常伴有复发和转移。因此，化疗是现阶段最常用的肿瘤治疗方法，常规的化疗药物如阿霉素、顺钼、5-氟尿嘧啶等，存在毒副作用大、患者的耐受性差、易转移复发等问题。近年来研发的新型分子靶向药物如盐酸厄洛替尼、吉非替尼、PI3K抑制剂，存在易耐药、价格贵等问题。因此，研究新的治疗药物或新的化疗配伍以提高肿瘤患者生存期及改善患者的生存质量具有非常重要的意义。
[0003]信号传导与转录激活因子3 (Signal Transducer and Activator ofTransCription3，简称STAT3)与肿瘤发生、转移侵袭、肿瘤新生血管生成、化疗抗性密切相关。大量研究表明，肺癌、胃癌、头颈部癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和其它血液系统恶性肿瘤中STAT3异常激活。STAT3结构域包括N-端的四聚体和亮氨酸拉链、SNA结合域和羧基端的SH2激活区。STAT3蛋白通过SH2结构域相互结合形成二聚体，迅速移位至核内，与特异的DNA启动子序列结合，启 动相应的基因如抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-Xl、Mcl-1、Xiap和survivin、细胞周期调控基因cyclin Dl和c_myc、血管生成因子VEGF、基质金属酶mmp2/9的表达，促进肿瘤细胞增殖、存活、凋亡抗性、肿瘤新生血管形成及转移侵袭。因此，STAT3在肿瘤发生、化疗耐药、转移侵袭等方面发挥重要的调控作用。最新研究发现，抑制STAT3酪氨酸Tyr705水平可阻断肿瘤细胞异常活化的STAT3信号通路，进而促肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成和转移侵袭，与化疗药物联合应用可发挥增效减毒的功效。因此，研制新型STAT抑制剂有望为肿瘤治疗提供新的方法和新的途径。
[0004]丹参始载于汉代的《神农本草经》，具有活血祛淤和凉血消痈等功效。丹参新酮是从丹参中提取的二萜菲醌类化合物，现代药理学研究表明，丹参新酮具有抗氧化(J AgricFood Chem.2002Mar27; 50 (7): 1845-51 )、抗焦虑(Phytomedicine.2013Febl5; 20 (3-4): 367-74.)、抑制肿瘤细胞增殖(Mol Cancer Ther.2008Jan; 7 (I): 152-61.)和减少酒精体内摄入(Alcohol Clin Exp Res.2006May; 30 (5): 754-62.)的功效。但迄今尚无相关研究报道丹参新酮具有诱导肿瘤细胞凋亡、化疗药物增敏和抑制新生血管形成的功效。
【发明内容】
[0005]本发明提供了一种丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用，丹参新酮作为STAT3的抑制剂，其具有抑制STAT3异常激活的肿瘤细胞的生长和增殖从而引起肿瘤细胞凋亡，同时可以增强细胞毒药物的敏感性和抑制肿瘤血管形成。
[0006]一种丹参新酮，为式I结构:
【权利要求】
1.一种丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的丹参新酮为式I结
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、胃癌、骨髓癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、鼻咽癌或者白血病。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物的有效成分组合物，由式I结构的丹参新酮和阿霉素组成。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物的有效成分组合物，由以下摩尔比的组分组成: 式I结构的丹参新酮7.5~10; 阿霉素4.5 X 10-4 ~9.2X10'
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物的有效成分组合物，由式I结构的丹参新酮和顺钼组成。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物的有效成分组合物，由以下摩尔比的组分组成: 式I结构的丹参新酮7.5~10;顺钼6~8。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的丹参新酮的制备包括: 1)丹参药材用乙醇水溶液提取，得到乙醇提取物，将乙醇提取物用石油醚、二氯甲烷、正丁醇依次萃取，分别得到石油醚层、二氯甲烷层、正丁醇层； 2)将二氯甲烷层用硅胶柱层析法分离，采用石油醚和乙酸乙酯体系进行梯度洗脱，将石油醚和乙酸乙酯体积比7~9:1的洗脱部分用反相液相色谱进行分离，得到式I结构的丹参新酮。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，步骤I)中，所述的丹参药材与乙醇水溶液的重量比为1:5~11，所述的乙醇水溶液中乙醇的质量百分数为92%~98%。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，步骤2)中，所述的硅胶柱层析法具体包括:先将二氯甲烷层溶于乙酸乙酯，再加层析硅胶拌样，得到拌样，用层析硅胶湿法装柱，向柱子中加入拌样，然后采用石油醚和乙酸乙酯体系进行梯度洗脱。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，步骤2)中，所述的反相液相色谱的条件为:采用乙腈和水作为洗脱体系，洗脱条件:0-60min，乙腈的质量百分数为50%_93%，洗脱46-47min得到式I结构的丹参新酮。
【文档编号】A61P35/02GK103845314SQ201410050104
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2014年2月13日 优先权日:2014年2月13日
【发明者】陈喆, 许冠华, 马忠俊 申请人:浙江省中医院