含有羟考酮和纳洛酮的剂型的制作方法

含有羟考酮和纳洛酮的剂型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含羟考酮和纳洛酮的剂型，其通过特定的体内参数，如tmax、Cmax、AUCt值、平均肠功能分数和/或镇痛效力持续时间进行表征。
【专利说明】含有羟考酮和纳洛酮的剂型
[0001]本申请是申请日为2006年2月28日、申请号为“200680005969.1”、发明名称为“含有羟考酮和纳洛酮的剂型”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/EP2006/060341的中国国家阶段申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及包含羟考酮和纳洛酮的剂型，其通过特定的体内参数，如tmax、Cfflax,AUCt值、平均肠功能分数和/或镇痛效力持续时间进行表征。
【背景技术】
[0003]治疗由疾病如癌症、风湿病和关节炎引起的重度疼痛是治疗这些疾病的中心问题。肿瘤患者承受的疼痛包括骨膜和骨本身的疼痛以及内脏痛和软组织痛。所有的这些疼痛形式使患者的日常生活难以忍受，并且经常导致抑郁状态。因此，导致持久地改善患者生活质量的成功的疼痛治疗对于成功的综合治疗来说是同等重要的，如同治疗疾病的实际病
因一样。
[0004]考虑到成功的疼痛治疗的重要性，世界卫生组织(WHO)已经开发了用于治疗肿瘤痛患者的四步模式。已经证明该模型在日常常规实践中有效，并且可以扩展到患有慢性痛或由除癌症以外其他疾病引起的疼痛形式的患者。取决于疼痛的强度、种类和位置，在该治疗中区分了四个步骤，其中每当所使用的疼痛缓解剂的效力不足时，就需要进行下一个步骤(EbelI, H.J.；Bayer A.编辑:Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten,Thiemel994 (Supportive Mai^nahmen in der Onkologie, Band3)和 Zech, D.；Grond,S.；Lynch, J.；Hertel, D.；Lehmann, K.!Validat1n of World Health Organisat1nGuidelines for Cancer Pain Relief:al0-year prospective study, Pain(1995),63,65-76)。
[0005]根据WHO的这一 4步模式，阿片样物质镇痛药在疼痛治疗中发挥中心作用。除了吗啡(代表这些药物活性剂的原型)之外，阿片样物质镇痛药还包括羟考酮、氢吗啡酮、尼可吗啡、双氢可待因、二乙酰吗啡、阿片全碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶及其衍生物；美沙酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、喷他佐辛、替利定、曲马多和氢可酮。WHO的ATCC分类(解剖学治疗学化学分类)表明了药物活性剂是否为阿片样物质镇痛药。阿片样物质镇痛药显著的疼痛缓解效应是由于其模仿了内源吗啡样作用物质(“内源阿片样物质”)的效应，后者的生理功能是控制痛觉刺激的接收和处理。
[0006]阿片样物质抑制痛觉刺激的传播。除了直接抑制脊髓中阿片样物质引起的神经刺激信号的传导之外，活化由脑干伸入脊髓的神经束也发挥作用。这种活化导致抑制痛觉在脊髓中传播。此外，阿片样物质限制丘脑的痛觉接收，并且它们通过影响边缘系统来影响感性疼痛评估。
[0007] 阿片样物质受体可见于体内不同部位。肠和脑的受体对于通过阿片样物质进行疼痛治疗尤其重要，特别是它们的存在会引起不同的副作用。[0008]如果阿片样物质镇痛药以高亲和力与阿片样物质受体结合并诱导对痛觉接收的强抑制，则认为它们是强激动剂。也以高亲和力与阿片样物质受体结合，但不导致痛觉接收降低并且由此抵抗阿片样物质激动剂作用的物质称为拮抗剂。取决于结合行为和诱导的活性，阿片样物质可以分为纯激动剂、混合激动剂/拮抗剂和纯拮抗剂。纯拮抗剂包括如纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、烯丙吗啡、纳布啡、naloxoneazinen、甲基纳曲酮、ketylcyclazocine、norbinaltorphimine、naltrindol、6_ β -纳洛酉享(naloxol)和 6_ β _纳曲酉享(naltrexol) (Forth ff.；Henschler, D.；RummeI ff.；Starke, K.:Allgemeine undSpezielle Pharmakologie und Toxikologie,7.AufIage,1996, Spektrum AkademischerVerlag，Heidelberg Berlin Oxford)。
[0009]由于其良好的镇痛效力，化合物如羟考酮、替利定、丁丙诺啡和喷他佐辛已经以药物的形式用于疼痛治疗。已经证明药物如含有羟考酮作为镇痛活性化合物的Oxygesic?
和含有替利定作为镇痛活性化合物的Valoron?.在疼痛治疗中是有价值的。
[0010]然而，使用阿片样物质镇痛药进行疼痛治疗可能伴随着不期望的副作用。例如长期使用阿片样物质镇痛药可引起心理和生理上的依赖性。 [0011]特别是遭受疼痛的患者对阿片样物质镇痛药的生理依赖性可能导致发生耐受，SP在长期摄入后，患者必须服用剂量越来越高的疼痛缓解剂以缓解疼痛。阿片样物质镇痛药的致欣快效应可能引起疼痛缓解药的滥用。药物滥用和心理依赖性在青少年中尤为严重。然而，阿片样物质镇痛药合法地用于医学目的，医学中不能缺少它们。
[0012]除了上述缺点以外，使用高效阿片样物质镇痛药进行疼痛治疗还经常引起不期望的副作用，例如便秘、呼吸抑制、恶心和镇静作用。较不经常地观察到尿急或小便障碍。
[0013]已经进行了不同的尝试来对抗疼痛治疗中发生的习惯性过程和其他副作用。这可以通过如常规治疗方法来实现。对于药物成瘾的情况这可以是药物撤除治疗，对于便秘的情况则可以通过施用轻泻药来实现。
[0014]其他尝试着眼于通过施用对抗阿片样物质镇痛药的拮抗剂来使阿片样物质镇痛药的成瘾和习惯性形成可能以及其他副作用最小化。这些拮抗剂可以是纳曲酮或纳洛酮。
[0015]已经存在众多关于如何使用上述活性化合物避免不期望的习惯性和依赖性或甚至成瘾的提议和建议。
[0016]US 3，773，955和US 3，966，940提出将镇痛药与纳洛酮组合配制，据称用于在胃肠外给药时防止依赖性促进效应如欣快感。没有提到避免副作用如便秘。
[0017]为了限制口服形式的胃肠外滥用，US 4，457，933提出使用限定范围内的吗啡与纳洛酮的组合。该专利中也没有提到避免副作用如便秘。
[0018]也是为了避免滥用，US专利N0.4，582，835描述了胃肠外或舌下给药的制剂，所述制剂包含丁丙诺啡与纳洛酮的组合。
[0019]EP O 352 361 Al涉及通过口服阿片样物质镇痛药和一种拮抗剂来治疗疼痛治疗中的便秘。避免滥用阿片样物质镇痛药不是该申请的主题。
[0020]DE 43 25 465 Al也涉及使用包含阿片样物质镇痛药和拮抗剂的制剂治疗疼痛治疗中的便秘。根据其公开内容，拮抗剂(可以为纳洛酮)可以以高于阿片样物质镇痛药(优选吗啡)的量存在。避免滥用阿片样物质镇痛药不是DE 43 25 465 Al的主题。[0021]为了避免疼痛药物的滥用，已经在市场上引入了可以口服并且包含阿片样物质镇痛药和阿片样物质拮抗剂纳洛酮的制剂。Windrop/Sterling的药物Talwill?包含喷他佐
辛和纳洛酮。Giideke的药物Valoron?包含替利定-纳洛酮组合。
[0022]除了高效镇痛效果、降低成瘾可能和避免副作用之外，适于成功的疼痛治疗的药物还应该具有其他特征。
[0023]一般而言，必须以使活性化合物在标准保存条件下尽可能长期稳定的方式配制药物。还必须以长期保存时活性化合物的预期释放谱不发生变化的方式配制药物。
[0024]适于疼痛治疗的药物所含有活性化合物的量或其配制方式应该使患者仅以长的时间间隔使用。疼痛缓解剂的应用方案越简单、对患者而言为什么使用和以何种频率使用何种片剂越明确，他就能越准确地遵照医嘱。仅需要不频繁地使用疼痛缓解剂会使患者使用疼痛缓解剂的意愿(顺应性)提高。
[0025]药物Oxygesic?,是以持续方式释放阿片样物质镇痛药羟考酮的制剂。Oxygesic?不含有阿片样物质拮抗剂。
[0026]根据EP O 352 361 Al，阿片样物质镇痛药和拮抗剂均不配制为以持续方式释放。因此，这些制剂的有效时间段是有限的，每天必须多次使用制剂。没有实现期望的患者顺应性。EP O 352 361 Al 也没有公开特征在于活性化合物时间稳定性和独立释放的制剂配方的优势。该公开内容也没有提到这些制剂的保存稳定性。
[0027]DE 43 25 465 Al公开了通过以下方法防止疼痛治疗中出现便秘的配方:持续释放阿片样物质激动剂，而过量存在的拮抗剂不以持续方式释放。由于纳洛酮的高首过效应，因此必须使用相对大量的该化合物。然而，DE 43 25 465 Al未公开特征在于时间稳定性和独立释放的活性化合物的制剂。其中也没有描述这些制剂的保存稳定性。
[0028]包含替利定纳洛酮组合的疼痛缓解剂以商标Valoron?面市。根据产品文献，使
用了其中两种活性化合物均以持续方式释放的配方。使用的基质包含显著量的水可溶胀材料，即HPMC。然而，假若替利定和纳洛酮的质量比相同但绝对量不同，该配方显示不同的释放谱。激动剂和拮抗剂的释放率并不彼此独立。因此，如果希望提高剂量，尽管替利定:纳洛酮的质量比不变，医师也必需对每个个体患者进行大量的滴定实验，因为不能假定两种组分的释放谱会保持恒定。因此适用于治疗的镇痛药的量的范围是有限的。
[0029]W003/084520描述了用于疼痛治疗的保存稳定性药物制剂，所述制剂包含羟考酮和纳洛酮，活性化合物以持续、不变和独立的方式从制剂中释放。
[0030]存在对以下列体内参数为特征的羟考酮纳洛酮剂型的需要:提供迅速且持久的镇痛效果，同时防止和/或治疗疼痛治疗中的副作用并且还防止或减少药物滥用的体内参数。

【发明内容】

[0031]因此本发明的目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型提供迅速的镇痛效果，并且同时适用于慢性维持疗法。
[0032]本发明的另一目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型适于防止和/或治疗疼痛治疗中的副作用，例如阿片样物质肠功能障碍综合征如便秘，而不显著降低羟考酮的镇痛效果。
[0033]此外，本发明的目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型适于防止疼痛治疗中习惯性和/或成瘾的促成作用而不显著降低羟考酮的镇痛效果。
[0034]本发明的另一目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型适于防止制剂被例如药瘾者滥用。
[0035]特别地，本发明的目的在于提供用于疼痛治疗的剂型，除了高镇痛活性之外，其特征在于降低的滥用可能和降低的副作用，所述剂型特征还在于施用频率降低，从而保证患者顺应性提高以及便于对每个患者进行剂量的个体适应。
[0036]本发明的另一目的在于提供持续释放的羟考酮纳洛酮配方，所述配方也可用于滴定接受羟考酮治疗的患者，并且同时在滴定患者后适用于慢性维持治疗。
[0037]此外，本发明的目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型在患者或健康人受试者中不引发临床显著的阿片样物质戒断症状。
[0038]此外，本发明的目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，如果例如通过静脉或鼻腔途径施用，所述剂型在阿片样物质成瘾个体和阿片样物质滥用者中引发阿片样物质戒断症状。
[0039]此外，本发明的目的在于提供降低轻泻药摄入的羟考酮纳洛酮剂型。 [0040]此外，本发明的目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型就不良作用如腹泻而言是可接受的。
[0041]此外，本发明的目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型在稳态中降低所引发的阿片样物质典型不良事件的严重性，但不显著提高所引发的纳洛酮典型不良事件的严重性。
[0042]此外，本发明的目的在于提供显示良好的效力和耐受性的羟考酮纳洛酮剂型。
[0043]此外，本发明的目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型就药代动力学参数如AUC, tmax和Cmax而目不在进食闻脂肪饮食后显不临床相关的食物效应。
[0044]此外，本发明的目的在于提供羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型可以以在没有纳洛酮的情况下施用羟考酮时无需指出的量在患者或个体中使用。
[0045]本发明一个特别的目的在于提供持续释放的药物剂型，其包含羟考酮和纳洛酮的比例特别适合于同时确保镇痛效力和耐受性、降低和/或防止副作用以及减少和/或防止滥用或习惯性作用和/或成瘾促成作用。
[0046]独立权利要求的特征组合用于获得这些及其他可从本发明以下描述中搜集的目的。在从属权利要求中定义了本发明的优选实施方案。
[0047]在本发明的一个方面中，提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且所述剂型在以稳态或单剂量对人患者或健康人受试者给药后对羟考酮提供约I至约17小时、约2至约15小时、约3至约8小时或约4至约5小时的平均tmax。在一个优选实施方案中，所述剂型在以单剂量或稳态对健康人受试者或人患者给药后对羟考酮提供3小时、3.5小时或4.0小时的平均tmax。在优选的实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最闻为每天80mg轻考丽和40mg纳洛丽的总量施用这些制剂。特别优选以最闻每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0048]在本发明的又一方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且所述剂型在疼痛治疗中提供肠功能的改善，特别是与单独施用羟考酮相比。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg轻考酮和40mg纳洛酮,更优选约40mg轻考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0049]在本发明的又一方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且所述剂型在以稳态或单剂量对人患者或健康人受试者给药后提供至少约12小时或至少约24小时的镇痛效果。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基 质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0050]在本发明的又一方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且所述剂型在以稳态或单剂量对人患者或健康人受试者给药后对轻考酮提供约10ng.h/mL至约600ng.h/mL 或约 300ng *h/mL 至约 580ng *h/mL 或约 400ng *h/mL 至约 550ng *h/mL 或约 450ng *h/mL至约510ng +/mL的平均AUCt值。在一个实施方案中，若以单剂量或在稳态中施用10mg、20mg或最高40mg羟考酮的剂量强度，则获得这些值。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg轻考酮和40mg纳洛酮,更优选约40mg轻考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0051]在本发明的一个方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且所述剂型在以稳态或单剂量对人患者或健康人受试者给药后对羟考酮提供约5ng/mL至约50ng/mL或约20ng/mL至约40ng/mL或约30ng/mL或约35ng/mL的平均Cmax。在一个实施方案中，若以单剂量或在稳态中施用10mg、20mg或最高40mg羟考酮的剂量强度，则获得这些值。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0052]在本发明的另一方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且优选地或作为替代地，所述剂型就效力而言由多于50%的患者、优选多于70%的患者评为好或很好。
[0053]在本发明的另一方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且优选地或作为替代地，所述剂型就可耐受性而言由超过60%的患者、优选超过70%或甚至80%的患者评为好或很好。
[0054]在本发明的另一方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且所述剂型在轻泻药摄入天数上提供至少10 %、优选至少20 %、更优选至少25 %并甚至更优选至少30 %的减少。一些本发明的剂型甚至允许至少35%或至少40%的减少。
[0055]在本发明的另一方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且优选地或作为替代地，所述剂型就不良事件而言是临床可接受的。
[0056]在本发明的另一方面中提供了包含羟考酮和纳洛酮的剂型，并且优选地或作为替代地，所述剂型降低所引发的阿片样物质典型不良事件的严重程度，但不显著提高所引发的纳洛酮典型不良事件的严重程度。
[0057]本发明的另一实施方案涉及羟考酮纳洛酮剂型制剂，优选地或作为替代地，所述剂型制剂不显示显著的食物效应。
[0058]本发明的另一实施方案涉及羟考酮纳洛酮剂型制剂，所述剂型制剂优选在通过静脉或通过鼻腔途径施用制剂时在阿片样物质依赖性人中促成戒断症状。在一个实施方案中，本发明的剂型与单独的纳洛酮相比促成持续更久的戒断效果。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0059]根据本发明的另一方面提供了通过施用本发明的剂型来治疗患者的中度至重度疼痛的方法。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最闻为每天80mg轻考丽和40mg纳洛丽的总量施用这些制剂。特别优选以最闻每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0060]根据本发明的另一方面提供了如下方法:通过施用本发明的剂型来治疗中度至重度疼痛和/或降低和/或防止和/或治疗在疼痛治疗中发生的副作用，如阿片样物质肠功能障碍综合征如便秘，和/或不良事件如腹泻和/或轻泻药摄入。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0061] 根据本发明的另一方面提供了通过施用本发明的剂型来治疗患者的中度至重度疼痛同时防止或减少滥用的方法。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天80mg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg轻考酮和40mg纳洛酮,更优选约40mg轻考酮和20mg纳洛酮。所述剂型可以以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0062]根据本发明的优选实施方案提供了如下方法:通过施用本发明的剂型来治疗患者的中度至重度疼痛同时确保可耐受性并防止或减少滥用和副作用，如阿片样物质肠功能障碍综合征如便秘、腹泻等。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天80mg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg轻考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0063]根据本发明的另一方面提供了治疗中度至重度疼痛的方法，其中在稳态中降低了所引发的阿片样物质典型不良事件的严重性，而所引发的纳洛酮典型不良事件没有增加，并基本保持相同。
[0064]根据本发明的另一方面提供了治疗患者组的中度至重度疼痛的方法，其中能施用的羟考酮的量在不存在纳洛酮时将是被禁止的。在一个实施方案中，这些方法用于在初次接受阿片样物质的患者或老年患者中治疗中度至重度疼痛。
【专利附图】

【附图说明】
[0065]图1显示用于评估 肠功能指标(BFI3)的纸单，其适用于评估肠功能的方法。
[0066]图2显示环形肠功能指标(BFI3)计，其适用于评估肠功能的方法。
[0067]图3和4显示实施例1中测试的患者组的人口统计。
[0068]图5显不用于实施例1的临床研究的研究设计不意图。
[0069]图6至8为概述在实施例1的ITT群体中以剂量比、以纳洛酮绝对剂量和以给出相同羟考酮/纳洛酮剂量比的纳洛酮绝对剂量划分的各个研究访视时的平均肠功能值的图表。
[0070]图9为概述测试实施例1中各剂量纳洛酮与安慰剂相比的差异的图表。
[0071]图10显示基于实施例1的模型参数的RSREG估值来研究的完整剂量范围的面曲线。
[0072]图11显示根据实施例1有造粒10的肠功能的轮廓曲线。
[0073]图12至15显示实施例1中测试的制剂的总体评价结果。
[0074]图16和17显不实施例1所述临床试验中轻?与药摄入的结果。
[0075]图18至21显示实施例1的临床试验中观察到的不良事件的结果。
[0076]图22至28显示根据实施例2观察到的羟考酮、纳洛酮_3_葡糖苷酸、纳洛酮、去甲轻考丽(noroxycodone)、轻吗啡丽、去甲轻吗啡丽(noroxymorphone)和6-β-纳洛醇的平均血浆浓度-时间曲线。
[0077]图29展示实施例3的临床试验的研究设计。
[0078]图30至37显示实施例3的临床试验中观察到的羟考酮、纳洛酮_3_葡糖苷酸和纳洛酮的药代动力学参数的结果。[0079]图38展示实施例4的临床试验的研究设计。
[0080]图39和40展示实施例4的实验疼痛模型及其中测量的参数。
[0081]图41至43显示实施例4中测量的疼痛相关诱发电位和平均持续性痛分数。
[0082]图44和45显示实施例5的大鼠中静脉注射羟考酮的药代动力学参数测定和剂量应答曲线。
[0083]图46至48显示实施例5中戒断症状出现的结果。
[0084]图49至52显示实验I中测定的所引发的阿片样物质典型不良事件和所引发的纳洛酮典型不良事件的总分。
【具体实施方式】
[0085]羟考酮是在1998年作为控释配方(Oxygcsic?)引入德国市场的阿片样物质镇痛药。其适应证为恶性和非恶性来源的重度至最重度疼痛。然而，像所有的阿片样物质一样，羟考酮有滥用的可能。世界范围内对麻醉药的限制使阿片样物质在医学领域的用途受到限制，并且阻碍了使用强阿片样物质进行慢性痛患者的疼痛治疗。根据本发明，应该将习惯性和成瘾的发生以及顽固性便秘和呼吸抑制考虑为有镇痛效果的阿片样物质激动剂如羟考酮的副作用。
[0086]纳洛酮是市售的静脉麻醉拮抗剂，其标明用于阻断外源施用的阿片样物质。它作用于所有的阿片样物质受体位点(μ、K和δ )。口服给药后，纳洛酮(在5-30分钟内)被快速吸收，但是由于广泛 的首过代谢，其具有< 3%的极低的口服生物利用率。在低口服剂量下，纳洛酮不全身有效，而是主要作用于在胃肠道中的局部阿片样物质受体。
[0087]根据本发明，可以通过施用本发明的羟考酮/纳洛酮剂型来治疗重度至中度痛，同时防止和/或治疗疼痛治疗中的副作用，例如阿片样物质肠功能障碍综合征如便秘，和/或同时防止或减少药物滥用。在具体实施方案中，本发明的剂型消除了将患者转换到用于慢性治疗的持续释放剂型之前首先对患者就立即释放羟考酮剂型进行滴定的需要。
[0088]通过施用本发明的剂型而与纳洛酮一起共施用羟考酮赋予了关于一些药物副作用的优势。与单独的羟考酮相比，本发明的羟考酮/纳洛酮剂型降低了阿片样物质肠功能障碍综合征如便秘的频率和强度。此外，本发明的羟考酮/纳洛酮剂型减少了羟考酮的口月艮、鼻内和静脉注射滥用。由于预计纳洛酮不进入脑中，因此本发明的剂型不抑制羟考酮的疼痛缓解作用。组合产物中纳洛酮的量优选高至足以促成戒断效果或至少为强厌恶感。
[0089]可以通过参数如CniaxUniax和AUC来描述浓度梯度或血浆曲线。这些参数在特定药物配方的药代动力学特性描述中是很重要的。
[0090]Cfflax值表示活性剂即羟考酮和/或纳洛酮的最高血浆浓度。
[0091]tmax值表示达到Cmax值的时间点。换言之，tmax是观察到最高血浆浓度的时间点。就持续释放配方而言，一般期望具有迟tmax的血浓度梯度，因为假定只有这样才能保证延长的效果。然而，迟tmax值的缺点可能为实现镇痛效果所需的长时间。
[0092]AUC (曲线下面积)值对应于浓度曲线的面积。AUC值与吸收进血液循环的活性剂即羟考酮和纳洛酮的总量成比例，因此是生物利用率的量度。
[0093]AUCt值是血浆浓度-时间曲线下从施用时间至最后一个可测量浓度的面积的值。通常使用线性梯形法计算AUCt。可以使用认为在末端对数线性(lock-linear)段中的那些点来估计末期速率常数λ Z0 一般由1η2与λ Z的比来确定表观末期半衰期tl/2Z。可以由最终观察血浆浓度(Cijs)与λ Z的比来计算血浆浓度-时间曲线下最后测量点与无穷大之间的面积。然后将其与AUCt相加获得AUCinf，它是血浆浓度-时间曲线下从施用时间至无穷大的面积。
[0094]可以通过首先对大量测试人一次性施用活性剂如羟考酮和纳洛酮在临床试验中获得描述血浆曲线的参数。接着对个体测试人的血浆值取平均，获得如平均AUC、Cmax和tmax值。在本发明的上下文中，药代动力学参数如AUC、Cniax和指平均值。此外，在本发明的上下文中，体内参数如AUC、Cfflax, tmax、肠功能或镇痛效力的值是指以稳态或单剂量对人患者和/或健康人受试者给药后获得的参数或值。
[0095]如果对健康人受试者测量药代动力学参数如平均tmax、cmax和AUC，则通常通过测量约16至24个健康人受试者的测试群体中血浆值随时间的发展来获得所述参数。监管机构如欧洲药品审评委员会(EMEA)或食品与药物管理局(FDA)通常会接受得自如20或24个测试人的数据。
[0096]在此上下文中术语“健康”人受试者指通常为白种人来源的典型男性或女性，其就身高、体重和生理参数如血压等而言为平均值。根据基于临床试验国际协调会议(ICH)的推荐并与其一致的纳入和排除标准选择用于本发明目的的健康人受试者。就本发明目的而言，可以根据实施例2、3、4和6中列出的纳入和排除标准来鉴别健康人受试者。
[0097]因此，纳入标准包括年龄在≥18且≤ 45岁之间；BMI在19_29kg/m2范围内；男性体重在60-100kg范围内，女性为55-90kg ;女性必须为非哺乳期、未怀孕，并在接受研究药物前24小时内提供阴性尿β-hCG妊娠测试；通过病史、身体检查、临床实验室检验、生命体征和ECG等无显著异常所见证明为总体健康。
[0098]排除标准包括在研究药物第一次给药3个月内接触任何试验药或安慰剂；在研究药物第一次给药前30天内的任何明显疾病；病史、身体检查或实验室分析的研究前筛选中鉴别出的任何临床明显异常；在研究药物第一次给药前21天内使用任何处方药(除了绝经后女性的HRT和避孕药)，或7天内使用任何非处方药包括控酸药、维生素、草本产品和/或矿物质补充剂；已知干扰胃肠药物吸收(如胃排空延迟、吸收不良综合征)、分布(如肥胖症)、代谢或排泄(如肝炎、肾小球肾炎)的当前医学病症；研究者认为会危害受试者安全完成研究的能力的病史或当前医学病症；使患者需要药物治疗的癫痫病史；每天多于5支香烟的当前吸烟史；根据DSM-1V标准有药物滥用或酒精滥用当前或既往史证据的受试者；报告每天规律地消费2或更多酒精饮料或筛选时血液乙醇水平≥ 0.5%的受试者；在研究药物第一次给药前3个月内献血或血液产品多于500mL或其他重大失血；筛选时采集的尿样在预先研究筛选中对于乙醇、阿片制剂类、巴比妥酸盐类、安非他明类、可卡因代谢物、美
沙酮、右丙氧芬、苯环利定、苯二氮$类和大麻素类的任何阳性结果；已知对羟考酮、纳洛
酮或相关化合物等的敏感性。
[0099] 如果在患者中获得药代动力学参数如平均tmax、Cfflax和AUC，则患者组将包含10至200个之间的患者。合理的患者数为例如10、20、30、40、50、75、100、125或150个患者。患者根据待治疗病症的症状进行选择。就本发明目的而言，可以根据实施例1的纳入和排除标准选择患者。因此，患者将为≥18岁，患严重的肿瘤和非肿瘤来源的慢性痛，用WHO II或II镇痛药等显示效力不足和/或可耐受性。如果有当前酒精或药物滥用、当前严重的心血管和呼吸疾病、严重的肝和肾机能不全等的指征，则不考虑将患者用于药代动力学参数的测定。
[0100]应该理解，上文和下文指出的药代动力学参数值是基于实验2、3、4和6获得的数据推导的，所述实验均涉及健康人受试者中的单剂量研究。但是，假定在健康人受试者中稳态给药或在人患者中单剂量和稳态给药后会获得相当的结果。加以必要修改后，可同样用于参数如镇痛效力、可耐受性、轻泻药摄入、不良事件的发生等，所述参数在实施例1中通过在稳态患者中测试本发明制剂来测定。
[0101]可以使用WinNonlin企业版，4.1版进行药代动力学参数的计算。
[0102]就本发明目的而言，术语“生物利用率”定义为活性剂如羟考酮和纳洛酮从单位剂型中吸收的程度。
[0103]就本发明目的而言，术语“持续释放”定义为羟考酮和/或纳洛酮以使血液水平在约8小时、或约12小时、或约24小时或甚至更长的时间段内维持在治疗范围内而在毒性水平以下的速率释 放。术语“持续释放”将本发明的制剂与“立即释放”制剂区分开来。
[0104]就本发明目的而言，涉及羟考酮血浆浓度的语句“(初始)迅速升高”定义为表示在给药时患有可测量的(如果不是显著的)疼痛的患者中迅速达到最低的有效镇痛浓度。具体地，这可以通过施用本发明的剂型来实现，所述剂型提供最高为17小时、优选最高为10小时、更优选最高为6小时或甚至更短，如最高为5小时或最高为4小时或最高为3小时的 tmax。
[0105]就本发明目的而言，术语T1/2定义为羟考酮和/或纳洛酮可吸收剂量的一半转移至血浆所需的时间量。该值可以计算为“真实”值(应该考虑清洗过程的影响)，而不是“表观”吸收半衰期。
[0106]术语“稳态”指已经达到给定药物的血浆水平，并用随后的药物剂量维持在最低有效治疗水平或大于最低有效治疗水平的水平，并且对羟考酮而言在最低毒性血浆水平以下。就阿片样物质镇痛药如羟考酮而言，最低有效治疗水平可以通过在给定患者中实现疼痛缓解的量来部分测定。医学领域的技术人员会理解，疼痛测量是高度主观的，并且在患者中可能出现很大的个体差异。显然，在施用每一剂量以后，浓度经过最大值然后又下降至最小值。
[0107]稳态可以描述如下:在时间t = 0，即施用第一个剂量时，浓度C也为O。其后浓度经过第一个最大值并接着下降至第一个最小值。在浓度下降至O以前施用另一剂量，以使浓度的第二次升高不从O开始。在第一个浓度最小值的基础上，曲线在施用第二个剂量之后经过在第一个最大值以上的第二个最大值，并下降至在第一个最小值以上的第二个最小值。因此血浆曲线由于重复剂量和伴随的活性剂的逐步累积而逐步升高，直至在吸收和清洗达到平衡的点变平。吸收和清洗保持平衡、并且浓度在确定的最小值和确定的最大值之间恒定地波动的这种状态称为稳态。
[0108]就本发明目的而言，术语“维持治疗”和“慢性治疗”定义为在用阿片样物质镇痛药对患者滴定至上文定义的稳态以后对患者施用的药物治疗。
[0109]在本发明上下文中，“激动剂”或“镇痛药”均指羟考酮，“拮抗剂”均指纳洛酮。本发明的活性化合物为羟考酮和/或纳洛酮和/或其药学可接受的盐。除非另外明确指出，否则本文所述活性化合物的量和比例均指实际使用的形式，即游离碱或其药学可接受的盐。此外，除非另外明确指出，否则本文所述活性化合物的量和比例均指化合物的无水形式。
[0110]在一个方面中，本发明提供包含羟考酮和纳洛酮的剂型，所述剂型在对健康人受试者或患者以单剂量或稳态给药后，对羟考酮提供约I至约17小时、约2至约2至约15小时、约3至约8小时或约4至约5小时的平均t_。还优选约6、约7、约9、约10、约11、约
12、约13、约15、约16小时或更长的羟考酮的平均tmax值。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。这些制剂优选以每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用。特别优选以每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0111]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型提供疼痛治疗中肠功能的改善。在本发明上下文中，疼痛治疗中肠功能的改善通常指与单独施用羟考酮相比肠功能得到改善，例如与纳洛酮安慰剂组合。
[0112]一般通过与肠功能相关的观察参数来评估肠功能。具体地，可以基于选自以下的参数测定肠功能:排便的容易或困难、肠排空不完全感和/或患者对于便秘的个人评价。可以作为替代地或附加地来观察以评估患者肠功能的其他参数包括排便频率、排便一致性、痉挛和排便疼痛。
[0113]优选通过使用这些参数的数值模拟标度(NAS)来测量肠功能相关参数，以测定肠功能，因为这样可以提供更准确的结果。这在评估接受镇痛药治疗的患者的肠功能时特别有利，因为药物的镇痛效力一般使用数值模拟标度进行评估。由此，使用接受镇痛药治疗的患者来处理数值模拟标 度，用于获得有意义的结果。
[0114]在优选实施方案中，本发明的羟考酮/纳洛酮剂型在以稳态或单剂量对人患者或健康人受试者施用后提供肠功能的改善，所述改善的特征在于平均肠功能分数提高至少5、至少约8、至少约10或至少约15，其中使用范围从O至100的数值模拟标度来衡量平均肠功能分数。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最闻为每天80mg轻考丽和40mg纳洛丽的总量施用这些制剂。特别优选以最闻为每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选包含约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型可以以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0115]根据本发明，可以通过优选在患者中测量的肠功能指数(BFI)来评估肠功能。在该上下文中，可以使用实施例1的纳入和排除标准选择患者。类似地，可以使用与实施例1中相当的患者数测量BFI。
[0116]就本发明目的而言，术语BFI和BFI3可互换使用。
[0117]具体地，通过用于评估患者肠功能的方法测定平均肠功能分数，所述方法包括以下步骤:
[0118]-为患者提供至少一种参数的数值模拟标度，所述参数与肠功能相关；
[0119]-使患者在数值模拟标度上标出所经历的该参数的量和/或强度；和
[0120]-观察数值模拟标度上标出的至少一种参数的量和/或强度，以评估肠功能。
[0121 ] —般使患者标出在最后几天或几周中，如在最后1、2、3、4、5、6、7、10或14天中，经历的参数的量和/或强度。
[0122]患者标出其对观察参数的主观经历的数值模拟标度可以是任何大小或形式，范围可以从O或任何其他数字至任何数字，如从O至10或从O至50或从O至300或从I至10。
[0123]如果观察一个以上的参数，则可以以数值的形式获得平均肠功能，其为所观察参数如用于排便容易或困难、肠排空不完全感和便秘评价的三个数值模拟标度值的平均值。平均肠功能也称为平均肠功能分数、肠功能指数或BFI3 (如果观察三个参数)。
[0124]是肠功能的量度或与肠功能相关的参数可包括阿片样物质肠功能障碍(OBD)综合征。OBD经常是与强阿片样物质镇痛药治疗如羟考酮相关的严重不良药物反应，限制了疼痛患者的连续治疗。OBD主要伴随便秘，但也伴随腹部痉挛、胃气胀和胃食管反流。
[0125]具体地，可以基于以下三个参数测定肠功能:
[0126]-根据患者评估的排便容易或困难，例如最近7天中，其中O对应于无困难，100对应于严重的困难；
[0127]-根据患者评估的肠排空不完全感，例如最近7天中，其中O对应于无肠排空不完全感，100对应于非常强烈的肠排空不完全感；
[0128]-患者对于便秘的个人评价，例如最近7天中，其中O对应于完全不便秘，100对应于非常严重的便秘。
[0129]可以以数值的 形式获得平均肠功能，所述数值为所观察参数例如排便容易或困难、肠排空不完全感和便秘评价的三个数值模拟标度值的平均值。
[0130]具体地，通过使用下文所述的设备或类似标度实施评估肠功能的方法。
[0131]在一个实施方案中，呈现于患者的参数标度或数值模拟标度可以是连续线，所述连续线不含有除了在末端表示未经历或非常强烈地经历待观察参数以外的指示或标记。接着使患者通过在连续线上画杠来标出感知的参数的量和/或强度。接着健康护理提供者或医师可以测量从所述杠到表示未经历的末端或到表示非常强烈经历的末端的距离，并用该度量除以两个末端之间的距离。该结果为肠功能分数的数值。如果观察一种以上的参数，则一般通过平均每一参数的数值模拟标度值来测定平均肠功能分数。如果观察三个参数，该平均肠功能分数也称为肠功能指数或BFI3。可以通过该标度检测Rome II标准。
[0132]在另一实施方案中，图1展示了可用于评估肠功能指数或平均肠功能分数的纸单实例。具体地，可以要求患者或负责该患者的医师回答纸单上提出的问题，所述问题涉及肠功能相关参数如排便容易或困难(如最近1、3、7或14天中)、肠排空不完全感(如最近1、
3、7或14天中)和患者关于便秘的个人评价(同样例如最近1、3、7或14天中)。在该实施方案中，通过在线上O和100之间作标记来回答问题，其中O对应于无困难且100对应于严重的排便困难和/或其中O对应于根本无肠排空不完全感且100对应于非常强的肠排空不完全感和/或其中O对应于根本不便秘且100对应于非常重的便秘。当然，标度的范围可以从O或任何数字至任何数字,如从O至10或O至50或O至300或I至10。可以通过测量从标记到表示未经历的末端或到表示非常严重经历的末端的距离并用该量度除以两末端之间的距离来获得这三个数值，接着优选将其相加并除以3，以获得平均肠功能分数或平均肠功能指数(BFI)或BFI3。
[0133]在另一实施方案中，图2展示了用于测定平均肠功能分数的环形BFI计。优选地，环形BFI计含有带问题的纸单，所述问题涉及患者对一种或多种上述肠功能相关参数的评估。此外，这些环形BFI计优选在内环上含有数值标度并在外环标度上含有数值标度。数值标度优选彼此相关，从而一个标度上的值是另一标度上相应值的倍数，其中所述因子对应于所观察参数的数目。例如，如果观察三个参数，则一个标度上的值显示另一标度上除以或乘以3的相应值。此外，BFI计含有针或指针，所述针或指针附在环中间并可围绕环移动，以便于关联内环和外环上的数值标度上的相应值。
[0134]例如，在BFI计环上的内部区域给出三个问题以获得BFI3，所述问题涉及排便容易或困难，如最近7天中，其中O对应于无困难且100对应于非常困难；根据患者评估的肠排空不完全感，如最近7天中，其中O对应于一点也不且100对应于非常强烈；以及患者关于便秘的个人评价。在内环⑶上排列了按顺时针方向从O至300的标度。在外环(4)上排列了按顺时针方向从O至100的标度，其与内环标度的标记一致并显示内环的值除以3。为了便于计算，在环中间附带了可以围绕环移动的针或指针(I)。在针的外端为框定内环和外环数字的窗口(2)。为了评估平均肠功能，可以将针移至内环上问题I结果的数字。接着通过将针移至内环的那一点来加上问题2的结果。在第三步中通过将针移至所得的内环上的点来加入问题3的结果。结果在外环上可见平均肠功能分数。
[0135]在另一优选实施方案中，可以使用如US 6，258，042 BI和W003/073937 Al所述的模拟标度来实施本发明的方法，所述标度需要调适以用于上文所述设备或模拟标度。这两篇参考文献的公开内容通过参考并入本文。
[0136]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型在以稳态或单剂量施用于人患者之后提供至少8小时、更优选至少12小时或最优选至少约24小时的镇痛效果。
[0137]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型在以稳态或单剂量施用于人患者或健康人受试者之后对羟考酮提供约I至约17小时、约2至约15小时、约3至约8小时或约4至约5小时的平均t max。在一个优选实施方案中，所述剂型在以稳态或单剂量施用于人健康受试者或人患者之后对羟考酮提供约3小时、3.5小时或4.0小时的平均tmax。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高为每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选包含约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0138]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型在以稳态或单剂量施用于人患者或健康人受试者之后对纳洛酮-3-葡糖苷酸提供约0.25至约15小时、约0.5至约12小时、约I至约4小时或约I至约3小时的平均tmax。在一个优选实施方案中，所述剂型在以稳态或单剂量施用于人健康受试者或人患者之后对纳洛酮-3-葡糖苷酸提供约0.5小时、I小时或2.0小时的平均1_。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天80mg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高为每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg轻考酮和40mg纳洛酮,更优选包含约40mg轻考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。[0139]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型对羟考酮提供约10ng.h/mL 或约 200ng.h/mL 或约 300ng.h/mL 至约 600ng.h/mL、更优选约 400ng.h/mL 至约550ng.h/mL、最优选从约450ng.h/mL至约510ng.h/mL的AUCt值。优选地，这些轻考酮的平均AUCt值是指本发明的羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型包含40mg羟考酮或其药学可接受盐以及例如20mg纳洛酮或其药学可接受盐。上述值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0140]就包含少于40mg羟考酮或其药学可接受盐的本发明羟考酮纳洛酮剂型而言，羟考酮的平均AUCt值可较低，如50ng.h/mL或75ng.h/mL。这可以是施用20mg轻考酮和1mg纳洛酮或者1mg羟考酮和5mg纳洛酮的情况(参阅如实施例3和4)。这些值同样涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。
[0141]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型对羟考酮提供约1ng -h/mL mg至约 15ng.h/mL mg、优选约 1ng.h/mL mg 至约 14ng.h/mL mg 并最优选从约 11.2ng.h/mL mg至约14ng *h/mL的平 均AUCt/mg轻考酮值。上述值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选地，所述剂型包含约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0142]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型对纳洛酮-3-葡糖苷酸提供约10ng.h/mL 或约 200ng.h/mL 或约 300ng.h/mL 至约 750ng.h/mL、更优选约 400ng.h/mL至约700ng.h/mL并最优选从约500ng.h/mL至约600ng.h/mL的平均AUCt值。优选地，这些纳洛酮-3-葡糖苷酸的平均AUCt值是指本发明的羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型包含40mg羟考酮或其药学可接受盐以及例如20mg纳洛酮或其药学可接受盐。上述值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选地，所述剂型包含约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0143]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型对纳洛酮-3-葡糖苷酸提供约20ng *h/mL mg 至约 35ng *h/mL mg、优选约 25ng *h/mL mg 至约 30ng *h/mL mg 的平均 AUCt/mg纳洛酮值。上述值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选地，所述剂型包含约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0144]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型对羟考酮提供约5ng/mL至约50ng/mL、更优选约20ng/mL至40ng/mL或最优选约30ng/mL至约35ng/mL的平均Cmax值。优选地，这些羟考酮的平均Cmax值是指本发明的羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型包含40mg羟考酮或其药学可接受盐以及例如20mg纳洛酮或其药学可接受盐。上述值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选地，所述剂型包含40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0145]就包含少于40mg羟考酮或其药学可接受盐的本发明羟考酮纳洛酮剂型而言，羟考酮的平均Cmax值可较低，如Ing/mL或3ng/mL。这可以是施用20mg轻考酮和1mg纳洛酮或者1mg羟考酮和5mg纳洛酮的情况(参阅如实施例3和4)。
[0146]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型对羟考酮提供约0.125ng/mLmg轻考酮至约1.25ng/mL mg轻考酮、更优选约0.5ng/mL mg轻考酮至Ing/mL mg轻考酮或最优选约0.75ng/mL mg轻考酮至约0.875ng/mL mg轻考酮的平均Cmax值。上述值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选地，所述剂型包含约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0147]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型对纳洛酮-3-葡糖苷酸提供约10pg/mL 至约 100pg/mL、更优选约 40pg/mL 至 90pg/mL 或最优选约 60pg/mL 至约 90pg/mL的平均Cmax值。优选地，对于羟考酮的这些平均Cmax值参考本发明的羟考酮纳洛酮剂型，所述剂型包含40mg羟考酮或其药学可接受盐以及例如20mg纳洛酮或其药学可接受盐。上述值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选地，所述剂型包含约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。 [0148]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型对纳洛酮-3-葡糖苷酸提供约2pg/mL mg纳洛酮至约4.5pg/mL mg纳洛酮、更优选约3pg/mL mg纳洛酮至4.5pg/mL mg纳洛酮的平均Cmax值。上述值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选地，所述剂型包含约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本上不可膨胀的分散基质中释放活性剂，所述分散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0149]本发明的羟考酮纳洛酮配方优势在于实现迅速且更强的镇痛效力，所述配方提供初始迅速的血浆浓度上升速率和/或具有例如最高8小时、优选最高6小时或最高5小时或甚至最高4小时的tmax值。不显示基本平坦的血清浓度曲线，而是提供更迅速的初始阿片样物质释放，从而可以在许多患者中更迅速地达到最低有效镇痛浓度。通过避免对首先用立即释放羟考酮纳洛酮剂型进行滴定的需要，这使得本发明剂型也适用于在将患者切换至用于长期治疗的持续释放剂型之前对患者进行滴定。上述tmax值涉及健康人受试者或患者中的单剂量给药或稳态给药。在优选的实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天80mg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg轻考酮和40mg纳洛酮,更优选约40mg轻考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0150]优选地或作为替代地，本发明的羟考酮纳洛酮剂型提供由患者评价为与包含相同量羟考酮但不包含纳洛酮的制剂的效力和可耐受性同等良好的效力和可耐受性。
[0151]可以使用O至7的数值模拟标度在患者中测量效力总体评估(I =很好，2 =好，3=稍好，4=中，5 =稍差，6 =差，7 =很差)。可以使用相同的O至7数值模拟标度在患者中测量可耐受性。可以考虑的另一参数为使用O至3NAS的就研究药物的效力/可耐受性而言的维持(羟考酮/纳洛酮组合)或滴定/导入(run-1n)(仅羟考酮)的优选性(I =滴定/导入，2 =维持,3 =无优选性)。
[0152]就效力的总体评估而言，接着可以根据本发明就以下组别进行可耐受性和优选性概括统计:羟考酮和纳洛酮剂量比、纳洛酮绝对剂量和给出相同羟考酮/纳洛酮之比的纳洛酮绝对剂量。
[0153]在一个实施方案中，本发明提供羟考酮纳洛酮剂型，如果使用上述NAS，则所述剂型就效力而言由50%以上的患者、优选由70%以上的患者评为好或很好。
[0154]附加地或作 为替代地，本发明的剂型包含羟考酮和纳洛酮，并且如果使用上述NAS，则所述剂型就可耐受性而言由60%以上的患者、优选由70%或甚至80%以上的患者评为好或很好。在优选的实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天80mg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg轻考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0155]优选地或作为替代地，与仅包含羟考酮而不包含纳洛酮的制剂相比，本发明的羟考酮纳洛酮剂型使得可以降低轻泻药摄入的剂量和频率。
[0156]OBD症状如便秘是阿片样物质给药的典型副作用，一般通过施用轻泻药进行治疗。然而，尚不了解是否存在不仅确保效力和可耐受性，而且还使得可以同时防止或至少降低OBD症状如便秘的独特的阿片样物质激动剂与拮抗剂的比例。
[0157]可以根据本发明由患者的报告计算轻泻药摄入/平均轻泻药剂量的发展。在本发明的一个实施方案中，对患者进行最近7天中平均轻泻药剂量和/或排便事件的分析。在此上下文中，可以通过WHO ATC代码A06A来鉴别轻泻药。就轻泻药摄入而言，可以计算每次研究访视最近7天中的排便天数以及最近7天中的排便天数百分比。此外，可以计算完整的维持期中和随访期中排便天数的百分比。实施例1提供了确定对轻泻药摄入的需要和本发明制剂的影响的实例。
[0158]在一个实施方案中，本发明提供羟考酮和纳洛酮剂型，所述剂型提供轻泻药摄入天数减少至少10%、优选至少20%更优选至少25%并甚至更优选至少30%。一些本发明剂型甚至允许减少至少35%或至少40%。这应该同样适用于轻泻药摄入的剂量。在优选的实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0159]本发明的另一实施方案涉及羟考酮纳洛酮剂型制剂，优选地或作为替代地，所述制剂不在患者或健康人受试者中诱导显著的戒断症状，即阿片样物质使用者组不会与阿片样物质成瘾者或药物滥用者混淆。
[0160]将纳洛酮与羟考酮组合使用的原理之一是阻止本发明制剂被这些阿片样物质依赖性个体或药物滥用者滥用。然而，当对需要疼痛治疗的患者施用包含阿片样物质激动剂和拮抗剂的制剂时不应发生戒断症状。本发明显示存在具有独特比例的羟考酮和纳洛酮制剂，令人吃惊地，所述制剂确保镇痛效力、非常为患者所喜欢、使得可以特异性地治疗副作用如便秘和轻泻药摄入，并且同时不引起显著的戒断症状。
[0161]本发明的戒断主观症状(SOWS)可 以由患者每天在日志中记录，并可包括如下参数:我焦虑；我打呵欠；我在流汗；我在流泪；我在流鼻涕；我起鸡皮疙瘩；我在发抖；我感觉热；我感觉冷；我的骨头和肌肉痛；我好动；我觉得恶心；我呕吐；我的肌肉在颤搐；我有腹部痉挛；我无法静坐。可以通过NAS评价这些症状，如“O =完全没有”、“I =很少”、“2 =中度”、“3 =强烈”或“4 =极端强烈”。
[0162]在Iv实施方案中，在维持期的最初7天中记录SOWS。接着可以对每一患者和每一天计算SOWS选项的总分(=分数总和)。
[0163]在一个实施方案中，本发明提供羟考酮和纳洛酮的持续释放剂型，所述剂型在临床相关范围内不引起sows总分的显著提高，因此不在患者或健康人受试者中产生安全性问题。在优选的实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天SOmg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0164]本发明的另一实施方案涉及羟考酮纳洛酮剂型制剂，优选地或作为替代地，所述制剂就不良事件如腹泻的发生而言是临床可接受的。
[0165]就本发明目的而言，不良事件可以认为是施用药物产品，包括安慰剂，的患者或临床研究受试者中的任何不利的医学事件，它不一定与治疗有因果关系。实施例1中详细描述了分类、测量和评估不良事件如腹泻的方法，在上下文中，所述实施例不应理解为受限于所测试的具体制剂。
[0166]引发的阿片样物质典型不良事件认为是如《Medical Dict1nary for RegulatoryAffairs》(MeDRA)中确定的恶心、呕吐、镇静、皮肤反应。引发的纳洛酮典型不良事件认为是如MeDRA所给出定义的腹痛、痉挛和腹泻。
[0167]这些不良事件的严重性可以通过总分来衡量，通过指定例如最近7天中发生的上述不良事件的分数来计算所述总分。如果在最近7天中未观察到各个副作用则指定为O分，如果不良事件为轻度则给I分，如果不良事件为中度则为2分，如果不良事件为重度则为3分。这意味着引发的阿片样物质典型不良事件的最高总分为12，而引发的纳洛酮典型不良事件最闻总分为9。[0168]已经令人吃惊地发现，与仅使用羟考酮的治疗相比，本发明制剂在维持期即稳态中提供引发的阿片样物质典型不良事件严重性的降低，而引发的纳洛酮典型不良事件的严重性没有显著提高，即与仅使用羟考酮的治疗相同或有所降低。
[0169]因此本发明的一个实施方案涉及包含羟考酮和纳洛酮的剂型，所述剂型提供改善的副作用谱，即在与施用仅含羟考酮的剂型相比，在稳态给药中引起通过计算总分来衡量的所引发阿片样物质典型不良事件严重性的降低，而不提高引发的纳洛酮典型不良事件的
严重性。
[0170]在优选的实施方案中，这些剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最闻为每天80mg轻考丽和40mg纳洛丽的总量施用这些制剂。特别优选以最闻每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，更优选约40mg羟考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0171]本发明的另一实施方案涉及羟考酮纳洛酮剂型制剂，优选地或作为替代地，所述制剂不显示显著的食物效应。
[0172]根据本发明，通过在单剂量或稳态给药后测量健康人受试者或患者中所确定的药代动力学参数如AUC、Cmax和tmax来测定食物效应。已经观察到，本发明的剂型不引起纳洛酮药代动力学参数的提高。这是很重要的，因为其显示食物不会对本发明制剂的镇痛效力产生不利影响。 [0173]如果FDA高脂肪饮食之后的药代动力学参数显著地，即临床相关程度上，在AUC、Cfflax和tmax生物等效性90%置信限以外，则会观察到食物效应。实验3中描述了测定食物效应的一种方法，所述实验3在该上下文中不应理解为限于所测试的具体制剂。
[0174]在优选的实施方案中，不显示显著的食物效应的剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选以最高为每天80mg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg轻考酮和40mg纳洛酮,更优选约40mg轻考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0175]本发明的另一实施方案涉及羟考酮纳洛酮剂型制剂，所述制剂在阿片样物质依赖性人中促成戒断症状。在优选实施方案中，如所预期的一样，本发明剂型促成的戒断效果比纳洛酮更显著更持久。这些剂型特别适用于防止通过如静脉内应用或通过鼻腔途径给药来滥用该剂型。
[0176]可提供以上特征的阿片样物质激动剂和拮抗剂制剂是非常理想的，所述特征即良好的镇痛效力、良好的可耐受性、BFI的改善、轻泻药摄入的减少、患者无戒断症状、无食物效应，但同时在阿片样物质依赖性个体如药物滥用者中诱发戒断症状。
[0177]实验5显示静脉注射施用2:1比例的羟考酮:纳洛酮在羟考酮依赖性大鼠中促成戒断症状。由于2:1比例在上述参数上的优点，考虑到实施例5的数据，假定本发明的制剂也会在阿片样物质依赖性人个体中促成戒断症状。2:1比例令人吃惊的特征是尽管存在羟考酮，但是组合产物的戒断症状事实上延长了，并且更为显著。[0178]在优选的实施方案中，具有在阿片样物质依赖性人中促成戒断效果延长的能力的剂型包含重量比为2:1的羟考酮和纳洛酮。优选地，这些剂型甚至能在成瘾者中延长促成的戒断效果，导致长期持续的戒断症状。优选以最高为每天80mg羟考酮和40mg纳洛酮的总量施用这些制剂。特别优选以最高每天40mg羟考酮和20mg纳洛酮的量施用这些2:1制剂。所述剂型优选包含约80mg轻考酮和40mg纳洛酮,更优选约40mg轻考酮和20mg纳洛酮。所述剂型优选以持续、不变和独立的方式从基本不可膨胀的扩散基质中释放活性剂，所述扩散基质就其释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0179]本发明的另一方面涉及本发明制剂用于人个体特别是通常不用更高量的羟考酮进行治疗的患者的用途。例如，80mg和160mg剂量强度的OxyContin不用于治疗初次使用阿片样物质的患者，因为可能出现呼吸抑制。类似的，医师非常不愿意用上述高量的羟考酮治疗老年患者。然而，如果存在纳洛酮，则本发明制剂可以以SOmg和最高160mg羟考酮的量用于治疗初次使用阿片样物质的个体和/或老年患者。这特别适用于2:1比例的羟考酮:纳洛酮。因此，本发明还提供在目前不能用相当的大剂量羟考酮治疗的患者组中治疗中度至重度疼痛的方法。大剂量羟考酮认为是80mg以上、优选10mg以上、更优选120mg以上、甚至更优选140mg以上的羟考酮，最优选160mg以上的羟考酮。这是可以的，因为存在纳洛酮，优选以2:1的羟考酮:纳洛酮比例存在。
[0180]在一个实施方案中，本发明涉及包含羟考酮和纳洛酮的剂型用于提供改善的副作用谱的用途，即用于在稳态给药中提供引发的阿片样物质典型不良事件严重性的降低，而不增加引发的纳洛酮典型不良事件的严重性。
[0181]如上文所提到的，已经惊讶地发现可以获得羟考酮和纳洛酮持续释放制剂，所述制剂允许(I)有效且 持久的疼痛治疗，即最高24小时；(2)显示肠功能的改善；(3)显示优异的可耐受性；(4)不在患者和健康人受试者中显示阿片样物质戒断症状总分的显著提高；(5)考虑减少轻泻药摄入；(6)就不良事件如腹泻而言是临床可接受的；(7)不显示食物效应并且(8)可能在阿片样物质成瘾个体中促成戒断症状。
[0182]实验I至6清楚地显示羟考酮:纳洛酮比例为2:1的羟考酮纳洛酮制剂特别适于这些不同的目的。所述实验还清楚地确定，如果优选每天施用SOmg羟考酮和40mg纳洛酮，则羟考酮与纳洛酮2:1的比例特别适用于实现以上目的。在特别优选的实施方案中，以40mg羟考酮和20mg纳洛酮的日剂量施用该2:1比例剂型。该比例看来是组合实现上述效果的最优条件。在另一优选实施方案中，本发明的制剂可包含40mg羟考酮或等当量的药学可接受盐以及20mg纳洛酮或等当量的药学可接受盐。这些制剂将优选包含包埋进基本不可膨胀的非侵蚀性分散基质中的活性成分，所述分散基质就其基本释放特征而言由乙基纤维素和至少一种脂肪醇形成。
[0183]此外，没有出现显著更高的副作用如便秘的发生率，这通常是由于初始迅速的血浆浓度上升速率而出现的更高的峰值血浆浓度所预计发生的。
[0184]此外，特别地，如果本发明的剂型为基质配方，则确保激动剂即羟考酮以及拮抗剂即纳洛酮总是以预定的百分比释放，并且其释放速率不互相影响。因此防止了以可以选择性地从配方中提取羟考酮为先决条件的药物滥用。因此本发明的配方使得不能从剂型中选择性地提取羟考酮而没有相应量的拮抗剂纳洛酮，与所选择的激动剂和拮抗剂的绝对和相
对量无关。[0185]因此，本发明的剂型也适用于用持续释放的羟考酮纳洛酮配方对人患者进行滴定的方法。该实施方案的第一步包括对人患者施用(例如在每天两次或每天一次的基础上)单位剂量的上文和以下段落中所述的持续释放羟考酮/纳洛酮剂型。其后本实施方案包括另一步骤，所述步骤为监测所述人患者中该配方引发的药代动力学和药效学参数，并在重复基础上确定所述药代动力学和/或药效学参数是否适于治疗该患者。如果确定所述药代动力学和/或所述药效学参数不令人满意，则通过调整对患者施用的羟考酮和/或纳洛酮的剂量对患者进行滴定，所述调整通过施用单位剂量的含有不同量羟考酮和/或纳洛酮的本发明剂型来进行；或者如果认为所述药代动力学和/或药效学参数合适，则以先前施用的量来维持单位剂量中羟考酮和/或纳洛酮的剂量。通过进一步调整羟考酮和/或纳洛酮的剂量继续进行滴定，直至在患者中获得合适的稳态药代动力学/药效学参数。其后继续施用本发明持续释放剂型中的羟考酮和/或纳洛酮剂量(如在每天两次或每天一次的基础上)，直至治疗结束。
[0186]在另一优选的实施方案中，羟考酮和/或纳洛酮以持续、不变和/或独立的方式从本发明剂型中释放。
[0187]本实施方案保证了，如果相对量相同，则活性化合物显示相同的释放谱，与存在的绝对量无关。如果已知最佳的激动剂/拮抗剂之比，那么这样的独立释放行为就为医师提供了广泛的镇痛活性物质可用绝对量。因此可以通过逐步提高剂量或必要时逐步降低剂量来方便地为每个个体患者调整剂量。从医学观点来看，这种为个体患者调整剂量的能力是非常有用的。 [0188]活性化合物即羟考酮和纳洛酮或其药学可接受盐的持续、不变和/或独立释放还保证了根据本发明生产的药物制剂特征为低给药频率，从而实现高的患者顺应性。此外，本发明的制剂允许医师为个体患者调整剂量。本发明的制剂允许就活性化合物的可用绝对量而言在广泛的范围内使用，并且保证了甚至在长期保存后活性化合物以相同的释放谱生效。
[0189]根据本发明，羟考酮或其药学可接受盐和/或纳洛酮或其药学可接受盐的持续释放指药物活性物质在比已知立即释放(immediate release)配方更长的时间段中从药物中释放。根据USP桨法测量时，立即释放制剂一般在约30分钟内释放基本上所有的活性成分。
[0190]在本发明的具体实施方案中，4小时后的剂型释放为羟考酮或其药学可接受盐和/或纳洛酮或其药学可接受盐的25%至65%之间，优选在30%至60%之间，更优选在35%至55%之间，甚至更优选在40%至50%之间。
[0191]本发明的其他具体实施方案涉及一种剂型，所述剂型在8小时后释放羟考酮或其药学可接受盐和/或纳洛酮或其药学可接受盐的70%至100%之间，优选75%至100%之间，更优选80%至95%之间，甚至更优选80%至85%之间、85%至90%之间或90%至95%之间。本发明的优选实施方案还涉及一种剂型，所述剂型在8小时后释放羟考酮或其药学可接受盐和/或纳洛酮或其药学可接受盐的约80%、约85%、约90%或约95%。
[0192]根据本发明，保证这种活性化合物从制剂或剂型中持续释放的药物剂型或配方称为延缓配方、持续释放配方或延长释放配方。根据本发明，活性化合物的释放优选以独立于pH的方式发生。
[0193]根据本发明，术语“基本独立于pH”指在任何给定时间，pHl.2下释放的羟考酮量与pH6.8下释放的量(在900ml水性缓冲液中以10rpm使用USP篮法体外测量时)之间的差异为20%，优选15%，更优选10% (以重量计，基于剂型中的羟考酮或其盐的总量)或更低。同样的方法加以必要修改后适用于纳洛酮。特定时间点的释放值一般是基于5次测量的平均值。
[0194]此外，根据本发明，术语“持续释放”指活性化合物在延长的时间段中从药物中释放。它并不暗示在规定地点的控释；因此这不意味着活性化合物仅在胃或肠中释放。
[0195]根据本发明，“独立释放”指如果存在至少两种活性化合物，则一种化合物绝对量的改变不影响其他化合物的释放谱，从而其他化合物的释放谱不发生改变。就本发明剂型或配方而言，这些独立释放行为独立于测定释放的PH值或生产方法。pH独立性特别适用于酸性范围，即< 7的pH值。释放谱或释放行为定义为活性化合物从配方中的释放随时间的改变，所释放的每种活性化合物的量以活性化合物总量的百分比提供。
[0196]可以通过已知的测试测定释放谱。优选地，通过USP篮法使用HPLC以pHl.2或PH6.5测定活性化合物从持续释放配方中的释放。
[0197]例如，这意味着含12mg羟考酮和4mg纳洛酮的羟考酮/纳洛酮组合所观察到的羟考酮释放谱没有与具有包含12mg羟考酮和6mg纳洛酮的相同配方的相应制剂不同。
[0198]如果比较具有基本相同组成的制剂的释放谱，则独立释放是有意义的。基本相同组成的制剂的活性化合物的量不同，但就显著影响释放行为的组合物组分而言基本相同。
[0199]例如，如果比较的是上述制剂(第一种制剂包含12mg羟考酮和4mg纳洛酮，第二种制剂包含12mg羟考酮和6mg纳洛酮)，在其总重量相同的条件下，如果纳洛酮量上的差异被配方中一般不影响释 放行为的组分代替，那么两种制剂都将对羟考酮和纳洛酮提供相同的释放谱。
[0200]本领域技术人员非常了解，如果两种剂型中活性化合物的差异量被配方中释放行为所必需的物质如乙基纤维素或脂肪醇代替，则释放行为会出现差异。因此，所述剂型优选提供独立释放，所述剂型活性化合物的量不同，但就显著影响释放行为的组分而言相同或至少高度近似(在比较总重量相同的配方的条件下)。
[0201]根据本发明，“不变的释放行为”或“不变的释放谱”定义如下:如果改变活性化合物的绝对量，则每个时间单位中释放的每种活性化合物绝对量的百分比不显著改变，并充分保持恒定。充分恒定的百分比指每个时间单位中释放的百分比偏离平均值不高于20%，优选不高于15%，特别优选不高于10%。可以由释放谱的六个测量结果计算平均值。当然，每个时间单位中释放的量必须满足法律法规的要求。
[0202]例如，这意味着给定12mg羟考酮和4mg纳洛酮的羟考酮/纳洛酮组合，在前4个小时中释放了 25%的羟考酮和20%的纳洛酮。如果羟考酮/纳洛酮组合含有24mg羟考酮和8mg纳洛酮，则在前4个小时中仍然释放25%的羟考酮和20%的纳洛酮。在两种情况下与平均值的偏差均不高于20% (在该实例中为25%羟考酮和20%纳洛酮)。
[0203]如同独立释放行为中所指出的一样，不变的释放在比较基本相同组成的制剂时特别有意义。这些制剂在活性化合物的量上存在差异，但就制剂中影响释放的组分而言组成相同或至少高度近似。活性化合物量的差异一般被不显著影响制剂释放行为的药物惰性赋形剂的量代替。这些药物惰性赋形剂可以为乳糖，它是药物制剂中的典型填充剂。本领域技术人员非常了解，在活性化合物量的差异被已知显著影响制剂释放行为的物质如乙基纤维素或脂肪醇代替的制剂中可能不提供不变的释放。
[0204]根据本发明，“保存稳定”或“保存稳定性”指在标准条件下保存时(在室温和通常湿度下保存至少两年)，药物配方中活性化合物的量与原始量之间的偏差不高于普通药典的说明或指导中给出的值。根据本发明，保存稳定性还指根据本发明生产的制剂可以在标准条件(60%相对湿度，25°C)下保存，这是上市许可所必需的。
[0205]根据本发明，“保存稳定”或“时间稳定”还指在标准条件下保存后，活性化合物显示与不保存而立即使用时相同的释放谱。根据本发明，可以容许的释放谱波动其特征为每个时间单位中释放的量波动不高于平均值的20%，优选不高于15%，特别优选不高于10%。由释放谱的六个测量结果计算平均值。
[0206]优选通过USP桨法使用HPLC以pHl.2测定保存稳定性。
[0207]根据本发明， “不可膨胀”或“基本不可膨胀”的分散基质指基质配方，其中活性化合物的释放不受(或至少不到相关程度)基质膨胀(特别是在患者身体相关靶位点的生理流体中)的影响。
[0208]根据本发明，术语“基本不可膨胀”的分散基质还指在水溶液中(特别是在患者身体相关靶位点的生理流体中)体积增加约300%、优选约200%、更优选约100%、约75%或约50 %、甚至更优选约30%或约20%并最优选约15%、约10 %、约5%或约I %的基质。
[0209]根据本发明生产的制剂可以口服、鼻腔、直肠给药和/或通过吸入给药用于疼痛治疗。本发明未设想胃肠外给药。特别优选用于口服的配方。
[0210]在一个实施方案中，羟考酮和/或纳洛酮以游离碱的形式存在于剂型中。
[0211]在作为替代的优选实施方案中，羟考酮和/或纳洛酮以药学可接受盐、衍生物等形式存在于剂型中。优选的盐尤其包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐(bitratrate)、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐等。
[0212]此外，优选存在的激动剂过量于拮抗剂。基于组合制剂中存在的拮抗剂单位剂量的量定义激动剂的过量。通常以激动剂与拮抗剂的重量比给出阿片样物质激动剂过量的程度。羟考酮或其药物活性盐与纳洛酮或其药物活性盐的优选重量比为25: 1、15: 1、10: 1、5: 1、4: 1、3: 1、2:1 和 1.5:1。
[0213]此外，优选本发明的剂型每单位剂量包含1mg至150mg羟考酮或其药物活性盐、更优选20mg至80mg轻考酮或其药物活性盐和/或Img至50mg纳洛酮或其药物活性盐、更优选5mg至20mg纳洛酮或其药物活性盐。在本发明另一优选的实施方案中，剂型或制剂可包含5至50mg羟考酮或其药物活性盐、10至40mg羟考酮或其药物活性盐、15至30mg羟考酮或其药物活性盐或约20mg羟考酮或其药物活性盐。本发明的优选剂型还可以包含I至40mg纳洛酮或其药物活性盐、5至30mg纳洛酮或其药物活性盐或每单位剂量10至20mg纳洛酮或其药物活性盐。
[0214]可以优选地使用基于基质的延缓配方作为本发明的剂型或配方。特别优选所述剂型基于基本不可膨胀的分散基质。
[0215]优选地，本发明剂型的基质材料包括基于乙基纤维素的聚合物，乙基纤维素为特别优选的聚合物。特别优选的基质包括以商标Ethocel Standard45 Premium?或
Surelease?市售的聚合物。特别优选使用乙基纤维素N45或Surelease? E-7-7050。[0216]特别优选本发明的剂型包含乙基纤维素和至少一种脂肪醇作为显著影响基质释放特征的基质组分。乙基纤维素和所述至少一种脂肪醇的量可以显著变化，从而可以获得释放谱不同的制剂。尽管本发明的制剂通常会同时包含上述两种组分，但在一些情况下会优选制剂仅包含乙基纤维素或脂肪醇作为释放决定组分。
[0217]本发明的剂型还可包含填充剂和其他物质，如造粒助剂、润滑剂、染料、流动助剂和增塑剂。
[0218]乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉及其水解产物、微晶纤维素、cellatose、糖醇如山梨糖醇或甘露醇、多可溶性钙盐如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙可用作填充剂。
[0219]聚维酮可用作造粒助剂。
[0220]优选地，高分散二氧化硅(Aerosil? )、滑石、玉米淀粉、氧化镁和硬脂酸镁或硬脂酸钙可用作流动助剂或润滑剂。
[0221]优选地，硬脂酸镁和/或硬脂酸钙可用作润滑剂。也可优选使用脂肪酸如硬脂酸或脂肪如水合蓖麻油。
[0222]聚乙二醇和脂肪醇如鲸蜡醇和/或硬脂醇和/或鲸蜡/硬脂醇也可用作影响延缓的其他物质。
[0223]如果使用填料和其他物质如染料和所述润滑剂、流动助剂和增塑剂，则必须注意根据本发明仅使用这些组合以及基质形成物质和/或多种基质形成物质，这保证了活性化合物的体内参数与本发明一致。
[0224]所有这些其他制剂组分均应优选以如下方式进行选择:释放基质接受基本在水中不可膨胀或在缓冲液中不可膨胀并且非侵蚀性的分散基质的特性。
[0225]根据本发明，特别优选所述剂型包含乙基纤维素如乙基纤维素N45或Sure丨ease? e-7-7050作为基质构建物质、硬脂醇作为脂肪醇、硬脂酸镁作为润滑剂、乳糖作为填充剂、聚维酮作为造粒助剂。
[0226]在一个实施方案中，本发明的剂型含有对应于20mg无水盐酸羟考酮的量的羟考酮以及对应于1mg无水盐酸纳洛酮的量的纳洛酮。对于含有20mg盐酸羟考酮和1mg盐酸纳洛酮的剂型，特别优选延缓材料选自乙基纤维素和硬脂醇。在一些具体的实施方案中，这些剂型含有至少29mg硬脂醇或至少29.5mg硬脂醇,或者甚至至少30mg硬脂醇。本实施方案的剂型中乙基纤维素的优选量为至少8或至少10或至少12mg乙基纤维素。
[0227]在其他实施方案中，所述剂型含有对应于1mg无水盐酸羟考酮的量的羟考酮以及对应于5mg盐酸纳洛酮的量的纳洛酮。在该实施方案中也优选延缓材料选自乙基纤维素和硬脂醇。该实施方案的剂型中乙基纤维素和硬脂醇的优选量为至少8或至少10或至少12mg乙基纤维素和/或至少20或至少25或至少27mg硬脂醇。
[0228]在其他优选实施方案中，本发明的剂型含有对应于40mg无水盐酸羟考酮的量的羟考酮以及 对应于20mg无水盐酸纳洛酮的量的纳洛酮。同样优选延缓材料选自乙基纤维素和硬脂醇。在该实施方案中，所述剂型优选含有至少22mg或至少24mg或至少26mg乙基纤维素和/或至少55mg或至少59mg或至少61mg硬脂醇。本实施方案剂型中乙基纤维素的优选量为至少8或至少10或至少12mg乙基纤维素。
[0229]可以像所有普通剂型那样生产本发明的剂型，所述普通剂型原则上适用于延缓配方并提供与本发明一致的活性化合物(即羟考酮和纳洛酮)的体内参数。特别合适的为片剂、多层片剂和胶囊剂。可以使用其他施用形式如颗粒剂或粉剂，只要这些施用形式可以提供充分的延缓和与本发明一致的释放行为。
[0230]药物制剂还可包含膜包衣。但是，必须保证所述膜包衣不对活性化合物由基质中释放和活性化合物在基质内的保存稳定性产生不利影响。必要时，这些膜包衣可以是彩色的，或者可以包含活性化合物的初始剂量。该初始剂量的活性化合物将立即释放，从而非常迅速地达到治疗有效的血浆水平。
[0231]可以通过堆积(build-up)或破碎(break-down)造粒来生产本发明的药物制剂或其预备阶段。优选的实施方案为通过喷雾造粒和其后的干燥颗粒来产生。另一优选的实施方案为通过在滚筒或造粒盘中堆积造粒来生产颗粒。接着可以使用适当的其他物质和方法将颗粒压成例如片剂。本领域技术人员熟悉用于药物技术的造粒技术。
[0232]通过挤出技术生产本发明的药物制剂或其预备阶段是特别有利的。在一个优选的实施方案中，用同向或反向旋转的包含两个螺杆的挤出机通过熔融挤出来生产药物制剂或其预备阶段。另一优选的实施方案为通过挤出方法进行的生产，其中挤出机包含一个或多个螺杆。这些挤出机还可以包含捏合元件。
[0233]挤出也是药物技术中一种成熟的生产方法，并为本领域技术人员所熟知。本领域技术人员非常了解，在挤出过程中可以改变多种参数如进料速率、螺杆转速、不同挤出机区域的加热温度(如果有的话)、含水量等，以产生具有所希望特征的产品。
[0234]上述参数将取决于所使用挤出机的具体类型。在挤出过程中，加热区的温度(本发明配方的组分在其中熔融)可为40至120°C之间，优选50至100°C之间，更优选50至90V之间，甚至更优选50至85°C之间，最优选65至80°C之间，特别是使用反向旋转的双螺杆挤出机(如Leistritz Microl8GGL或Leistritz Micro27GGL)时。本领域技术人员非常了解，不是每个加热区都必须加热。特别是在混合组分的进料器之后，冷却在约25°C可能是必要的。螺杆转速可以在100至500转每分钟(rpm)之间变化，优选100至250rpm之间，更优选100至200rpm之间，最优选约150rpm，特别是在使用反向旋转的双螺杆挤出机(如Leistritz Microl8GGL)时。可以如所需选择喷嘴的几何形状和直径。普遍使用的挤出机的喷嘴直径一般在I至1mm之间，优选2至8mm之间，最优选3至5mm之间。可以用于生产本发明制剂的挤出机的螺杆长度与直径的比例一般为约40:1。
[0235]通常必须选择加热区的温度，从而不出现可能破坏药物活性化合物的温度。应选择进料速率和螺杆转速，以使药物活性化合物以持续、独立和不变的方式从通过挤出生产的制剂中释放，并且在基质中保存稳定。如果提高如进料速率，可能必须相应地提高螺杆转速，以保证相同的延缓。
[0236]本领域技术人员了解，所有上述参数均取决于具体的生产条件(挤出机类型、螺杆几何形状、组分数等)，并必须进行调适以使通过挤出生产的制剂提供与本发明一致的羟考酮体内参数。
[0237]下文公开了展示本发明非常有利的实施方案的实施例。所述实施例不应解释为限制本发明可能的实施方案。
[0238]实施例
[0239]实施例1:疼痛患者中纳洛酮-羟考酮比例的优化
[0240]1.目的[0241]本研究的的主要目的是研究与单独的羟考酮相比，本发明的羟考酮/纳洛酮组合是否会在患肿瘤和非肿瘤来源的重度慢性痛并需要轻泻药的患者中引起相当的镇痛和便秘的减少。另一目的是研究就肠功能改善、镇痛效力和安全性而言，哪个羟考酮与纳洛酮的剂量比是最有效并且最适合于进一步开发的。第三个目的是比较治疗组之间其他副作用的发生率。
[0242]在欧洲进行的II期临床研究中使用了用于评估肠功能的方法和该方法中使用的模拟标度。
[0243]2.测试群、纳入和棑除标准
[0244]对总计202名患者进行随机化，152名患者接受纳洛酮和羟考酮；50名患者接受羟考酮和纳洛酮安慰剂。意向性试验(Intent to Trial, ITT)群由196名(97，0% )患者组成。符合方案(Per Protocol, PP)群由99名(49% )患者组成。
[0245]根据纳入和排除标准选择研究参与者。一般而言，本研究招入年龄> 18岁、患肿瘤和非肿瘤来源的重度慢性痛并需 要阿片样物质治疗的男性或女性患者。WHO II或III镇痛效力或可耐受性不足的患者和使用稳定的羟考酮治疗(40-80mg/天)的患者适合用于筛选。双盲治疗期中包括的患者进行稳定的羟考酮治疗，并存在对定时摄入轻泻药的医学需要。
[0246]根据以下纳入标准选择患者。
[0247]纳入标准
[0248]-年龄≥18岁
[0249]-患肿瘤和非肿瘤来源的重度慢性痛，需要阿片样物质治疗
[0250]-和/或WHOII或III镇痛效力不足[0251 ]-和/或WHO II或III镇痛可耐受性不足
[0252]-或当前进行稳定的羟考酮治疗(40_80mg/天)的患者
[0253]-能够自愿参与并提供书面的知情同意
[0254]-能理解方案的需要并愿意且能够完成它们
[0255]维持治疗期(维持面)和滴定或导入中包括的患者为:
[0256]-进行40_80mg/天的稳定的羟考酮治疗，每周摄入救护药物(羟考酮)不多于5次
[0257]-对于定时摄入轻湾药以实现至少3次肠排空/周(bowelevaluat1n/week)存在医学需要
[0258]排除标准
[0259]从研究中排除的的患者为:
[0260]-目前有酒精或药物滥用
[0261]-目前有严重的心血管和呼吸系统疾病(如肺癌和转移)
[0262]-目前有严重的肝和肾机能不全(转氨酶在正常水平以上3倍)和/或肝/肾癌和/或转移
[0263]-有麻痹性肠梗阻病史
[0264]-目前患急性胰腺炎
[0265]_有精神病病史[0266]-有帕金森病病史
[0267]-在疾病相关的提前退休过程中
[0268]-除羟考酮以外还接受其他阿片样物质治疗
[0269]-已知对研究药物之一具有超敏性
[0270]-在研究开始30天内参与了其他临床研究
[0271]-怀孕或哺乳期的女性
[0272]-有怀孕可能并且未对针对怀孕提供充分保护的女性
[0273]测试群的说明可得自图3和4。
[0274]3.测试治疗、剂暈和给药模式
[0275]所施用的制剂
[0276]通过喷雾造粒制备剂量强度为20mg轻考酮、1mg轻考酮、5mg纳洛酮和1mg纳洛酮的片剂。通过使用一片1mg剂量强度的片剂和一片20mg剂量强度的片剂来施用30mg的羟考酮剂量强度。通过使用两片20mg剂量强度的片剂来施用40mg的羟考酮剂量强度。
[0277]盐酸羟考酮PR片剂1mg
[0278]盐酸羟考酮PR片剂1mg为圆形双面凸起白色膜包衣片，一面为0C，另一面为10。盐酸羟考酮PR片剂1mg的组成如下所示:
[0279]盐酸羟考酮PR片剂1mg的组成
[0280]
【权利要求】
1.羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐存在于至少一种经口持续释放剂型中，其中羟考酮或其药学上可接受的盐以每天80mg至160mg的量施用，并且其中羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐以重量比2:1存在于所述至少一种剂型中。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述羟考酮或其药学上可接受的盐是盐酸羟考酮。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐是盐酸纳洛酮。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐存在于至少两种经口持续释放剂型中，其中羟考酮或其药学上可接受的盐以每天80mg至160mg的量施用，并且其中羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐以重量比2:1存在于所述至少两种剂型中。
5.根据权利要求4所述的用途，其中羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐存在于至少两种经口持续释放剂型中，其中羟考酮或其药学上可接受的盐以每天SOmg的量施用，并且其中羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐以重量比2:1存在于所述至少两种剂型中，使得每天施用40mg纳洛酮或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的用途，其中羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐存在 于至少两种经口持续释放剂型中，其中羟考酮或其药学上可接受的盐以每天160mg的量施用，并且其中羟考酮或其药学上可接受的盐以及纳洛酮或其药学上可接受的盐以重量比2:1存在于所述至少两种剂型中，使得每天施用SOmg纳洛酮或其药学上可接受的盐。
【文档编号】A61P29/00GK104027297SQ201410239260
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2006年2月28日 优先权日:2005年2月28日
【发明者】彼得拉·莱恩德克, 米夏埃尔·霍普, 凯文·史密斯 申请人:欧洲凯尔特公司