一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有式（Ⅰ）结构的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物及其制备方法和在抗菌组合物种的应用；本发明是将两个不同的先导化合物经共价键连接在一起，在体内产生协同作用，加合作用，或产生新的药理活性；本发明的磺胺类药物拼接到截短侧耳素侧链上，产生新的截短侧耳素衍生物，所获得的新化合物能增强抗菌活性，尤其对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和支原体具有显著的抗菌活性，并且对MRSA等耐药菌也有明显抑制作用，有效拓宽了其抗菌谱。
【专利说明】一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学合成【技术领域】，具体涉及一种抗菌活性截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，多重耐药铜绿假单胞菌(MDRPA)及耐万古霉素肠球菌(VRE)等耐药菌所引发的病例日益增多，而且部分地区已有大面积爆发的趋势，对公共卫生安全构成巨大威胁。细菌耐药性自抗生素产生之日起就已存在，它是细菌生存自然选择的结果，但由于人们对抗生素的过度依赖，使得耐药菌株的出现越来越快，而且已经出现不同种属之间传递耐药基因的趋势，即交叉耐药的产生，是很多新化合物还在研究阶段就已经出现耐药菌的主要原因。因此，寻找一种高效且作用机理不同于大多数主流抗生素的新型药物就显得特别重要。
[0003]截短侧耳素(Pleuromutilin)是担子菌侧耳属伞菌科北凤菌(Pleurotus mutilus和Pleurotus passeckerianus)的代谢产物,属三环双職类化合物。其本身抗菌活性一般，需要通过化学、生物手段，进行结构修饰，以提高抗菌活性和改善药理药动特性。已有研究表明，截短侧耳素类药物的抗菌作用机 理是独特地与细菌核糖体50S亚基部位结合，抑制蛋白质合成，因此,较少与其他主要抗生素发生交叉耐药。如泰妙林(泰妙菌素，Tiamulin)是动物专用抗生素，已在养殖中使用超过30年，其现在仍然是一线主流抗生素，而且有关耐药菌的报道也较少。瑞他妙林(Retapamulin)是新近开发成功的第一个人用截短侧耳素类抗生素，一上市即引起了研究者的极大兴趣，并相继报道出大量具有优秀抗菌活性的新型截短侧耳素衍生物。如Peng等人合成了系列含杂环的氨基甲酸酯类截短侧耳素衍生物，对革兰氏阳性菌有极好的抗菌活性。
[0004]随着细菌耐药性问题的日趋严重，新型抗菌药物分子的发现越来越紧迫，但新药物分子的筛选和发现需要耗费大量的时间、人力和财力，往往新药还未上市就已产生耐药菌株。若将不同或相同作用的抗菌药物链接在一起，有望开发出多重作用的抗菌药物，对于延缓细菌耐药性的产生、降低研发成本和时间具有重要意义。
【发明内容】
[0005]为克服现有技术的缺陷，本发明的在于提供一种抗菌活性截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，提高截短侧耳素的抗菌活性，获得一种高效、长效、广谱的抗菌活性化合物。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种抗菌活性截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物的制备方法。
[0007]本发明中，“药学上和/或兽医学上可接受的盐”包括与碱金属形成的盐，如钠、钾、镁、钙等无机碱的盐，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、等无机酸的盐，与富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸、或萘磺酸等有机酸的盐。
[0008]本发明中，术语“药学上和/或兽医学上可接受的溶剂化物”是指水合物或可溶于C1-C4醇或其他有机溶媒的溶剂化物。
[0009]为实现上述目的本发明所采用的技术方案如下:
[0010]一种具有式(I)结构的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物；
[0011]
【权利要求】
1.一种具有式(I )结构的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物；
2.根据权利要求1所述的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，其特征在于:所述取代衍生物的取代基为氨基、杂环烷基、硝基、卤素、羟基、羧基、胍基、C3-C8的酰基、C1-C8的烷基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、C6-C18的芳基、C3-C18杂芳基、C1-C8的烷硫基、或C6-C18的芳硫基烷基中的一种。
3.根据权利要求1所述的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，其特征在于=R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基中的一种。
4.根据权利要求1所述的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，其特征在于，具有以下式(A)或(B)结构:
5.根据权利要求4所述的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，其特征在于，Rl为吡啶环、噻唑环、嘧啶环、恶唑环或它们的取代衍生物中的一种。
6.根据权利要求1所述的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，选自下列化合物中的一种: {4-[4-(氨基-磺酰基)-(苯胺基)甲基]-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林， {4-{4-[N- (4，6- 二甲基-2-嘧啶胺基)_磺酰基]_(苯胺基)甲基}-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林， {4- {4- [N-( 2-吡啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林， {4-{4-[N- (6-甲氧基-2-嘧啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}_苯巯基}_乙酰基-14-氧-妙林， {4-{4-[N- (5-甲基-3-异恶唑胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}_苯巯基}_乙酰基-14-氧-妙林， {4- {4- [N-( 2-噻唑氨基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林，{3- [4-(氨基-磺酰基)-(苯胺基)甲基]-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林， {3-{4-[N- (4，6-二甲基-2-嘧啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林， {3-{4-[N- (6-甲氧基-2-嘧啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}_苯巯基}_乙酰基-14-氧-妙林， {3- {4- [N-( 2-吡啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林， {3- {4- [N-( 2-噻唑氨基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林， {3-{4-[N- (5-甲基-3-异恶唑胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}_苯巯基}_乙酰基-14-氧-妙林。
7.一种制备如权利要求1所述的抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物的方法，其特征在于，用式(a)
8.一种抗菌活性组合物，包括如权利要求1-6任一项所述的抗菌活性的截短侧耳素衍生物和或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物以及药学可接受的载体或稀释剂。
9.根据权利要求8所述的抗菌活性组合物，其特征在于:其剂型为口服剂或注射剂。
10.根据权利要求8所述的抗菌活性组合物，其特征在于:其中抗菌活性的截短侧耳素衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物含量为0.1%-99.5% (wt%)，余量为载体或稀释剂。
【文档编号】A61K31/635GK103910663SQ201410129805
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年3月31日 优先权日:2014年3月31日
【发明者】方炳虎, 刘雅红, 陈良柱, 杨德学, 曹贺龙, 潘志坤 申请人:华南农业大学, 广东大华农动物保健品股份有限公司