用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物。所述药物组合物可有效地预防或治疗与神经元凋亡或神经退行性变相关的疾病。
【专利说明】用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物
[0001]本申请是申请日为2011年5月3日、发明名称为“用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物”的中国专利申请N0.201180022597.4的分案申请。
【技术领域】
[0002]本申请要求于2010年5月3日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请N0.10-2010-0041436的权益，其公开内容以参阅的方式全文并入于此。
[0003]本发明涉及用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物。
【背景技术】
[0004]正常的生理功能如神经发育或病理过程如疾病可诱导神经元的凋亡。在神经元的发育过程中，过量的神经元通过凋亡而移除，以达到突触前和突触后之间最佳、精确的连接(神经元(Neuron), 40:401-413 (2003);神经元(Neuron)，20:633-647 (1998))。在神经退行性疾病中可观察到大范围的神经元凋亡，例如肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)，阿尔兹海默氏症(Alzheimer，s disease)和帕金森氏症(Parkinson’ sdisease),中风和外伤(external injuries)。虽然还没有发现这些疾病的直接病因，但是这与凋亡相关，且凋亡受多种因素影响，例如氧化应激、钙稳态失衡、线粒体功能障碍、产生的活性氧簇增加、兴奋性中毒、半胱天冬酶激活和营养缺失(自然评论:分子细胞生物学(Nature Reviews Molecular Cell Biology), 1:120-130 (2000),神经毒理学和畸形学(Neurotoxicology and Teratology), 24:675-682(2002))。
[0005]关于帕金森氏症，据报道线粒体的功能障碍增加了钙的分泌和活性氧簇的产生，从而诱导氧化应激，降低抗氧化系统活性。另外，还有关于谷氨酸致神经性中毒和帕金森氏症之间关系的报道(神经毒理学和畸形学(Neurotoxicology andTeratology), 24:675-682(2002))。
[0006]关于阿尔兹海默氏症，据报道神经元的凋亡与氧化应激、离子平衡失调、生长因子缺失、淀粉状物质Αβ积累、代谢功能损害、线粒体功能障碍、DNA损伤和蛋白质聚合有关(Nat.Rev.Neurosc1.,7:278-294(2006);小脑(Cerebellum)，2:270-278 (2003))。
[0007]目前，提出了各种类型的用于保护各种机制诱导的神经元凋亡的神经保护剂(神经毒理学和畸形学(Neurotoxicology and Teratology), 24:675-682 (2002))。这些神经保护剂的实例包括抗氧化剂、离子螯合剂、自由基清除剂、神经营养因子、兴奋性氨基酸拮抗剂、生物能补充剂、免疫抑制剂，以及抑制蛋白聚集和积累的制剂。然而，可有效抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物还不能商购得到，因此仍需要开发抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物。
【发明内容】
[0008]技术问题
[0009]本发明提供一种抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物。[0010]本发明还提供一种用于神经保护或神经元恢复(neurorestorat1n)的药物组合物。
[0011]其他方面将部分描述于说明书中，这些方面遵循说明书，且其中部分通过说明书中将变得显而易见，或者可通过本发明实施方案的实践获知。
[0012]技术方案
[0013]下面将参考附图对本发明进行详述。
[0014]本发明提供一种抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物，所述组合物包括选自下组的治疗有效量的化合物:下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体。
[0015]本发明还提供一种用于神经保护的药物组合物，包括选自下组的治疗有效量的化合物:下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体。
[0016]本发明还提供一种用于神经元恢复的药物组合物，包括选自下组的治疗有效量的化合物:下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体。
[0017]本发明还提供一种预防或治疗神经退行性疾病或缺血-或再灌注-相关疾病的药物组合物，包括选自下组的治疗有效量的化合物:下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体。
[0018]本发明还提供一种预防或治疗选自下组疾病的药物组合物:中风、阿尔兹海默氏症、亨廷顿氏病、帕金森氏症、匹克氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森-ALS-痴呆综合征、威尔森氏症、多发性硬化症、进行性核上性麻痹、神经性疼痛相关的躁郁症、皮质变性、精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆症、肌萎缩侧索硬化、视网膜疾病、癫痫、卒中、短暂性脑缺血发作、心肌缺血、肌肉缺血、与脑血流量暂停延长有关的外科手术引起的缺血、脑损伤、脊髓损伤、缺氧和抑郁症，所述组合物包括治疗有效量的选自下组的化合物:下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体:
[0019]式I
[0020]
【权利要求】
1.式I的化合物、其药用盐、异构体、溶剂化物或水合物，或其任何组合在制造用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药剂中的应用:
2.式I的化合物、其药用盐、异构体、溶剂化物或水合物，或其任何组合在制造用于神经保护的药剂中的应用:
3.式I的化合物、其药用盐、异构体、溶剂化物或水合物，或其任何组合在制造用于神经元恢复的药剂中的应用: 式I
4.式I的化合物、其药用盐、异构体、溶剂化物或水合物，或其任何组合在制造用于预防或治疗神经退行性疾病或缺血-或再灌注-相关疾病的药剂中的应用:
5.式I的化合物、其药用盐、异构体、溶剂化物或水合物，或其任何组合在制造用于预防或治疗选自下组疾病的药剂中的应用:中风、阿尔兹海默氏症、亨廷顿氏病、匹克氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森-ALS-痴呆综合征、威尔森氏症、多发性硬化症、进行性核上性麻痹、神经性疼痛相关的躁郁症、皮质变性、精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆症、肌萎缩侧索硬化、视网膜疾病、癫痫、卒中、短暂性脑缺血发作、心肌缺血、肌肉缺血、与脑血流量暂停延长有关的外科手术引起的缺血、脑损伤、脊髓损伤、缺氧和抑郁症: 式I
6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其中所述式I的化合物选自:氨基甲酸3-(4-苄氧基-苯基)-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-苯基)_[1，2，4]噁二唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-苯基)-异噻唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)_异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- (4-节氧基-3-溴-苯基)-异B,惡唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- (4-节氧基_3_氟-苯基)-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3，5- 二甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(1_苯基-乙氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2_氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3_氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(4_氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，6_ 二氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3，5- 二氟-苄氧基)_苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4- (3，4- 二氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4- (2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3_三氟甲基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (2-氯-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (4-氯-苄氧基)-苯基]_异嚼唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，6- 二氯-节氧基)_苯基]_异嚼唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (2-氯-5-氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (3-硝基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、4-[4- (5-氨基甲酰氧基甲基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯、氨基甲酸3-[4-(4_甲基-苄氧基)_苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2_甲基-苄氧基)_苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3_甲氧基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、3-[4-(3_三氟甲基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (4-异丙基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、和氨基甲酸3-[4-(4-叔丁基-苄氧基)_苯基]-异噁唑-5-基甲酯。
7.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其中所述式I的化合物为式II的化合物:式II
【文档编号】A61P25/00GK104013621SQ201410203010
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2011年5月3日 优先权日:2010年5月3日
【发明者】朴哲炯, 闵惠景, 朴寅奭, 林美贞, 李知远, 郑镇龙, 尹汝珍, 朴奏映 申请人:爱思开生物制药株式会社