聚乙二醇维生素e琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域。本发明涉及聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法。本发明制备得到的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体可以延长姜黄素在体内的作用时间，促进姜黄素的吸收，提高其生物利用度。
【专利说明】聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质 体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂领域，涉及聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳 聚糖脂质体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 姜黄素为中药姜黄的主要成分，现代药理实验已证实姜黄素具有抗肿瘤、抗氧化、 抗炎、抗病毒等多种药理活性，但其水溶性差、体内代谢消除率快、生物利用度低，限制了该 药的临床利用。聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯（TPGS)是维生素 E的水溶性衍生物，是非离子 型表面活性剂，在药物传递系统中可以作为增溶剂、吸收促进剂，可增加药物在胃肠中的吸 收，提高药物的生物利用度。壳聚糖是一种多糖类高分子物质，具有独特的正电荷性和生物 黏附性，有延缓药物释放，促进药物吸收，增强靶向作用的优点，适用于口服给药。但是壳聚 糖只溶解于酸性溶液，难溶于水和碱性溶液，氯化壳聚糖作为强阳离子性的壳聚糖衍生物， 在具备壳聚糖优点的基础上能直接溶于水，作为药物载体，应用前景更好。脂质体具有与生 物膜相似性的双分子层结构，作为药物载体，脂质体具有增溶、缓释、靶向等优势。本发明制 备得到的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体，可增加姜黄素的溶解性，提高其生物利用 度。
[0003] 经查询专利及文献，无 TPGS修饰的氯化壳聚糖脂质体载带任何药物的研究报道， 更无 TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的任何研究报道。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制 备方法。TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体克服了姜黄素水溶性差，口服生物利用度低 等缺点，可保持较长时间的血药浓度，具有缓释作用，可以减少给药次数，提高患者的顺应 性，降低峰浓度过高引起的副作用。本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体制 备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。
[0005] 本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质，其特征在：将姜黄素制成TPGS 修饰的姜黄素脂质体，以氯化壳聚糖作为包被材料，对脂质体混悬液进行包被。制剂中各组 分重量百分比为：姜黄素1-3份，壳聚糖1-3份，磷脂16-40份，胆固醇3-12份，TPGS3-12 份。本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体，脂质体采用薄膜分散法制备，以 氯化壳聚糖为包被材料，步骤如下：（1)脂质体制备：称取姜黄素、磷脂、胆固醇、聚乙二醇 维生素 E琥珀酸酯溶于10-20mL二氯甲烷或三氯甲烷，待其充分溶解，在旋转蒸发仪上挥干 二氯甲烷，得到均匀薄膜，再加入8-12mL水，搅拌分散，溶胀水合后得到脂质体混悬液。（2) 称取处方量氯化壳聚糖溶于8-15mL水中，得氯化壳聚糖溶液，将制备好的脂质体滴加到氯 化壳聚糖溶液中，搅拌1-2小时，4°C放置12-24小时，即得。本发明制备得到的TPGS修饰 的姜黄素氯化壳聚糖脂质体平均粒径为341nm，平均包封率为89. 31%。
[0006] 本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体能增加姜黄素在各肠段的吸 收，特别是结肠段的吸收，提示TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体有结肠靶向作用，有 利于治疗结肠癌。在体肠吸收实验中，姜黄素氯化壳聚糖脂质体在十二指肠、空肠、回肠、结 肠四个肠段的药物吸收速率常数（Ka)分别为游离药物的1. 50、1. 65、1. 55、3. 65倍（图1)， 有效渗透率（Peff)分别为游离药的1. 33、1· 43、1· 84、5· 53倍（图2)。本发明提供的TPGS 修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的药时曲线下面积（AUC)相对于游离药有明显提高（图 3)，为游离药的1. 87倍，峰浓度（Cmax)为游离药物的1. 78倍，清除率（CL)降至游离药物的 一半左右。这表明将姜黄素制备成TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体后，能提高姜黄素 的生物利用度，加快姜黄素的吸收，CL减小，增加了药物作用时间。在专利CN102008439A中 姜黄素包覆脂质体的AUC为516. 58 μ g*h/L，本发明中的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂 质体AUC为702. 13 μ g*h/L，AUC较专利CN102008439A中姜黄素包覆脂质体明显提高（提高 了约200 μ g*h/L)，本发明中的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体对专利CN102008439A 中姜黄素包覆脂质体的相对生物利用度约为140%。本发明的制剂生物利用度明显提高的 原因可能包括：（1)本发明中采用的氯化壳聚糖生物相容性好，较专利CN102008439A中的 三甲基壳聚糖，更能促进药物的吸收。（2)本发明制得的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂 质体的平均粒径为341nm，比CN102008439A中姜黄素包覆脂质体的粒径（600?800nm)小， 扩大了药物在胃肠道吸收的表面积，延长了药物作用时间，从而提高了生物利用度。（3)本 发明中TPGS的用量为50-100mg，专利CN102008439A中的用量为0-25mg，TPGS的促吸收作 用使得TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的生物利用比姜黄素包覆脂质体高。
【专利附图】
【附图说明】
[0007] 图1为本发明制得的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的Ka值
[0008] 试验条件：将6只SD大鼠随机分为2组，禁食12小时不禁水，分别用姜黄素、本发 明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体进行在体肠灌流。
[0009] 图2为本发明制得的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的Peff值
[0010] 试验条件：将6只SD大鼠随机分为2组，禁食12小时不禁水，分别用游离姜黄素、 本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体进行在体肠灌流。
[0011] 图3为本发明制得的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体平均血药浓度-时间 曲线图
[0012] 试验条件：SD大鼠12只，随机分为2组，每组6只，给药前禁食12小时，不禁水， 分别用姜黄素、本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体灌胃，给药剂量为每只 大鼠50mg/kg(以姜黄素计）。给药后定时采血，进行药代动力学研究。
【具体实施方式】
[0013] 为了进一步说明本发明及其优点，给出了下列特定的实施例，应理解这些实施例 仅有于具体说明而不是作为本发明范围的限制。
[0014] 实施例1 :
[0015] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素1份、氯化壳聚糖1份，磷脂16份， 胆固醇3份，TPGS3份。
[0016] 制备方法包括下列步骤：（1)脂质体制备：称取姜黄素、磷脂、胆固醇、聚乙二醇维 生素 E琥珀酸酯溶于10mL二氯甲烷，待其充分溶解，在旋转蒸发仪上挥干二氯甲烷，得到均 匀薄膜，再加入8mL水，搅拌分散，溶胀水合后得到脂质体混悬液。（2)称取氯化壳聚糖溶于 水中，得氯化壳聚糖溶液，将制备好的脂质体滴加到氯化壳聚糖溶液中，搅拌1. 5小时，4°C 放置13小时，即得。
[0017] 实施例2:
[0018] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素1. 2份、氯化壳聚糖1. 9份，磷脂32 份，胆固醇7. 5份，TPGS9份。
[0019] 制备方法基本同实施例1。
[0020] 实施例3 :
[0021] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素1. 3份、氯化壳聚糖2. 3份，磷脂36 份，胆固醇10份，TPGS11.5份。
[0022] 制备方法基本同实施例1。
[0023] 实施例4 :
[0024] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素1. 4份、氯化壳聚糖2. 1份，磷脂35 份，胆固醇9份，TPGS11份。
[0025] 制备方法基本同实施例1。
[0026] 实施例5 :
[0027] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素1. 5份、氯化壳聚糖2份，磷脂30 份，胆固醇7. 5份，TPGS7. 5份。
[0028] 制备方法基本同实施例1。
[0029] 实施例6 :
[0030] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素1. 7份、氯化壳聚糖2. 7份，磷脂39 份，胆固醇11. 5份，TPGS5. 5份。
[0031] 制备方法基本同实施例1。
[0032] 实施例7 :
[0033] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素1. 9份、氯化壳聚糖1. 3份，磷脂38 份，胆固醇11份，TPGS7. 5份。
[0034] 制备方法基本同实施例1。
[0035] 实施例8 :
[0036] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素2份、氯化壳聚糖2. 9份，磷脂24 份，胆固醇5. 5份，TPGS8份。
[0037] 制备方法基本同实施例1。
[0038] 实施例9 :
[0039] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素2. 3份、氯化壳聚糖1. 7份，磷脂20 份，胆固醇4. 5份，TPGS10份。
[0040] 制备方法基本同实施例1。
[0041] 实施例10 :
[0042] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素2. 5份、氯化壳聚糖2. 5份，磷脂28 份，胆固醇6. 5份，TPGS4. 5份。
[0043] 制备方法基本同实施例1。
[0044] 实施例11 :
[0045] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素2. 7份、氯化壳聚糖2. 6份，磷脂34 份，胆固醇8份，TPGS6.4份。
[0046] 制备方法基本同实施例1。
[0047] 实施例12 :
[0048] 配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素3份、氯化壳聚糖3份，磷脂40份， 胆固醇12份，TPGS12份。
[0049] 制备方法基本同实施例1。
【权利要求】
1. 一种聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体，其特征在于：制 剂中各组分重量百分比为： 姜黄素 1-3份 氯化壳聚糖 1-3份 磷脂 16-40份 胆固醇 3-12份 聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯 3-12份。
2. 根据权利要求1所述的聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质 体的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：（1)脂质体制备：称取姜黄素、磷脂、胆固 醇、聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯溶于10-20mL二氯甲烷或三氯甲烷，待其充分溶解，在旋转 蒸发仪上挥干二氯甲烷，得到均匀薄膜，再加入8-12mL水，搅拌分散，溶胀水合后得到脂质 体混悬液。（2)称取处方量氯化壳聚糖溶于8-15mL水中，得氯化壳聚糖溶液，将制备好的脂 质体滴加到氯化壳聚糖溶液中，搅拌1-2小时，4°C放置12-24小时，即得。
3. 根据权利要求1所述的聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质 体，其特征在于：平均粒径小于500nm，能延长姜黄素在体内的作用时间，促进姜黄素吸收， 提尚生物利用度。
【文档编号】A61P29/00GK104042569SQ201410291079
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月18日 优先权日:2014年6月18日
【发明者】张景勍, 万胜利, 钟萌, 何丹, 赵华, 胡雪原, 谭群友 申请人:重庆医科大学