温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方、生产工艺及其应用的制作方法

温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方、生产工艺及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方、生产工艺及其应用，属于中药的生产【技术领域】及临床医疗领域。研究发现，由淫羊藿、珍珠层粉及蛇床子组成的中药复方制剂，可以温肾壮阳，对各种骨质疏松症均有良好的预防及治疗作用。该制剂经当地药监部门批准，作为医院制剂凭医生处方在临床应用，历时20年，已证明该制剂具有温肾壮阳、强筋骨、祛风湿，预防骨质疏松的作用，用于阳萎遗精、筋骨瘘软、风湿痹痛、麻木拘挛、宫冷、寒湿带下等，对各类骨质疏松的均有明显的疗效，没有出现不良反应。
【专利说明】温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方、生产工艺及其 应用

【技术领域】 [0001] 一种具有温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方、生产工艺及其应 用，属于中药的生产及临床医疗领域。

【背景技术】 [0002] 骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前 全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。估计患病总人数 已超过2亿。骨质疏松是老年人最常见的疾病。在美国和西方国家中，在年龄超过55岁绝 经后的女性中，有一半的人患程度不同的骨质疏松症，而在65岁以上的老年人中患骨质疏 松者高达95%以上。随着科学的发展和人类的进步，人均寿命不断延长，老年人口迅速增 力口，骨质疏松的发病率也随着出现迅速的增加。预计至2050年全世界65岁以上的老年人 将由目前3. 23亿增加到15. 55亿，届时骨质疏松导致髋骨骨折发生人数也将由目前的166 万增加到626万，其中亚洲、拉丁美洲、中东和非洲国家的患者将占70%以上。根据官方统 计，美国每年用于骨质疏松方面的直接和间接耗资达1〇〇亿美元；英国的健康与社会保险 机构每年为骨质疏松提供的资金超过5亿英镑；法国仅支付平均每年3万股骨颈骨折的患 者的住院费用约13. 5亿法郎。骨质疏松所造成的如此巨大的社会和经济负担，构成了一个 严重的全球性问题，已经引起世界各国的极大关注。老龄化社会的到来使骨质疏松的发生 率日趋增高，严重威胁人们的生活质量。
[0003] 我国是世界上人口最多的国家，其中老年人口占亚洲老年人口的1/2和世界人口 的1/5。北京、上海和成都3市的骨质疏松流行病学调查结果显示，60-69岁年龄段骨质疏 松的发生率女性与男性分别为60 %和30 %左右。我国人口基数大，骨质疏松患者已达6000 万?8000万例，这给家庭和社会带来严重的负担。另据统计2000年全国65岁以上的人有 1. 3亿，占全国人口的10. 7%，已成为典型的老年型国家。而患有骨质疏松症的患者在这些 人群中约占90%，而髋骨骨折的病人在1年内将有12%?40%死于各种合并症。在存活者 中也有50%的人行动不便。这不但给病人造成了严重的身心摧残，同时也给家庭和社会增 加了巨大的人力及财力负担。因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质 量的一个十分迫切的研究课题。
[0004] 目前国内外防治骨质疏松症药物非常有限，常用的骨矿化促进剂，如钙剂、维生素 D疗效有限；骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、二磷酸盐、异丙氧黄酮等虽有一定的作用，但 不良反应也多，影响临床应用，骨形成促进剂如氟化物的疗效一直受争议，美国至今还没有 上市。在临床治疗方面，从雌激素替代疗法，至二磷酸盐类，降钙素等药物的防治已走过了 几个重要的发展阶段，目前正转入对骨形态蛋白及白细胞介素等细胞因子的治疗研究，但 是，至目前为止，这些用于防治骨质疏松的药物，均有不少副作用，有些疗效一般，有些价格 昂贵，目前尚没有一种公认的理想药物，因此，寻找高效低毒防治骨质疏松的药物仍然是药 理学工作者迫切的任务。抗骨质疏松和防衰老是目前国内外医学界研究的热点课题，随着 目前国内和国际上老年化社会的到来，世界正面临着老龄人口不断增多，人口不断老化的 时代，为此，研究具有防治老年性骨质疏松和抗衰老的新药，已成为医学工作者面临的重大 课题。
[0005] 淫羊藿，又称仙灵脾，是中医临床常用的中药，具有补肾壮阳，祛风除湿。治阳痿 不举，偏风不遂，小便淋浙，筋骨挛急，咳嗽，病后青盲，虚火牙痛，半身不遂，腰膝无力，风湿 痹痛，四肢不仁。也有文献记载，主治阳萎早泄，腰酸腿痛，四肢麻木，半身不遂，神经衰弱， 健忘，耳鸣，目眩等症。骨质疏松症在中医角度来说称为"骨痿"和"骨痹"，中医认为"肾藏 精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也，精足髓足，髓在骨内，髓足则骨强"。近年来，许多学 者根据"肾藏精，主骨生髓"的理论，对肾虚与骨密度及骨组织含量的关系进行了研究，阐明 肾虚与骨密度或骨组织含量的降低有显著相关性，这些研究结果与中医"肾主骨"理论是相 一致的。现代药理学研究表明，淫羊藿具有多种免疫调节、影响内分泌等药理活性，尤其是 其抗骨质松疏作用十分突出。关于淫羊藿防治骨质疏松的作用，已有文献报道，淫羊藿水提 物能显著提高去卵巢大鼠的血清碱性磷酸酶活性，升高血清中钙的浓度，促进骨形成，增加 皮质骨和骨小梁数量，有明显的防止骨丢失及抗骨质疏松的作用；淫羊藿的主要成分淫羊 藿苷能显著促进大鼠成骨细胞增殖，并增强其成骨活性。淫羊藿提取液可预防糖皮质激素 诱导的大鼠骨质疏松，能通过下调0PG/RANKL比值来促进破骨细胞形成及增强其活性，促 进骨组织吸收所导致的激素性骨质疏松以及股骨头坏死；淫羊藿提取液可减慢去卵巢家兔 由于雌激素的降低导致的全身骨质疏松及颌骨疏松的骨吸收进程，提示淫羊藿能选择性抑 制骨质疏松骨缺损处的吸收。研究表明，淫羊藿抗骨质疏松作用的主要有效成分为黄酮类 物质，其中，又以淫羊藿苷影响骨代谢活性最强，其作用机制主要通过以下几个途径发挥作 用：①提高骨保护素（0PG)的基因表达，刺激成骨细胞的增殖和分化从而促进骨形成；②增 加转化生成因子的生成及减少肿瘤坏死因子的表达，进而阻止骨髓基质中破骨细胞的生成 来防止骨质丢失，达到预防骨质疏松发生的目的；③调控成骨细胞/破骨细胞活性的平衡； ④降低破骨细胞内Ca 2+浓度，使得肌动蛋白环回缩和细胞内超氧阴离子自由基减少，导致 成骨细胞吸收陷窝面积减小。骨吸收量减少。除了上述作用机制以外，
[0006] 淫羊藿现已在临床上广泛应用于老年性骨质疏松症的防治，临床观察发现，加用 淫羊藿能提高胰岛素和钙剂治疗糖尿病骨质疏松的疗效，患者疼痛缓解率、疼痛时间明显 缩短，骨密度显著升高，淫羊藿与胰岛素联合应用可发挥协同作用。由淫羊藿、补骨脂等组 成的中药复方补骨丹胶囊能有效地防止骨丢失，而且能使矿化骨质含量明显增加.临床试 验患者甚至可恢复至接近正常骨密度水平。用主要成分为淫羊藿的补肾健骨胶囊对27例 骨质疏松病例治疗3个月后，能明显改善或治愈患者腰背痛、肌肉痛、关节痛等症状，骨密 度有所增加，并呈上升趋势。此外，由淫羊藿等组成的密骨片、护骨合剂等对绝经后骨质疏 松症的临床疗效试验中发现：密骨片能使患者全身骨痛及腰背酸痛等症状与体征明显改 善，治疗效果明显优于尼尔雌醇对照组，其尺、桡骨骨矿物质含量较治疗前明显增加，明显 降低空腹钙/尿肌酐。其他在临床上应用的含淫羊藿的药物如回骨丸、二仙肾气汤、益肾填 髓汤、补肾填精方等对抑制骨丧失、改善骨质疏松症状均取得了较好疗效。
[0007] 珍珠层粉是珍珠贝内壁磨成粉，与珍珠粉是同源，所含成份与珍珠相同，主要是 钙，多种氨基酸和少量微量元素，其中所含有的角壳蛋白有人体不能合成的单元氨基酸。珍 珠、珍珠层粉所具有的养颜、镇静安神、明日消翳、祛除肝火、解毒生肌、治疗溃疡等功效，我 国历代医书中均有记载，珍珠层粉的保健功效是：去痘、消斑、增白、嫩肤；药用功效是：平 肝定惊、镇心安神、清热解毒。现代药理研究报道，珍珠层粉能显著提高全血中GSH-Px的活 性，显著降低血清脂质过氧化物的含量，还可显著降低肝脏脂褐素含量，对心脏脂褐素的降 低也很显著，提示了珍珠层粉具有一定的抗氧化作用。还有报道珍珠层粉能明显延长果蝇 的平均寿命和最高寿命，能延长小白鼠的游泳时间，有一定抗疲劳怍用。珍珠层份还能明显 增加去势大白鼠包皮腺、精囊前列腺的重量.表明有雄激素样作用，能增加未成熟雄性小 白鼠睾丸的重量，而对精子数量和精子活力无明显影响。能增加未成熟雄性小白鼠肾上腺 的重量，对辐射引起的小白鼠造血功能损伤有一定保护作用.提高致死量辐射损伤小白鼠 存活率和平均存活时间。
[0008] 蛇床子为伞形科植物蛇床的干燥成熟果实，夏、秋二季果实成熟时采收，除去杂 质，晒干。始载于《神农本草经》，味辛、苦，性温，入肾、脾经，具祛风、燥湿、杀虫、止痒及温肾 助阳的功能。另有文献记载蛇床子的功能主治：温肾壮阳，燥湿，祛风，杀虫。用于阳痿、宫 冷、寒湿带下、湿痹腰痛；外治外阴湿疹、妇人阴痒、滴虫性阴道炎。本项目组发现蛇床子对 去卵巢大鼠有明显的抗骨质疏松作用，国内其他学者随后也证明了蛇床子对去势大鼠引起 的骨质疏松症的与雌二醇不同，去势大鼠尿中脱氧吡啶酚有所提高，但血清中骨钙素含量 没有变化。研究还发现蛇床子可提高去势大鼠雄激素、促性腺激素含量及一氧化氮合酶的 活性，提示蛇床子素具有雄激素样作用和促性腺激素样作用。蛇床子能提高去卵巢大鼠股 骨骨密度，不引起子宫内膜增生，可考虑作为选择性雌激素受体调节剂应用。离体实验表明 蛇床子能刺激成骨细胞胸腺嘧啶和脯氨酸掺入量，提示其具有刺激大鼠骨细胞的增殖和骨 胶原合成作用；在成骨细胞碱性磷酸酶活性最高时，蛇床子显著增加成骨细胞碱性磷酸酶 的活性，该作用是其增加骨量的作用基础。此外，蛇床子能抑制成骨细胞自发地或在炎性细 胞因子及LPS刺激下产生N0、IL-1和IL-6,降低N0、IL-1和IL-6的水平，部分调节成骨细 胞的功能，减少了对破骨细胞前体细胞生长分化的刺激作用，减少了破骨细胞的数目和破 骨性的骨吸收作用，从而减少了骨质的丢失。有研究亦发现，蛇床子在体外能够促进成骨细 胞增殖与分化，也能够抑制破骨细胞的活性与分化；蛇床子能上调成骨细胞中的0PG基因 的表达，降低RANKI的表达，提高0PG/RANKL的比率，从基因水平证实其可抑制破骨细胞的 骨吸收作用。
[0009] 现代药理研究还证明，蛇床子可使肾阳虚小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指 数、血清溶血素50%溶血值，脾淋巴H-TdR掺入数等指标明显升高，从而增强肾阳虚小鼠 的免疫功能，提示蛇床子可能是一种免疫增强剂。蛇床子有抗衰老作用，可增强体力、降低 血中胆固醇、提高免疫力、调节S0D及性激素（雌二醇/睾酮）水平方面均有一定的抗衰 老作用，对急性衰老模型小鼠记忆障碍有保护作用，其作用机制可能是通过增强抗氧化酶 GSH-PX和S0D活性，来清除氧自由基对中枢神经系统神经细胞的损伤，也与它的钙拮抗作 用扩张脑血管、改善脑微循环有关；蛇床子可以选择性的抗血管平滑肌增殖，近年的研究表 明，骨质疏松与动脉硬化互为因果，蛇床子通过抗血管平滑肌细胞增殖而对骨质疏松起到 防治作用；蛇床子可显著增加小鼠附性器官（睾丸、附睾、精液囊）及提肛肌的湿重，并对已 烯雌酚增敏的家兔在体子宫张力的效应增强，其振幅明显升高，子宫节律性运动频率也明 显提高，运动周期延长而活动时间相对缩短，说明蛇床子既有雌激素样物质，也有雄激素样 物质的存在。在睾丸酮和雌二醇的放射免疫测定中，进一步证实了蛇床子等有机溶剂提取 物中，含有睾丸酮及雌二醇样物质。在离体实验中，证明了蛇床子松弛离体阴茎海绵体平滑 肌的作用，可能是通过抑制磷酸二酯酶的活性而增强cGMP和（或）cAIVLP信号转导通路， 从而促进窦状隙内皮细胞释放N0,而发挥作用的。


【发明内容】
[0010] 本研究组发现由淫羊藿、珍珠层粉及蛇床子组成的中药复方制剂，可以 温肾壮阳，对各种骨质疏松症均有良好的预防及治疗作用。淫羊藿和蛇床子均有温肾或补 肾作用，按照中医"肾主骨"理论，肾与骨有密切关系，肾能接受五脏六腑所传之精，封而藏 之，充实于骨，濡养于骨，对骨的生长发育和维持骨的成份及结构正常具有重要作用。现代 医学理论则认为，"肾主骨"表现在肾的羟化酶系统，肾小管上皮细胞的浓缩功能，垂体分泌 的生长素，甲状旁腺素及降钙素对骨的调节功能，所以它不仅限于肾本身，与其他系统尤其 是内分泌系统密切相关。淫羊藿可"补肾阳、强筋骨、去风湿"，蛇床子可"温肾壮阳、燥湿、 祛风、杀虫"。两药合用则可增强其补肾壮阳之功，使肾虚所致的骨质疏松症得以防治。现 代医学研究已证明，淫羊藿、蛇床子均有调节内分泌的作用，特别是可促进性激素的分泌作 用，而珍珠层粉则含有大量的碳酸钙及人体必须的各种微量无素和氨基酸，对骨质的形成 起着十分重要的作用，我们过去的研究曾证明淫羊藿能防治去睾丸大鼠的骨质疏松，对羟 基脲所致"阳虚"大鼠的骨质疏松症也有防治作用，淫羊藿的这种作用主要与其促进成骨细 胞的活性，促进新骨形成有关，对骨吸收也有一定的抑制作用。而我们的研究亦证实蛇床 子总香豆素对去卵巢之大白鼠的骨质疏松症、对类固醇性骨质疏松症等也有明显的防治作 用。蛇床子的这种作用，主要是抑制骨的吸收，对新骨形成也有一定的促进作用，但不及淫 羊藿，仙珍骨宝把此两药合用，取长补短，增强疗效，珍珠层粉作为钙补充剂，补充了骨合成 的必需原料，从而保证了本方在抗骨质疏松症中发挥积极的作用。
[0011] 本发明提出的由淫羊藿、珍珠层粉及蛇床子组成的中药复方制剂的药物配方及剂 量如下：淫羊藿400g，蛇床子400g，珍珠层粉60g，该药物配方及剂量做成胶囊剂，可以制成 1000 粒。
[0012] 本发明提出的由淫羊藿、珍珠层粉及蛇床子组成的中药复方制剂的生产工艺是： 先取淫羊藿、蛇床子粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次2小时，合并三次煎液、过滤、浓缩至 清膏（相对密度为1.3?1.4)，加入粉碎成超微细粉的珍珠层粉，80°C烤干、粉碎，装入胶 囊，即得。
[0013] 本发明提出的由淫羊藿、珍珠层粉及蛇床子组成的中药复方制剂的生产工艺，珍 珠层粉是按每生产1000粒胶囊取60克，先粉碎成超微细粉，然后再添加进入中药清膏中。
[0014] 本发明提出的由淫羊藿、珍珠层粉及蛇床子组成的药物配方及组成用量，还可添 加药剂学方面的辅料，制成软胶囊，片剂，颗粒剂，冲剂，口服液供临床应用。

【具体实施方式】：
[0015] 实施例一根据本发明提出的由淫羊藿、珍珠层粉及蛇床子组成的中药复方制剂 的药物配方及生产工艺，取中药材淫羊藿400g，蛇床子400g，珍珠层粉60g，按常规进行药 材鉴定后，先取淫羊藿、蛇床子粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次2小时，合并三次煎液、过 滤、浓缩至清膏（相对密度为1.3?1.4)，加入粉碎成超微细粉的珍珠层粉，80°C烤干、粉 碎，装入胶囊，共制得胶囊1000粒。
[0016] 按以上药物配方及生产工艺制得的含淫羊藿、珍珠层粉及蛇床子组成的中药复方 制剂仙珍骨宝胶囊，作为医院制剂，经广东省食品药品监督管理局批准，在本单位凭医生处 方使用，历时20年，证明本制剂具有温肾壮阳、强筋骨、祛风湿，预防骨质疏松的作用，可用 于阳萎遗精、筋骨瘘软、风湿痹痛、麻木拘挛、宫冷、寒湿带下等，对各类骨质疏松的均有明 显的疗效，没有出现不良反应。
【权利要求】
1. 一种具有温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方、生产工艺及其应用。
2. 如权利要求1所述的温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方及其生产工艺，其特 征是指该中药配方为每1000粒含有下述中药的提取物：淫羊藿400g，蛇床子400g，珍珠层 粉 60g。
3. 如权利要求1所述的温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方及其生产工艺，其特 征是该中药制剂的生产工艺是取淫羊藿、蛇床子粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次2小时， 合并三次煎液、过滤、浓缩至清膏（相对密度为1. 3?1. 4)，加入粉碎成超微细粉的珍珠层 粉，80°C烤干、粉碎，装入胶囊，即得。
4. 如权利要求3所述的温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方及其生产工艺，其特 征是生产1000粒胶囊所用的珍珠层粉粉碎成超微细粉的药量为60克。
5. 如权利要求1所述的温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂的配方及其生产工艺，其特 征是该制剂的配方还可添加药剂学方面的辅料，制成软胶囊，片剂，颗粒剂，冲剂，口服液供 临床应用。
6. 如权利要求1?5所述的温肾壮阳防治骨质疏松的中药制剂，其特征是该制剂具有 温肾壮阳、强筋骨、祛风湿作用，可用于阳萎遗精、筋骨瘘软、风湿痹痛、麻木拘挛、宫冷、寒 湿带下等，治疗各类骨质疏松的临床症状。
【文档编号】A61K9/48GK104147073SQ201410412279
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月13日 优先权日:2014年8月13日
【发明者】吴铁, 吴怡, 崔燎, 林振波, 张志平 申请人:湛江广医医药科技开发有限公司